B-hepatiitti B:n pitkäaikaisen nukleosidi/nukleotidi-antiviraalisen hoidon lopettaminen voi antaa joillekin ihmisille mahdollisuuden parantua, todettiin parissa esityksessä, jotka esiteltiin viime viikolla vuoden 2020 digitaalisessa kansainvälisessä maksakongressissa. Näin voi tapahtua, koska viruksen lisääntymisen ja tulehduksen kiihtyminen, jota voi esiintyä, kun lääkkeiden käyttö lopetetaan, saa aikaan viruksen pysyvän immuunijärjestelmän hallinnan.
Nukleosidi/nukleotidianalogit, kuten tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF; Viread), tenofoviirialafenamidi (TAF; Vemlidy) ja entekaviiri (Baraclude), voivat pitää B-hepatiittiviruksen (HBV) replikaation tukahdutettuna hoidon aikana, mutta ne johtavat harvoin paranemiseen. Hyvin harva kokee hepatiitti B -antigeenin (HBsAg) häviämistä tai hepatiitti B -vasta-aineiden serokonversiota pelkillä viruslääkkeillä, ja ohjeissa suositellaan loputonta hoitoa.
Prof. Florian van Bömmel Leipzigin yliopistollisesta sairaalasta Saksasta ja kollegat arvioivat nukleosidi-/nukleotidihoidon keskeyttämisen vaikutusta Stop-NUC-tutkimuksessa.
Tutkimukseen osallistui 158 henkilöä, joilla oli hepatiitti B:n “e”-antigeeni (HBeAg) -negatiivinen krooninen HBV-infektio ja joiden viralloadin suppressio oli ollut alle 1000 IU/ml vähintään neljän vuoden ajan, kun he käyttivät TDF:ää, entekaviiria, lamivudiinia (Epivir) tai elbivudiinia (Sebivo). Hieman yli 60 % oli miehiä, noin 80 % valkoihoisia ja iän mediaani oli 52 vuotta.
Tutkimukseen tullessaan heillä oli normaalit ALT-maksaentsyymiarvot, eikä kenelläkään ollut vielä edennyt pitkälle edennyttä fibroosia tai kirroosia.Tutkimukseen ei otettu mukaan maksasyöpää sairastavia henkilöitä, HIV:tä, hepatiitti C:tä tai hepatiitti Dco-infektiota sairastavia henkilöitä eikä runsaasti alkoholia käyttäneitä henkilöitä.
Osallistujat määriteltiin satunnaisotannalla lopettamaan tai jatkamaan viruslääkehoitoa. Seurantaa jatkettiin 96 viikon ajan
Seurannan aikana kaikilla potilailla, jotka lopettivat viruslääkityksen, ilmeni viruskuorman nousua, jolloin HBV-DNA ylitti 20 IU/ml. Joissakin tapauksissa nämä olivat kuitenkin ohimeneviä, ja potilaat jatkoivat viruksen tukahduttamista ilman lääkkeitä. 96 viikon kuluttua viruslääkityksen lopettaneista osallistujista 18 %:lla virus oli suppressoitunut.
Virusreplikaation uusiutumiseen liittyi ALT-arvojen nousu, joka on tulehduksen indikaattori. ALT-arvon nousua havaittiin noin kolmasosalla henkilöistä, jotka lopettivat viruslääkityksen, mutta useimmissa tapauksissa ALT-arvo normalisoitui myös ilman hoitoa. 96 viikon kuluttua 77 %:lla viruslääkityksen lopettaneista ALT-arvot olivat normaalialueella. Tutkijat totesivat, että 41 %:lla hoidon lopettaneista oli “pysyvä remissio”, joka määriteltiin siten, että sekä HBV-DNA oli alle 2000 IU/ml että ALT oli normaali.
Kellään hoidon lopettaneista ei esiintynyt vakavia haittatapahtumia, jotka liittyivät nukleosidien/nukleotidien käytön lopettamiseen, van Bömmel kertoi.
Kahdeksalla henkilöllä (10 %), jotka lopettivat viruslääkityksen – mutta yhdelläkään niistä, jotka pysyivät hoidossa – HBsAg hävisi viikkoon 96 mennessä. Tämä tapahtui useammin niillä, joiden HBsAg-pitoisuus oli lähtötilanteessa alhainen (alle 1000 IU/ml): 28 %:lla näistä henkilöistä HBsAg hävisi.
HBsAg-häviötä esiintyi koko seurantajakson ajan, ja joillakin henkilöillä HBsAg-pitoisuus laski jyrkästi pian hoidon lopettamisen jälkeen ja toisilla taas hitaasti ja tasaisesti, van Bömmel sanoi. Tutkimuksen tekijät mainitsivat tiivistelmässään (joskaan eivät esityksessä), että kuusi henkilöä (8 %) saavutti serokonversion, jota pidettiin korkeampana rimana.
Seitsemän henkilöä (14 %) aloitti hoidon uudelleen vakavan tai pysyvän maksaentsyymin nousun, korkean viruskuorman tai lääkärin päätöksen vuoksi. Kahdella kolmasosalla (68 %) ei kuitenkaan ollut EASL:n nykyisten suositusten mukaista hoitoa koskevaa indikaatiota.
“Tämäensimmäinen laajamittainen satunnaistettu tutkimus osoittaa, että pitkäaikaisen hoidon keskeyttäminen voi johtaa pysyvään hallintaan ja toiminnalliseen paranemiseen HBeAg-positiivista kroonista B-hepatiittia sairastavilla potilailla”, tutkijat päättelivät.
Tässä toisessa tutkimuksessa, jonka teki tohtori Samuel Hall Melbournessa sijaitsevasta St Vincent’s -sairaalasta työtovereidensa kera, tarkasteltiin niin ikään HBsAg- pitoisuuksiemme muutosta, joka oli seurausta siitä, että HBsAg-hoito oli keskeytetty pääosin aasialaisessa, mutta muutoin samankaltaisessa väestössä.
NA-STOP-tutkimukseen osallistui henkilöitä, joiden virussuppressio oli kestänyt vähintään 18 kuukautta. Useimmat käyttivät TDF:ää tai entekaviiria. Tämäkin tutkimus jatkuu 96 viikkoa; Hall esitteli välitulokset 107 henkilöstä, joita seurattiin viikkoon 48 asti.
Heretoo, kaikki, jotka keskeyttivät hoidon, kokivat viruksen uudelleenaktivoitumisen. Lisäksi 42 %:lla ALT nousi yli kaksinkertaiseksi normaalin ylärajaan ja 21 %:lla ALT nousi yli kymmenkertaiseksi ylärajaan. Sekä viruksen uusiutuminen että ALT:n nousu tapahtuivat aikaisemmin TDF-hoidon lopettaneilla henkilöillä verrattuna niihin, jotka lopettivat tentsaviirin käytön.
Viidellä henkilöllä (5 %) HBsAg hävisi. Tämäkin tapahtui todennäköisemmin henkilöillä, joiden HBsAg-pitoisuus oli alhaisempi lähtötilanteessa.
Hall kuvaili kahta mallia: “Hyviä leimahduksia” (joita esiintyi viidellä potilaalla), joihin liittyi HBV-DNA:n ja ALT:n alkuvaiheen jyrkkiä mutta lyhytaikaisia nousuja ja HBsAg-tasojen voimakasta alenemista, ja “huonoja leimahduksia” (joita esiintyi 21 potilaalla), joihin liittyi pienempiä mutta pysyvämpiä viruskuorman nousuja, pysyvää tai toistuvaa ALT:n kohoamista ja pientä alenemista HBsAg-pitoisuuksissa.
Joillakin henkilöillä (11 prosentilla) hoidon aloittaminen aloitettiin uudelleen kohonneen viruskuorman ja kohonneen ALT:n vuoksi. Suurin osa ei kuitenkaan täyttänyt perinteisiä aloituskriteerejä 48 viikon kuluttua hoidon lopettamisesta. 41 %:lla HBV-DNA oli alle 2000 IU/ml ja 72 %:lla ALT-arvo oli lähes normaali.
“Tähänastiset tiedot tukevat hoidon lopettamista valikoiduilla potilailla, jotka saavat pitkäaikaista hoitoa”, tutkijat päättelivät.
VanBömmel huomautti, että viruslääkityksen lopettamisen vaikutusten arviointiin tarvitaan yli kahden vuoden seuranta, sillä joillakin henkilöillä HBsAg todettiin vasta myöhään Stop-NUC-tutkimuksessa. Kun seurantaa jatketaan, useammat NA-Stop-tutkimukseen osallistuneet henkilöt saattavat myös menettää HBsAg:n.
VanBömmel varoitti, että ALT-arvojen nousua esiintyi jopa toisen vuoden aikana viruslääkkeiden lopettamisen jälkeen, joten pitkäaikainen seuranta on välttämätöntä.