Introducción
Los prolactinomas son tumores productores de prolactina (PRL) que comprenden alrededor del 40% de todas las neoplasias hipofisarias secretoras de hormonas en adultos. Hasta el 90% de ellos son microprolactinomas. Pueden tratarse médicamente, que es el tratamiento de primera elección, quirúrgicamente o con radioterapia. Los prolactinomas se clasifican según su diámetro1 en microprolactinomas (inferiores a 1 cm, intraselares) y macroprolactinomas (iguales o superiores a 1 cm).2 Estos últimos pueden clasificarse además según su comportamiento clínico como no invasivos si se limitan a la silla turca, o como invasivos si afectan a estructuras circundantes. Los microprolactinomas son más frecuentes entre las mujeres, mientras que los macroprolactinomas suelen encontrarse en los hombres.3
En general, los microprolactinomas crecen lentamente y rara vez se convierten en macroprolactinomas, mientras que los macroprolactinomas, en cambio, suelen aumentar de tamaño progresivamente,4 lo que sugiere un tipo de comportamiento intrínsecamente diferente entre ambos tipos de tumores.
Los objetivos del tratamiento son restaurar la función gonadal y controlar los síntomas, normalizar los niveles de PRL, reducir el tamaño del tumor, inhibir su crecimiento y evitar la afectación de las estructuras circundantes.5
La terapia con agonistas de la dopamina (DA) es el tratamiento de primera línea para el manejo de los prolactinomas, independientemente del tamaño del tumor. Es eficaz en la mayoría de los casos, excepto en algunos pacientes en los que es necesaria la cirugía y/o la radioterapia debido a una respuesta insuficiente a los DA. Se trata de dos enfoques relativamente complicados y no siempre son curativos. Además, ambos se asocian a altas tasas de recurrencia6 y pueden conllevar efectos indeseables como el hipopituitarismo, por lo que suelen reservarse para los casos en los que el tratamiento médico convencional es insuficiente.
La bromocriptina fue el primer DA que se utilizó para el manejo de la hiperprolactinemia y, debido a que no se ha asociado a efectos adversos sobre el desarrollo fetal, es el único aprobado para el tratamiento de los prolactinomas en el embarazo.1,4 Los otros dos DA más utilizados son la cabergolina y la quinagolida. Los tres son eficaces para la normalización de los niveles de PRL y el restablecimiento de la función gonadal, e incluso son curativos tras varios años de tratamiento. Sin embargo, su eficacia a largo plazo no ha sido completamente evaluada.
Este estudio tiene como objetivo describir las principales características clínicas y los resultados a largo plazo en cuanto a los síntomas, el tamaño del tumor y la posible curación de una serie de pacientes con microprolactinomas tratados exclusivamente con terapia DA. Consideraremos los criterios de curación y analizaremos la duración óptima del tratamiento para conseguirla sin recidivas tras la retirada de la medicación. Además, pretendemos elaborar un algoritmo clínicamente práctico para el manejo y seguimiento de los microprolactinomas con terapia DA, e investigar qué variables pueden determinar una respuesta terapéutica eficaz a estos fármacos.
Materiales y métodos
Realizamos un estudio retrospectivo de una serie de 82 pacientes con prolactinomas que fueron seguidos en nuestro centro desde 1975 hasta 2010. Se excluyeron del análisis los macroprolactinomas, los casos que habían sido tratados con cirugía o radioterapia y aquellos individuos con menos de 2 años de seguimiento, quedando un total de 57 pacientes con microprolactinomas, todos ellos mujeres. Dado que ninguna de ellas podía considerarse curada antes de un periodo de 4 años, se excluyeron además 10 pacientes más que habían sido tratadas médicamente durante menos de 4 años y no estaban curadas, por lo que la muestra final comprendía un total de 47 mujeres.
Criterios para la retirada del tratamiento
- –
Resolución de los síntomas (amenorrea, galactorrea, cefalea, etc.).
- –
Desaparición del tumor hipofisario: resonancia magnética (MRI) normal o silla vacía primaria (PES).
- –
Niveles de PRL
- –
Disminución progresiva de la dosis de DA hasta la retirada total, después de un año en el que los niveles de PRL se mantuvieron
- –
La curación se definió como la persistencia de las características mencionadas (con niveles de PRL
ng/mL, con una dosis adecuada de DA, durante un periodo de al menos 2 años.
ng/mL con la dosis mínima de DA.
ng/mL) durante un período de al menos 2 años tras la retirada de la DA.Variables y técnicas del estudio
La tabla 1 resume los datos clínicos y analíticos recogidos en nuestro estudio. La evaluación morfológica hipofisaria se realizó mediante RMN hipofisaria antes, durante y después de la retirada del tratamiento con DA. La RM hipofisaria se realizó utilizando un imán de alta intensidad de campo (unidad de 1,5T), con 7-11, cortes de 2-3mm, y una resolución espacial de 0,70-0,97mm, antes y después de la administración de gadolinio. Las imágenes se clasificaron como hipófisis normal, remanente tumoral intraselar o PSE.
Variables clínicas y analíticas registradas.
| Datos clínicos | Datos analíticos |
| Edad al diagnóstico | Hemograma |
| Edad al final del estudio | Glucemia |
| Enfermedades concurrentes y tratamientosAlteraciones menstrualesEmbarazo; AbortoGalactorrea (espontánea o inducida)HirsutismoDolor de cabezaAlteraciones del campo visualTallaPesoÍndice de masa corporal (IMC)Tensión arterialPeso (IMC)DA utilizado, dosis, cambio de fármacoTiempo de restablecimiento de la menstruación.Tiempo para la normalización de los niveles de PRLTiempo para lograr una RM hipofisaria normalTiempo para lograr la remisión | CreatininaColesterol total y fraccionesTriglicéridosTransaminasasProlactinaFSHLHEstradiolTestosterona (libre y total)DHEA-S, Δ4-androstendionaF-T4, TSH |
Tras la retirada del tratamiento, se repitió la RMN cada 6 meses durante el primer año y anualmente a partir de entonces.
Análisis estadístico
Las variables categóricas se presentan como frecuencias. Las variables cuantitativas se expresan como media, desviación estándar (DE), mínimo y máximo. Para las variables que no siguieron una distribución normal, se describen su mediana y su rango intercuartílico.
La asociación entre las variables categóricas se evaluó mediante la prueba de chi-cuadrado de Pearson (χ2) (prueba exacta de Fisher en caso necesario). Las variables cuantitativas se evaluaron para cada variable categórica independiente mediante la prueba t de Student (comparaciones de una variable con 2 categorías).
Los valores de p fueron de dos caras y se consideró significación estadística cuando p
0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando la versión 15.0 de SPSS (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL, EE.UU.).Resultados
La edad en el momento del diagnóstico fue de 29,9±8,3 (16-45) años y los niveles séricos de PRL iniciales fueron de 129,5±87,8 (33-522)ng/mL. El período de seguimiento fue de 16,2±8,0 (4-35) años. Se prescribió tratamiento médico durante un período de 12,8±6,7 (2-27) años.
Para el resto de los análisis, los resultados se expresan por separado para las mujeres curadas y no curadas, como se muestra en la Tabla 2.
Resultados.
| Microprolactinomas en remisión | Microprolactinomas en no remisión | |
| Pacientes | 27 (57.4%) | 20 (42,6%) |
| Edad en el momento del diagnóstico | 27,9 (8,6) | 32,8 (7,3) |
| PRL basal | 109.8 (41,8) | 153 (123) |
| DA | ||
| Sólo bromocriptina | 13 (48.1%) | 8 (40%) |
| Otros DA (con bromocriptina) | 14 (51.9%) | 12 (60%) |
| Resultado clínico (años) | ||
| Tratamiento | 11,6 (5,3) | 14.6 (82) |
| Seguimiento | 17,4 (7,8) | 14,6 (8,2) |
| Última RM | ||
| Normal | 21 (77.7%) | 11 (55%) |
| PES | 6 (22.2%) | 2 (10%) |
| Restos tumorales | – | 7 (35%) |
| Último nivel de PRL | ||
| μg/l | 27 | 17 (85%) |
| ≥20μg/l | – | 3 (15%) |
DA: agonista de la dopamina; B: bromocriptina; PRL: prolactina; PES: silla vacía primaria.
En el grupo de mujeres que no se curaron, 12 pacientes cumplían los criterios de remisión, pero sus médicos tratantes optaron por continuar el tratamiento con DA, por lo que se incluyeron en esta categoría.
Las mujeres de la categoría de remisión eran más jóvenes que las que no se curaron (27,9±8,6 frente a 32,8±7,3 años, p=0.073), pero no encontramos diferencias significativas entre las demás características evaluadas.
En el grupo de mujeres curadas, se observó una tendencia a una mayor duración del tratamiento antes de la reducción del adenoma o de la PSA (8,2±4,0 vs 4,9±2,8 años), pero el tiempo posterior de resolución fue similar en ambos subgrupos (5,9 y 5,8 años, respectivamente, Fig. 1). Los pacientes curados con RM hipofisaria normal no evolucionaron a PES.
Comparación entre el tiempo medio (SD) para alcanzar la remisión en pacientes con microprolactinomas que se consideraron curados según la RMN. nMRI: imagen hipofisaria normal; PES: silla vacía primaria.
Discusión
La duración óptima del tratamiento con DA para los microprolactinomas es actualmente objeto de debate y varios expertos consideran que es necesaria la prescripción de DA de por vida. De hecho, en una encuesta realizada entre endocrinólogos del Reino Unido7 se observó que el 20% de ellos nunca intentó retirar el tratamiento.
En numerosos informes se han publicado datos sobre la eficacia del tratamiento con DA para controlar los síntomas, pero no se han evaluado completamente las tasas de remisión y el seguimiento posterior. Webster et al.8 informaron de un tratamiento prolongado con cabergolina en 162 casos, pero sus observaciones se limitaron a un período de seguimiento de 7 meses. Verhelst et al.9 estudiaron a 455 pacientes con microprolactinomas que también fueron tratados con cabergolina durante un período de 28 meses, pero se trataba de un estudio cuyo objetivo principal era evaluar la tolerancia y la eficacia, y se cambió la cabergolina por la bromocriptina en los casos en que se observó intolerancia o resistencia al tratamiento. Nuestro estudio sólo evaluó los microprolactinomas en 47 mujeres, pero el período de observación duró 16,2±8,0 años.
Una de las series más amplias de pacientes es la descrita por Webster et al.,10 con un total de 459 casos, pero sólo comparó la eficacia de la cabergolina y la bromocriptina durante un período de 6 meses. Passos et al.11 informaron de 131 pacientes tratados con bromocriptina exclusivamente durante 47 meses. Observaron que el 64% de los microprolactinomas seguían en remisión 44 meses después de la retirada del tratamiento. Colao et al.12 evaluaron a 200 pacientes con hiperprolactinemia (105 microprolactinomas) que recibieron tratamiento con cabergolina durante un período medio de 4 años, y observaron un índice de remisión del 69%.
Recientemente se han propuesto varios criterios que abordan el momento óptimo para la retirada del tratamiento. Por ejemplo, Colao et al.12 sugieren mantener el tratamiento con cabergolina durante 36-48 meses. Interrumpen el tratamiento una vez que los niveles de PRL son normales, y un año después de obtener una IRM hipofisaria negativa, o una reducción del tamaño del tumor de al menos el 50%. El comité de expertos de la Pituitary Society aboga por una duración mínima de 3 años de tratamiento, con niveles normales de PRL bajo tratamiento con DA, y una reducción significativa del tumor, antes de retirar la medicación.
Otras publicaciones4,12-14 señalan que una resonancia magnética hipofisaria normal 1 año después de la retirada del tratamiento no es suficiente para evitar la recidiva de los microprolactinomas, y sugieren que el tratamiento con DA se mantenga durante al menos 2 años después de que no sea visible ningún remanente tumoral o se haya verificado una reducción significativa de al menos el 50%.
Las manifestaciones clínicas suelen desaparecer un par de semanas después de iniciar la terapia con DA, pero esta normalización clínica no implica necesariamente una curación definitiva, ya que puede producirse una reaparición de los síntomas 2-3 semanas después de suspender el tratamiento. Por lo tanto, parece razonable vigilar de cerca las imágenes hipofisarias al menos una vez al año, y abstenerse de intentar retirar el tratamiento hasta que el remanente del tumor haya desaparecido.
Colao et al.12 mantuvieron el tratamiento con DA durante un periodo medio de 4 años; en su serie, se observó una recidiva de la hiperprolactinemia en el 30% de los pacientes, incluso en algunos casos en los que no había evidencia de tumor hipofisario, aunque la recaída fue más frecuente en los pacientes con un remanente tumoral en el momento de la retirada de la DA.
En nuestra serie, fue necesario un tiempo medio de 6 años para conseguir una normalización de la RM hipofisaria o el desarrollo de PSE, y cumplir los criterios de remisión. Esto favorecería la recomendación de continuar el tratamiento con DA durante al menos 2 ó 3 años después de no ser visible ningún remanente tumoral en la RM hipofisaria. Por lo tanto, consideramos que la PSE no implica necesariamente la remisión del microprolactinoma,15,16 y que esto se confirma por el hecho de que la PSE se observó en 2 de los 20 casos que no se consideraron curados.
Colao et al.12 sugirieron que si se observaba una reducción del tumor de >50%, se podía suspender el tratamiento con DA. Sin embargo, más tarde, su grupo4 y otros autores1,13,14 señalaron que esperar 1 año después de la normalización de la RM no era suficiente para lograr una remisión persistente, y recomendaron que se continuara el tratamiento durante 2 ó 3 años más. Arafah y Nasrallah17 recomiendan esperar al menos 5 ó 6 años antes de intentar retirar el tratamiento.
Biswas et al.7 informaron de una tasa de remisión del 36% entre 89 pacientes tratados con cabergolina o bromocriptina durante un período medio de 3,1 años, y también sugirieron que las tasas de remisión observadas por Colao et al.12 estaban sobreestimadas. En el estudio de Kharlip et al.13 que describió la evolución de 31 microprolactinomas, las tasas de recidiva alcanzaron el 52% 15 meses después de la retirada del tratamiento con caberglina tras haber sido prescrito durante 3,6 años. La mitad de las pacientes en remisión fueron seguidas durante menos de 15 meses y el 64% de ellas tenían un remanente tumoral persistente, lo que representa una tasa de fracaso más elevada. En un metaanálisis reciente, Dekkers et al.18 revisaron 19 publicaciones que incluían un total de 743 pacientes con hiperprolactinemia. Encontraron que la remisión se alcanzó en el 21% de los microprolactinomas y sugirieron un mínimo de 3-5 años de tratamiento continuado con DA.
En nuestra serie, la edad y los niveles de PRL en el momento del diagnóstico de la hiperprolactinemia fueron similares a los reportados por otros.7,11,13 Las mujeres más jóvenes alcanzaron antes la normalización de la RM, fueron menos propensas a desarrollar PSA y cumplieron los criterios de remisión 3 años antes que las mujeres de mayor edad.
La mayoría de nuestras pacientes recibieron tratamiento con bromocriptina, por ser éste el fármaco más antiguo utilizado para el manejo médico de los prolactinomas. Cuando se cambiaron los regímenes rutinarios a la cabaergolina, la remisión no se alcanzó antes y la duración del tratamiento fue más larga que para los que recibieron bromocriptina. Esto podría interpretarse como una mayor eficacia de la bromocriptina, pero hay que tener en cuenta que estos pacientes también eran más jóvenes. Además, también podría deducirse que estas mujeres presentaban una mayor resistencia a la bromocriptina, lo que determinó la necesidad de una mayor duración del tratamiento: uno “no curativo” con bromocriptina, y otro “curativo” con cabergolina.
Esto contrasta con publicaciones anteriores que abordan la superioridad de la cabergolina en comparación con la bromocriptina en lo que respecta al control de la hiperprolactinemia y la reducción del tumor.4,12,14 Sin embargo, creemos que debido a la naturaleza retrospectiva de nuestro estudio, no estamos en condiciones de llegar a conclusiones definitivas con respecto a las comparaciones directas entre ambos fármacos.
La menopausia se observó en 6 pacientes con RMN normal y en 3 con remanente tumoral persistente; esto confirma que la menopausia no es necesariamente un factor pronóstico determinante de la remisión, como también han señalado otros.11,12
No observamos diferencias significativas en los niveles basales de PRL entre los pacientes que alcanzaron la remisión y los que no, de acuerdo con algunos informes previos,4,11-13,17 pero en contraste con otros.7
Algunos estudios4 han incluido bajo la categoría de microprolactinomas imágenes hipofisarias en las que no se observó ningún tumor. Sin embargo, creemos que esto es un problema de confusión y, por lo tanto, no hemos considerado esta posibilidad como uno de nuestros criterios de inclusión. En nuestra experiencia, los casos con hiperprolactinemia e imágenes sellares negativas se deben frecuentemente al uso concomitante de fármacos, y no a microprolactinomas. De este modo, la “remisión espontánea” podría atribuirse en realidad a la retirada del propio fármaco.
La normalización completa de las imágenes hipofisarias no parece ser un criterio necesario para definir la remisión. Sin embargo, es aconsejable que se consiga al menos una reducción de volumen del 50% y la normalización de los niveles de PRL con dosis mínimas de DA antes de intentar retirar el tratamiento médico.
Conclusiones
En este estudio, elaboramos indicaciones más claras y directas para retirar el tratamiento médico de los microprolactinomas, y especificamos los criterios que definen la remisión. La imagen hipofisaria desempeña un papel importante, aunque hay que reconocer sus limitaciones en cuanto a la sensibilidad, y una normalización o desarrollo de la PSE no asegura inequívocamente una curación completa y persistente. En pacientes seleccionados sin síntomas y con niveles bajos de PRL con dosis mínimas de DA, la imagen remanente del tumor persistente podría deberse realmente a tejido fibroso sin relevancia clínica.
El tratamiento de por vida no siempre es necesario, aunque en algunos casos pueden requerirse regímenes prolongados. En nuestra experiencia, se logró la remisión en el 57,4% de las pacientes tras mantener la DA durante un periodo medio de 11,6±5,3 años. Ninguna de las mujeres incluidas en nuestro estudio experimentó una remisión confirmada antes de los 4 años.
Respecto a las características clínicas asociadas a la remisión, la edad más joven fue el único factor que se observó que influía en las tasas de remisión.
Dos años sin síntomas clínicos y niveles normales de PRL tras la retirada del tratamiento son criterios razonables para definir la remisión. Sin embargo, seguirá siendo necesario un seguimiento a largo plazo, ya que se ha descrito la aparición de recidivas incluso después de 3 años.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.