Factor de coagulación de la sangre 10a

Aspectos biológicos

El gen del factor X se encuentra en el cromosoma 13 en la posición q34, adyacente al gen del factor VII. Tiene una extensión de ~27 kb y cuenta con siete intrones y ocho exones. El exón I codifica el péptido señal, el exón II el propéptido/dominio Gla, el exón III la parte C-terminal del dominio Gla y la pila de aminoácidos aromáticos, los exones IV y V los dominios similares al EGF, el exón VI la región del péptido de activación y los exones VII y VIII el dominio catalítico. El factor X se sintetiza principalmente en el hígado, pero su ARNm y/o proteína de ~1700 nucleótidos se ha detectado en otros tejidos. El factor X se secreta en la sangre (concentración normal, 5-10 μg ml-1). La proteína sufre una amplia modificación postraduccional. El péptido señal es eliminado por la peptidasa señal durante la translocación al retículo endoplásmico, donde los 11 residuos Glu del dominio Gla son γ-carboxilados por la γ-glutamil carboxilasa. A continuación, la enzima furina, similar a la subtilisina, elimina el propéptido de forma proteolítica. El Asp63 del primer dominio EGF-like se convierte en ácido eritro-β-hidroxiaspártico mediante una dioxigenasa. En el péptido de activación, Thr159 y Thr171 están O-glicosilados y Asn181 y Asn191 están N-glicosilados. Los restos de carbohidratos ligados a O parecen ser importantes para que el factor X se active eficazmente. El péptido de activación del factor X bovino contiene un grupo sulfato O-esterificado a Tyr160. En el aparato trans-Golgi, el polipéptido del factor X se escinde en el enlace Arg142↓Ser143 para dar lugar a un dímero unido por disulfuro. Los tres residuos C-terminales de la cadena ligera (Arg140-Lys141-Arg142) se eliminan de alguna manera antes de la secreción o en el plasma.

La activación del factor X a una serina proteasa se produce predominantemente por hidrólisis del enlace Arg194↓Ile195 en la cadena pesada, que libera un péptido de activación de 52 residuos para formar el factor Xaα. La escisión hace que el nuevo N-terminal de la cadena pesada se reorganice para que Ile195 pueda participar en la formación del bolsillo de unión al sustrato formando un puente salino con Asp378. Esto también contribuye a la formación de los sitios de unión al Na+ y al factor Va, y parece causar la transición de zimógeno a proteasa activa. Un segundo corte, mediado por la plasmina o autocatalítico, en el enlace Lys435↓Ser436 produce el factor Xaβ . La actividad procoagulante de ambas formas del factor Xa es similar.

La activación del factor X se produce a través de dos vías principales. Es activado por el factor VII/VIIa en complejo con un cofactor no enzimático unido a la membrana, el factor tisular (TF). Esta vía se denomina “vía extrínseca” y es responsable de la iniciación de la coagulación, procediendo principalmente en la superficie de las células endoteliales dañadas y los macrófagos, pero probablemente también en las plaquetas activadas. Por otra parte, el factor X se activa en la superficie de las plaquetas mediante un complejo de “tenasa” unido a la membrana que comprende el factor IXa, su cofactor el factor VIIIa y los iones de calcio, que activa el factor X ~ 106 veces más rápidamente que el factor IXa por sí solo . Esta “vía intrínseca” es la responsable de amplificar el proceso de coagulación (véase también el capítulo 640) y su importancia queda ilustrada por el hecho de que la deficiencia hereditaria de los factores IX o VIII causa la hemofilia B y A, respectivamente. Así pues, el factor X desempeña un papel fundamental en la coagulación de la sangre en el punto de convergencia de las dos vías de coagulación. En consecuencia, se han identificado varias mutaciones raras en el gen del factor X que dan lugar a tendencias hemorrágicas de gravedad variable (por ejemplo, Chafa et al. , Bereczky et al. ). En teoría, la inyección del factor Xa en pacientes con hemofilia debería evitar la vía intrínseca y permitir la generación de trombina, pero esto falla debido a la corta vida media en plasma del factor Xa. Sin embargo, los mutantes en los que se sustituye Ile16 o Val17 tienen una vida media mucho más larga porque no forman complejos con la antitrombina III o el inhibidor del factor tisular en el plasma de los hemofílicos, y aun así son capaces de activar la protrombina y, por tanto, pueden ser agentes terapéuticos útiles.

El factor X también puede activarse por una vía alternativa que se inicia en la superficie de los leucocitos y puede desencadenar la coagulación. En este caso, el zimógeno está unido a la β2-integrina Mac-1 (CD11b) y la activación se produce a través de la hidrólisis del enlace peptídico Leu177↓Leu178 en el péptido de activación; una escisión efectuada por la catepsina G, que es secretada por los leucocitos estimulados . Mac-1 se une al factor X con gran afinidad (Kd ~ 30 nM) pero no tiene afinidad por el factor Xa. Las enzimas presentes en el veneno de las serpientes (por ejemplo, RVV-X; ) (Capítulo 235) y otros animales tóxicos también pueden activar el factor X.

Además de su participación directa en la coagulación de la sangre, el factor Xa interactúa con receptores de señalización en la superficie de muchos tipos de células. De este modo, puede provocar una serie de respuestas, como la activación celular, la expresión génica y la mitogénesis. Se ha clonado un receptor del factor Xa denominado receptor de la proteasa celular efector-1 (EPR-1), con cierta similitud estructural con la cadena ligera del factor V. El EPR-1 no se une al factor X, mientras que el factor Xa forma un complejo proteasa-receptor que induce la expresión de genes de citoquinas y la liberación del factor de crecimiento derivado de las plaquetas. En las células endoteliales, el factor Xa parece ejercer sus efectos acoplándose al EPR-1 y, posteriormente, escindiendo y activando el receptor activado por proteasa-2 (PAR-2). El PAR-2 es un miembro de una familia de receptores acoplados a proteínas G que se activan por escisión de un péptido N-terminal; el nuevo N-terminal (un “ligando anclado”) se inserta entonces en el cuerpo del receptor y lo activa. También hay pruebas de que el factor Xa puede inducir la señalización celular en las células de la pared vascular mediante la activación de PAR-2 y/o PAR-1 por un mecanismo que es independiente de EPR-1 (por ejemplo, McLean et al. ). El factor Xa activa el PAR-1 con el efecto de que las células tumorales derivadas del epitelio entran en apoptosis y se inhibe la migración de las células del cáncer de mama, colon y pulmón. En las células epiteliales, la señalización se produce a través de la vía de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), lo que conduce a la regulación de Bim y a la activación de la caspasa-3. En las células de cáncer de mama, se activan las vías Rho/ROCK y Src/FAK/paxilina, lo que conduce a la fosforilación de la cadena ligera de miosina, la activación de LIMK1, la inactivación de la cofilina y la estabilización de los filamentos de actina, que son incompatibles con la migración celular.

El factor Xa tiene otras funciones fisiológicas y patológicas. Se expresa en los macrófagos del líquido de lavado broncoalveolar de modelos de ratón de asma, donde induce la producción de mucina . El factor Xa interviene en la adhesión del adenovirus 5 a los hepatocitos a través de la proteína hexón, y los residuos básicos del dominio de la serina peptidasa son esenciales para esta interacción. En el coronavirus del SARS, la proteína spike, que se une a los receptores del huésped, es escindida por el factor Xa en subunidades, facilitando la infección viral.

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