Introduction: Geenit tekevät meistä ihmisiä
DNA:sta
Geeniin
Proteiiniin
Miten geeniekspressiota säädellään
Muutokset geneettisessä koodissa
Geenien rooli neurologisissa sairauksissa
Geenit työssä parempien hoitojen ja parannuskeinojen puolesta
Missä voin saada lisätietoja?

PDF-esite (pdf, 1,628 kb)

Esittely: Geenit tekevät meistä ihmisiä

Geenit määrittävät muutakin kuin vain silmiemme värin tai sen, olemmeko pitkiä vai lyhyitä. Geenit ovat kaiken sen keskiössä, mikä tekee meistä ihmisiä.

Geenit ovat vastuussa niiden proteiinien tuottamisesta, jotka pyörittävät kaikkea kehossamme. Jotkin proteiinit ovat näkyviä, kuten ne, jotka muodostavat hiuksemme ja ihomme. Toiset taas toimivat näkymättömissä ja koordinoivat biologisia perustoimintojamme.

Kehomme jokainen solu sisältää suurimmaksi osaksi täsmälleen samoja geenejä, mutta yksittäisten solujen sisällä jotkin geenit ovat aktiivisia, toiset taas eivät. Kun geenit ovat aktiivisia, ne pystyvät tuottamaan proteiineja. Tätä prosessia kutsutaan geeniekspressioksi. Kun geenit ovat inaktiivisia, ne ovat äänettömiä tai eivät ole käytettävissä proteiinien tuottamiseen.

Vähintään kolmannes ihmisen genomin muodostavista noin 20 000 eri geenistä on aktiivisia (ilmentyvät) pääasiassa aivoissa. Tämä on suurin osuus geeneistä, jotka ilmentyvät missä tahansa kehon osassa. Nämä geenit vaikuttavat aivojen kehitykseen ja toimintaan ja viime kädessä ohjaavat sitä, miten liikumme, ajattelemme, tunnemme ja käyttäydymme. Yhdessä ympäristön vaikutusten kanssa muutokset näissä geeneissä voivat myös määrittää, onko meillä riski sairastua johonkin tiettyyn sairauteen, ja jos on, mikä on sen mahdollinen kulku.

Tämä esite on johdatus geeneihin, niiden toimintaan aivoissa ja siihen, miten genomitutkimus auttaa johtamaan uusiin hoitomuotoihin neurologisten sairauksien hoidossa.

top

DNA:sta

Ymmärtääksemme, miten geenit toimivat aivoissa, meidän on ymmärrettävä, miten geenit tuottavat proteiineja. Tämä alkaa DNA:sta (deoksiribonukleiinihaposta).

DNA on pitkä molekyyli, joka on pakattu rakenteisiin, joita kutsutaan kromosomeiksi. Ihmisellä on 23 kromosomiparia, mukaan lukien yksi sukupuolikromosomipari (XX naisilla ja XY miehillä). Kunkin parin sisällä yksi kromosomi on peräisin yksilön äidiltä ja toinen isältä. Toisin sanoen perimme puolet DNA:sta kummaltakin vanhemmaltamme.

DNA koostuu kahdesta säikeestä, jotka ovat kietoutuneet yhteen ja muodostavat kaksoiskierteen. Kummassakin säikeessä nukleotideiksi kutsuttuja kemikaaleja käytetään koodina proteiinien valmistuksessa. DNA sisältää vain neljä nukleotidia – adeniini (A), tymiini (T), sytosiini (C) ja guaniini (G) – mutta nämä yksinkertaiset geneettiset aakkoset ovat lähtökohtana kaikkien ihmiskehon proteiinien valmistukselle, joita arvioidaan olevan jopa miljoona.

top

To Gene

Geni on DNA:n pätkä, joka sisältää ohjeet tietyn proteiinin valmistamiseen tai säätelyyn.

Proteiineja valmistavia geenejä kutsutaan proteiineja koodaaviksi geeneiksi. Proteiinin valmistamiseksi DNA:han läheisesti liittyvä molekyyli, ribonukleiinihappo (RNA), kopioi ensin DNA:ssa olevan koodin. Sitten solun proteiineja valmistava koneisto skannaa RNA:n ja lukee nukleotidit kolmen nukleotidin ryhmissä. Nämä kolmikot koodaavat 20 erilaista aminohappoa, jotka ovat proteiinien rakennuspalikoita. Suurin tunnettu ihmisproteiini on lihasproteiini nimeltä titiini, joka koostuu noin 27 000 aminohaposta.

Jotkut geenit koodaavat pieniä RNA:n osia, joita ei käytetä proteiinien valmistukseen, vaan niitä käytetään sen sijaan kertomaan proteiineille, mitä tehdä ja minne mennä. Näitä kutsutaan ei-koodaaviksi tai RNA-geeneiksi. RNA-geenejä on paljon enemmän kuin proteiineja koodaavia geenejä.

top

Proteiinille

Proteiinit muodostavat aivosolujen sisäisen koneiston ja aivosolujen välisen sidekudoksen. Ne myös ohjaavat kemiallisia reaktioita, joiden avulla aivosolut voivat kommunikoida keskenään.

Jotkut geenit tuottavat proteiineja, jotka ovat tärkeitä lapsen aivojen varhaisen kehityksen ja kasvun kannalta. Esimerkiksi ASPM-geeni tuottaa proteiinia, jota tarvitaan uusien hermosolujen (eli neuronien) tuottamiseen kehittyvissä aivoissa. Muutokset tässä geenissä voivat aiheuttaa mikrokefaliaa, tilaa, jossa aivot eivät kasva normaaliin kokoonsa.

Tietyt geenit tuottavat proteiineja, jotka puolestaan tuottavat välittäjäaineita, eli kemikaaleja, jotka välittävät tietoa hermosolusta toiseen. Toiset proteiinit ovat tärkeitä fyysisten yhteyksien luomisessa, jotka yhdistävät eri neuronit toisiinsa verkostoiksi.

Jälleen toiset geenit tuottavat proteiineja, jotka toimivat aivojen siivoojina pitäen neuronit ja niiden verkostot hyvässä toimintakunnossa.

Esimerkiksi SOD1-geeni tuottaa proteiinia, joka torjuu DNA-vaurioita neuroneissa. Muutokset tässä geenissä ovat yksi syy amyotrofiseen lateraaliskleroosiin (ALS), jossa lihaksia ohjaavien hermosolujen asteittainen häviäminen johtaa lopulta halvaantumiseen ja kuolemaan. SOD1-geenin uskotaan sisältävän tärkeitä vihjeitä siitä, miksi neuronit kuolevat ALS:n yleisessä “sporadisessa” muodossa, jolla ei ole tunnettua syytä.

top

Miten geenien ilmentymistä säädellään

Tiedämme, millaista proteiinia geeni valmistaa tarkastelemalla sen koodia, jota kutsutaan myös DNA-jaksoksi. Emme kuitenkaan voi ennustaa, kuinka paljon proteiinia valmistetaan, milloin sitä valmistetaan tai mikä solu sitä valmistaa.

Kukin solu kytkee päälle vain murto-osan geeneistään ja hiljentää loput. Esimerkiksi geenit, jotka ilmentyvät aivosoluissa, voivat olla vaiennettuja maksa- tai sydänsoluissa. Jotkin geenit kytkeytyvät päälle vain ihmisen kehityksen alkukuukausina ja vaikenevat myöhemmin.

Mikä määrittää nämä ainutlaatuiset geenien ilmentymismallit? Ihmisten tavoin soluilla on ainutlaatuinen sukupuu, ja niillä on taipumus periä ominaisuuksia vanhemmiltaan. Solun syntyperä vaikuttaa siis siihen, mitä geenejä se käynnistää proteiinien valmistamiseksi. Solun ympäristö – sen altistuminen ympäröiville soluille sekä hormoneille ja muille signaaleille – vaikuttaa myös siihen, mitä proteiineja solu tuottaa. Nämä solun menneisyydestä ja ympäristöstä tulevat vihjeet vaikuttavat monien solun sisäisten säätelytekijöiden kautta, joista joitakin kuvataan seuraavissa kappaleissa.

DNA:ta sitovat proteiinit
Noin 10 prosenttia ihmisen genomin geeneistä koodaa DNA:ta sitovia proteiineja. Jotkin näistä proteiineista tunnistavat tietyt DNA:n osat ja kiinnittyvät niihin aktivoidakseen geeniekspression. Toisenlainen DNA:ta sitova proteiini, jota kutsutaan histoniksi, toimii kuin kela, joka voi pitää DNA:n tiukoissa käämeissä ja siten tukahduttaa geeniekspressiota.

sRNA
Pieniä RNA:ita (small RNA, sRNA), jotka säätelevät aktiivisesti geeniekspressiota, on hajallaan koko genomissa. Lyhyen pituutensa vuoksi ne pystyvät kohdentamaan, sovittamaan ja deaktivoimaan pieniä osia geneettisestä koodista.

Epigeneettiset tekijät
Sana epigenetiikka tulee kreikan sanasta epi, joka tarkoittaa yläpuolella tai vieressä. Laajassa merkityksessä epigenetiikalla tarkoitetaan geenien ilmentymisessä tapahtuvia pitkäkestoisia muutoksia ilman muutoksia geneettiseen koodiin. Epigeneettisiä tekijöitä ovat DNA:ssa tai histoneissa olevat kemialliset merkit tai tunnisteet, jotka voivat vaikuttaa geeniekspressioon.

top

Variaatiot geneettisessä koodissa

Geneettinen variaatio on pysyvä muutos geenin muodostavassa DNA-jaksossa. Useimmat variaatiot ovat vaarattomia tai niillä ei ole lainkaan vaikutusta. Toisilla variaatioilla voi kuitenkin olla haitallisia vaikutuksia, jotka johtavat sairauksiin. Toiset taas voivat olla pitkällä aikavälillä hyödyllisiä ja auttaa lajia sopeutumaan muutoksiin.

Single Nucleotide Polymorphism (SNP)
SNP:t ovat variaatioita, joihin liittyy muutos vain yhdessä nukleotidissa. On arvioitu, että ihmisen genomissa on yli 10 miljoonaa erilaista SNP:tä. Koska SNP:t ovat niin pieniä muutoksia DNA:ssa, suurimmalla osalla niistä ei ole vaikutusta geeniekspressioon. Jotkin SNP:t ovat kuitenkin vastuussa siitä, että saamme ainutlaatuisia ominaisuuksia, kuten hiusten ja silmien värin. Toisilla SNP:illä voi olla hienovarainen vaikutus riskiin sairastua yleisiin sairauksiin, kuten sydänsairauksiin, diabetekseen tai aivohalvaukseen.

Copy Number Variation (CNV)
Vähintään 10 prosenttia ihmisen genomista koostuu CNV:istä, jotka ovat isoja DNA:n kappaleita, jotka ovat poistettuja, kopioituja, käänteisiä tai muulla tavoin uudelleenjärjestäytyneitä yhdistelminä, jotka voivat olla ainutlaatuisia jokaiselle yksilölle. Nämä DNA-kappaleet liittyvät usein proteiineja koodaaviin geeneihin. Tämä tarkoittaa, että CNV:t todennäköisesti muuttavat sitä, miten geeni valmistaa proteiininsa.

Koska geenejä esiintyy yleensä kahtena kopiona, joista toinen periytyy kummaltakin vanhemmalta, CNV, johon liittyy yksi puuttuva geeni, voi alentaa proteiinin tuotantoa alle tarvittavan määrän.

Yli liian moni kopio geenistä voi myös olla haitallinen. Vaikka useimmat Parkinsonin tautitapaukset ovat sporadisia (ilman tunnettua syytä), jotkin tapaukset on yhdistetty siihen, että ihmisellä on kaksi tai useampia kopioita SNCA-geenistä, joka koodaa proteiinia nimeltä alfa-synukleiini. Ylimääräinen alfasynukleiini kerääntyy rykelmiksi aivosolujen sisälle ja näyttää tukkivan solujen koneistoa. Syistä, jotka eivät ole selvillä, samanlaiset paakut liittyvät sporadiseen Parkinsonin tautiin.

Yksittäinen geenimutaatio
Jotkut geenimuutokset ovat pieniä ja vaikuttavat vain yhteen geeniin. Näillä yhden geenin mutaatioilla voi kuitenkin olla suuria seurauksia, koska ne vaikuttavat geenin ohjeisiin proteiinin valmistamiseksi. Yhden geenin mutaatiot ovat vastuussa monista harvinaisista perinnöllisistä neurologisista sairauksista.

Esimerkiksi Huntingtonin tauti on seurausta niin sanotusta laajentuneesta “tripletti-toistosta” huntingtinigeenissä. Normaaleissa geeneissä on usein tripletti-toistoja, joissa sama triplettiaminohappokoodi esiintyy useita kertoja änkyrän tavoin. Nämä toistot ovat yleensä vaarattomia.

Huntingtinigeenissä 20-30-kertaiset tripletti-toistot ovat normaaleja. Mutta Huntingtonin tautia sairastavilla toistojen määrä nousee 40:een tai useampaan. Mutaatio synnyttää epänormaalin muotoisen proteiinin, joka on myrkyllistä hermosoluille. Kun solut alkavat kuolla, ilmenevät Huntingtonin taudin oireet – hallitsemattomat jalkojen ja käsien kiemurtelevat liikkeet, lihaskoordinaation heikkeneminen sekä muutokset persoonallisuudessa ja ajattelussa.

top

Geenien rooli neurologisissa sairauksissa

Vähäisimmät yksittäiset geenimutaatiot, jotka aiheuttavat harvinaisia hermostosairauksia, kuten Huntingtonin tautia, on tunnistettu. Sen sijaan geneettisten variaatioiden roolista yleisissä neurologisissa sairauksissa ja tiloissa, kuten Alzheimerin taudissa ja aivohalvauksessa, on vielä paljon opittavaa. Muutama asia on selvää. Ensinnäkin geenien ja ympäristön monimutkainen vuorovaikutus vaikuttaa useimpien ihmisten riskiin sairastua näihin sairauksiin. Toiseksi, jos tiettyjen geneettisten muunnosten, kuten SNP:iden, tiedetään vaikuttavan tautiriskiin, yksittäisen muunnoksen vaikutus on yleensä hyvin pieni. Toisin sanoen useimmat aivohalvaukseen tai Alzheimerin tautiin sairastuneet ihmiset ovat kokeneet monien perimässä ja ympäristössä esiintyvien “osumien” epäonnisen yhdistelmän. Lopuksi, DNA-sekvenssin muutosten lisäksi geenien säätelyssä tapahtuvilla muutoksilla – esimerkiksi sRNA:iden ja epigeneettisten tekijöiden aiheuttamilla muutoksilla – voi olla keskeinen rooli sairauksissa.

Tutkijat etsivät yhteyksiä geenien ja tautiriskin välillä tekemällä kahdenlaisia tutkimuksia. Genominlaajuisessa assosiointitutkimuksessa (genome-wide association study, GWA) tutkijat etsivät SNP:itä tai muita muutoksia DNA-sekvenssissä vertailemalla sellaisten koehenkilöiden (ihmisten, koe-eläinten tai solujen) genomia, joilla on sairaus, ja sellaisten koehenkilöiden genomia, joilla ei ole kyseistä sairautta. Toisessa tutkimustyypissä, jota kutsutaan geeniekspressioprofiloinniksi, tutkijat etsivät muutoksia geenien ilmentymisessä ja säätelyssä, jotka liittyvät sairauteen.

Kummassakin tutkimustyypissä käytetään usein laitetta, jota kutsutaan DNA-mikrosiruksi (DNA microarray), joka on pieni siru, jota joskus kutsutaan geenisiruksi, ja joka on päällystetty rivi toisensa perään DNA-fragmenteilla. Fragmentit toimivat koettimina DNA:lle (GWA-tutkimuksessa) tai RNA:lle (geeniekspressioprofiloinnissa), joka on eristetty veri- tai kudosnäytteestä.

Tutkijat tekevät näitä tutkimuksia yhä useammin suoralla sekvensoinnilla, jossa DNA- tai RNA-sekvenssit luetaan nukleotidi nukleotidilta. Sekvensointi oli aikoinaan aikaa vievä ja kallis toimenpide, mutta uuden sukupolven sekvensoinniksi kutsutun tekniikan avulla on saatu aikaan tehokas ja kustannustehokas tapa saada yksityiskohtainen lukema genomista.

top

Geenit töissä parempien hoitojen ja parannuskeinojen puolesta

Lääkärit voivat määrätä DNA-pohjaisia testejä, joilla etsitään mutaatioita, jotka aiheuttavat yhden geenin mutaatioiden aiheuttamia sairauksia, kuten Duchennen lihasdystrofiaa, tyypin 1 neurofibromatoosia ja Huntingtonin tautia. Geneettisiä testejä käytetään usein taudin diagnoosin vahvistamiseen henkilöillä, joilla on jo oireita, mutta niitä voidaan käyttää myös mutaation toteamiseen henkilöillä, joilla on taudin riski, mutta jotka eivät ole vielä saaneet oireita.

Laboratoriossa GWA-tutkimukset ja geeniekspressioprofiilitutkimukset johtavat oivalluksiin uusista mahdollisuuksista tautien ennaltaehkäisyyn, diagnosointiin ja hoitoon. Kun tutkijat tunnistavat geenin tai geenin säätelyreitin, joka liittyy sairauteen, he paljastavat mahdollisia uusia hoitokohteita.

Geenien ja monitahoisten sairauksien välisten suhteiden ymmärtämisen odotetaan olevan tärkeässä roolissa myös yksilöllisessä lääketieteessä. Jonain päivänä mikrosirupohjaisesta genomiskannauksesta voi tulla rutiininomainen tapa arvioida henkilön geneettinen riski sairastua sairauksiin, kuten aivohalvaukseen, Alzheimerin tautiin, Parkinsonin tautiin ja tiettyihin aivosyöpiin. Tutkijat toivovat myös voivansa kehittää räätälöityjä lääkecocktaileja, jotka on sovitettu henkilön ainutlaatuiseen geneettiseen profiiliin. Tutkijat uskovat, että nämä räätälöidyt lääkkeet aiheuttavat nykyisiä lääkkeitä paljon epätodennäköisemmin sivuvaikutuksia.

RNA-interferenssi (RNAi) on tekniikka, jossa hyödynnetään pienten RNA:iden kykyä muuttaa geenien ilmentymistä. Tulevaisuudessa RNAi:tä voitaisiin käyttää terapeuttisesti antamaan virtaa epänormaalisti vaiennetulle geenille tai hiljentämään yliaktiivista geeniä. On vielä monia teknisiä esteitä, jotka on voitettava, ennen kuin tällaisista hoidoista tulee todellisuutta. Tutkijat eivät esimerkiksi vielä tiedä, miten nämä molekyylit saadaan parhaiten toimitettua hermostoon.

Nämä ovat vain muutamia tapoja, joilla tutkijat käyttävät uutta tietoa geeniekspressiosta parantaakseen neurologisista sairauksista kärsivien ihmisten elämää.

top

Missä voin saada lisää tietoa?

Tietoa muista neurologisista häiriöistä tai National Institute of Neurological Disorders and Stroke -instituutin rahoittamista tutkimusohjelmista saat ottamalla yhteyttä instituutin aivoresurssi- ja tietoverkostoon (Brain Resources and Information Network, BRAIN) osoitteessa:

BRAIN
P.O. Box 5801
Bethesda, MD 20824
(800) 352-9424
www.ninds.nih.gov

top

Prepared by:
Office of Communications and Public Liaison
National Institute of Neurological Disorders and Stroke
National Institutes of Health
Bethesda, MD 20892
NIH Publication No. 10-5475
heinäkuu 2010

NINDS:n terveyteen liittyvää aineistoa tarjotaan ainoastaan tiedotustarkoituksessa, eikä se välttämättä edusta National Institute of Neurological Disorders and Stroke -instituutin tai minkään muun liittovaltion viraston hyväksyntää tai virallista kantaa. Yksittäisen potilaan hoitoa tai huolenpitoa koskevat neuvot tulisi hankkia konsultoimalla lääkäriä, joka on tutkinut kyseisen potilaan tai tuntee potilaan sairaushistorian.

Kaikki NINDS:n laatima tieto on julkista ja sitä saa vapaasti kopioida. NINDS:n tai NIH:n mainintaa arvostetaan.