Depressio on merkittävä terveydellinen ja taloudellinen taakka Kanadassa. Sen lisäksi, että masennus vaikuttaa potilaiden terveyteen ja elämänlaatuun, se maksaa Kanadan taloudelle vuosittain yli 32 miljardia dollaria. Masennuksen kustannukset johtuvat suoraan lisääntyneestä terveydenhuollon resurssien käytöstä ja epäsuorasti lisääntyneestä työkyvyttömyydestä ja poissaoloista . Esimerkiksi suorat ja epäsuorat potilaskohtaiset kustannukset olivat 3,5 ja kolme kertaa suuremmat masennuspotilaiden kohortissa verrattuna vertailukohorttiin, joka ei ollut masentunut, Kanadan Manitobassa .

Suora tapa vähentää masennukseen liittyviä kustannuksia on parantaa hoidon tehoa ja siten lisätä niiden potilaiden määrää, jotka saavuttavat taudin paranemisen. Masennuksen ensisijainen hoitomuoto on masennuslääkitys, mutta yli puolet potilaista ei kuitenkaan reagoi ensimmäiseen lääkekokeiluunsa ja vielä harvempi saavuttaa remissiota . Tämä voi johtaa lääkkeiden kokeiluun ja virheisiin, mikä johtaa uusiin hoitohäiriöihin tai lääkkeiden sivuvaikutuksiin. Tarvitaan parempia hoitomenetelmiä, jotta voidaan lisätä potilaiden todennäköisyyttä saada masennuksestaan remissio ja lyhentää siihen kuluvaa aikaa.

Farmakogenomista (PGx) testausta voidaan käyttää masennuksen hoidon parantamiseen. Kombinatorinen PGx on kolmannen sukupolven PGx-testaus, jossa useita farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia geenien ja lääkkeiden välisiä vuorovaikutuksia painotetaan ja tasapainotetaan. Tämä lähestymistapa eroaa ensimmäisen sukupolven yksittäisten sytokromi P450 -geenien testeistä tai toisen sukupolven testeistä, joissa testataan useiden geenien ja lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia, ja siksi yhdistelmä-PGx-testaus ansaitsee oman tehokkuus- ja kustannustehokkuusarvionsa. Äskettäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, johon osallistui 1 167 vaikeaa masennusta sairastavaa potilasta Yhdysvalloissa, osoitti, että yhdistelmähoito PGx:n avulla johti 50 prosentin suhteelliseen lisäykseen (15,3 % verrattuna 10,1 %:iin) remissioprosentissa verrattuna tavanomaiseen hoitoon (TAU) sekä masennusoireiden vähenemiseen ja parempaan vasteosuuteen. Näitä tuloksia tukevat useat pienemmät yhdysvaltalaiset kliiniset tutkimukset ja Kanadassa laaja naturalistinen IMPACT-tutkimus, joka osoitti edelleen yhdistelmähoidon kliinisen hyödyllisyyden.

Hoidon tehokkuuden parantamisen lisäksi aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että yhdistelmähoito johtaa huomattaviin kustannussäästöihin korvauksissa, vähentää monilääkitystä ja terveydenhuollon käyttöä ja on kustannustehokasta masennuspotilaiden keskuudessa Yhdysvalloissa . Koska Yhdysvaltojen ja Kanadan terveydenhuoltojärjestelmien ja vastaavien kustannusten välillä on kuitenkin huomattavia eroja eikä masennuksen hoidon ohjaamiseen Kanadassa käytettävän kombinatorisen PGx-testauksen kustannusvaikuttavuudesta ole julkaistu tietoja, on tärkeää arvioida asiaa Kanadan olosuhteissa.

Tässä tutkimuksessa pyrittiin arvioimaan yhdistelmä-PGx-testauksen käytön kustannusvaikuttavuutta verrattuna tavanomaiseen hoitoon keskivaikeaa tai vaikeaa masennusta sairastavien potilaiden hoidon ohjaamiseksi Kanadan julkisen terveydenhuoltojärjestelmän näkökulmasta, joka on julkisesti rahoitettu terveydenhuoltojärjestelmä, johon kuuluu lääketieteellisesti välttämättömien terveydenhuoltopalvelujen yleinen kattavuus.

Materiaalit & menetelmät

Yleiskatsaus

Olemme kehittäneet mallin, jossa analysoimme kustannusvaikuttavuutta, joka saavutetaan, kun keskivaikean tai vaikean vakavan masennuksen hoidon ohjaamiseen käytetään yhdistelmäkokeiden PGx-testausta verrattuna TAU:n käyttöön. Malli perustui löyhästi Hornbergerin ja kollegoiden malliin , johon on tehty merkittäviä muutoksia siten, että masennuksen tavoiteltavana päätepisteenä on remissio aiemman päätepisteen, vasteen, sijasta. Mallia päivitettiin myös siten, että se sisälsi syklipohjaiset siirtymistodennäköisyydet remissiolle, uusiutumisasteet ja riskisuhteen, jotta kussakin mallihaarassa olevien potilaiden uusiutumisasteet olisivat erilaiset. Mallinnusmenetelmää kuvataan yksityiskohtaisesti jäljempänä olevissa kohdissa. Mallinnusmenetelmässä noudatettiin CHEERS-tarkistuslistassa (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards) esitettyjä ohjeita.

Päätöksentekokaavio ja tilasiirtymätodennäköisyysanalyysi on esitetty kuvassa 1. Neljä tilaa, joita arvioidaan vuosittain aikahorisontin sisällä, on mallinnettu potilaan eloonjäämisen ja masennuksen remissiosta selviytymisen perusteella. Kunkin jakson kesto mallissa on 1 vuosi. Kaikki perustapauksen syöttöparametrit, mukaan lukien kuolleisuuteen ja remissioon liittyvät todennäköisyydet, esitetään taulukossa 1. Mallista ajettiin neljä versiota. Malli 1 viittaa perustapaukseen ja mallit 2-4 skenaarioanalyyseihin. Perustapaus- ja kolme skenaarioanalyysiä kuvataan jäljempänä kohdassa “Remissionopeusasteet”.

Tutkimuspopulaatio, hoito & aikahorisontti

Tässä analyysissä keskivaikeaa tai vaikeaa masennusta sairastavia potilaita, joiden masennuslääkehoitoa ohjattiin yhdistelmäkohtaisella PGx-testausmenetelmällä, verrattiin potilaisiin, joiden hoito ei ollut ohjattua ja jotka näin ollen saivat TAU:n. Potilaan lähtöikä tässä mallissa oli 32 vuotta, joka perustui Kesslerin ym. raportoimaan suuren masennushäiriön alkamisiän mediaaniin. Vakavan masennuksen kroonisen ja toistuvan luonteen vuoksi ja tämän sairauden hoitoon liittyvien varhaisvaiheen ja myöhemmän vaiheen kustannusten ja säästöjen huomioon ottamiseksi olisi tarkoituksenmukaista käyttää elinikäistä aikahorisonttia. Valitsimme kuitenkin konservatiivisen 5 vuoden aikahorisontin, jotta se olisi yhdenmukainen Health Quality Ontarion aiempien analyysien kanssa.

Remission rates

Kaikkeusluvut

Kaikkeuslukujen määrittämiseksi, jotka liittyvät masennuksen yhdistelmähoitoon ja TAU:hun, teimme meta-analyysejä neljän julkaistun prospektiivisen kliinisen tutkimuksen, jotka koskivat masennuksen hoitoon tarkoitettua GeneSight-menetelmää (liitekuvio 1), pöytäkirjakohtaisista populaatioiden määristä. Meta-analyyseissä käytetyt menetelmät perustuivat Brownin ym. aiempaan GeneSightin meta-analyysiin, jossa kuvattiin yksityiskohtaisesti tutkimusten valinta, PRISMA-ohjeet ja harhan arviointi. Kaikkien neljän kliinisen tutkimuksen meta-analyysistä saadut PGx:n ja TAU:n yhdistelmähoidon remissioprosentit sisältyvät malliin 1, joka on perustapausmalli. Skenaarioanalyyseissä (mallit 2-4) remissioasteet johdettiin seuraavasti. Toinen meta-analyysi (malli 2) tehtiin sokkoutetuissa satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (n = 2 tutkimusta) raportoitujen remissiolukujen määrittämiseksi, kun lumelääkkeen vaikutus on otettu huomioon. Kolmannella avoimien kliinisten tutkimusten metaanalyysillä (malli 3, n = 2 tutkimusta) saatiin arvio remissioluvuista todellisessa maailmassa, jossa plasebovaikutusta ei ole kontrolloitu . Lopuksi viimeisessä skenaarioanalyysissä (malli 4) käytimme remissiolukuja vain yhdestä tutkimuksesta – suurimmasta (n = 1167) sokkoutetusta, satunnaistetusta, kontrolloidusta tutkimuksesta, joka koski masennuksen hoidossa käytettävää yhdistelmä-PGx:ää .

Mallin tulos riippuu sekä hoitostrategioiden välisistä remissiolukujen absoluuttisista eroista että yhden strategian suhteellisesta hyödystä toisiin nähden. Siksi kaikissa meta-analyyseissä käytettiin satunnaisvaikutusmallia, jolla painotettiin kunkin tutkimuksen remissiolukuja ja johdettiin yhdistelmäkombinaattoriseen PGx-testaukseen liittyvä suhteellinen riski (RR) suhteessa TAU:hun, jäljempänä suhteellinen hyötysuhde (RBR). Kombinatorisen PGx-ryhmän remissioprosentti laskettiin TAU:n painotetusta remissioprosentista ja RBR:stä seuraavan kaavan avulla: remissioprosentti yhdistelmäfarmakogenomisen testauksen avulla = 1 – (1 – remissioprosentti TAU) ∧ RBR. Kaavalla varmistetaan, että kombinaatiopohjaisen PGx-strategian remissioprosentti ei voi ylittää 100:aa prosenttia riippumatta siitä, kuinka suureksi RBR kasvaa. Kaikki meta-analyysit tehtiin käyttäen R-ohjelmiston “meta”-pakettia, versio 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Itävalta). Remissionopeutta ja RBR:ää lukuun ottamatta kaikki muut parametrit olivat identtiset neljän mallin perusskenaariossa.

Edellytyksenä oli, että kombinatorisen PGx-testausstrategian suhteellinen hyöty TAU:hun verrattuna remissionopeuden suhteen säilyisi kolmen vuoden ajan, koska farmakologisen hoidon vaikutuksen lumelääkkeeseen verrattuna on raportoitu jatkuvaa masennuslääkehoitoa koskevien satunnaistettujen tutkimusten systemaattisen katsauksen mukaan jatkuvan 36 kuukauteen asti . Näin ollen mallissamme 3 vuoden kuluttua yhdistelmähoitoisen PGx-kokeilun suhteellinen hyöty loppuu, ja molempien ryhmien potilailla on samankaltainen todennäköisyys saavuttaa remissio.

Relapsiasteet

Remission jälkeinen relapsiaste määritettiin yhdistelmähoitoisen PGx:n ryhmälle käyttäen julkaisemattomia tietoja kliinisestä tutkimuksesta “Genomics Used to Improve DEpression Decisions” (GUIDED, Genomics Used to Improve DEpression Decisions) (NCT02109939). Huomattakoon, että Greden ym. ovat julkaisseet tämän tutkimuksen ensisijaiset tulokset. Yhdistelmällisen PGx-testauksen ohjaaman hoidon jälkeen 24 viikon kuluttua 9,1 prosenttia potilaista sairastui uudelleen sen jälkeen, kun heidän masennuksensa oli aiemmin lievittynyt. Emme pystyneet määrittämään uusiutumisprosenttia 24 viikon kohdalla TAU-haarasta samassa kliinisessä tutkimuksessa, koska tämän ryhmän sokkouttaminen lopetettiin viikolla 12, ja siksi se pystyi käyttämään yhdistelmä-PGx-testin raporttia ohjaamaan hoitoa tutkimuksen viikoilla 12-24. Sen sijaan mallissamme käytettiin TAU:n uusiutumisastetta, joka oli 23,3 prosenttia ja jonka Sim ym. raportoivat masennuslääkkeiden kliinisiä tutkimuksia koskevassa järjestelmällisessä katsauksessa. Yhdistetyistä PGx- ja TAU-testien uusiutumisasteista laskettiin vaarasuhde (HR) 0,39. Yhdistelmäkohtaisen PGx-strategian uusiutumisastetta mukautettiin sitten seuraavan kaavan avulla sen varmistamiseksi, että uusiutumisaste pysyy 0:n ja 1:n välillä HR:stä riippumatta: uusiutumisaste yhdistelmäkohtaisella farmakogenomisella testauksella = 1 – (1 – uusiutumisaste TAU) ∧ HR. Tämän tuloksena uusiutumisasteeksi saatiin 9,9 % kombinatorisen PGx:n ryhmässä. Kombinatorisen PGx:n pienentyneen uusiutumisasteen verrattuna TAU-ryhmään ennustettiin kestävän 3 vuotta. Kuten remissioasteet, myös uusiutumisasteet mallin molemmissa haaroissa muuttuivat 3 vuoden kuluttua samansuuruisiksi.

kuolleisuusasteet

Kuolleisuusasteet arvioitiin kanadalaisesta tutkimuksesta, joka koski masennuksen kliinistä ja taloudellista taakkaa . Tutkimuksessa verrattiin kliinisiä tuloksia, terveydenhuollon käyttöä, suoria kustannuksia ja sosiaalipalvelukustannuksia masennuskohortin ja vertailukohortin välillä. Malliamme varten kontrolli- ja masennuskohortit toimivat korvaavina tekijöinä masennukseen sairastuneille ja masennukseen sairastumattomille. Vuosittaiset itsemurhakuolleisuusluvut olivat <0,01 % ja 0,04 % remitterien ja ei-remitterien osalta. Hoitohaaran vaikutuksen arvioimiseksi kokonaiskuolleisuusriskiin laskettiin RR remittereille ja ei-remittereille verrattuna Kanadan yleiseen väestöön . RR kokonaiskuolleisuudelle oli remissiohoitajien osalta 1,37 ja ei-remissiohoitajien osalta 2,29.

Kustannukset

Analyysiin sisällytetyt välittömät ja välilliset kustannukset saatiin samasta kanadalaisesta tutkimuksesta, jossa tutkittiin masennuksen kliinistä ja taloudellista taakkaa . Suorat kustannukset koostuivat vuotuisista sairaala-, lääkäri- ja reseptilääkekustannuksista. Välilliset eli sosiaalipalvelujen kustannukset koostuivat vuotuisesta vuokra- ja työtulotuesta. Tässä mallissa välittömät ja välilliset kustannukset kumuloituivat potilaan eliniän aikana, aikahorisontin sisällä, kun taas 2500 dollarin yhdistelmä-PGx-testin hintaa käytettiin kyseisen hoitostrategian kertakustannuksena. Kaikki kustannukset ilmoitetaan vuoden 2018 Kanadan dollareina.

Hyötyarvot

Qualiteettikorjatut elinvuodet (QALY), eletyn elämän laadun ja määrän standardoitu mittari, jota käytetään toimenpiteen arvon kvantifioimiseksi, johdettiin remissiossa olevien masennuspotilaiden hyötyarvoista (0,83) verrattuna masennuspotilaiden lähtötilanteen pistemäärään, joka edustaa potilaita, joiden masennus ei ole remissiossa (0,55) . Hyötyarvot voivat vaihdella 0:sta 1:een, mikä tarkoittaa terveydentilaa kuolemasta täydelliseen terveyteen. QALY:t laskettiin hyötypainotettuna summana todennäköisyydestä olla remissiossa tai olla olematta remissiossa kunkin hoitostrategian osalta viiden vuoden aikajänteellä. Kaikkiin kustannuksiin ja terveystuloksiin sovellettiin 3 prosentin diskonttokorkoa.

QALY:iden ja lisäkustannusten avulla lasketaan inkrementaalinen kustannusvaikuttavuussuhde (ICER, incremental cost-effectiveness ratio), joka on standardoitu mittari, jota käytetään arvioitaessa yhden toimenpiteen taloudellista arvoa suhteessa toiseen. ICER on yhtä suuri kuin lisäkustannus jaettuna QALY:illä.

Herkkyysanalyysit

Yksisuuntaiset herkkyysanalyysit tehtiin erikseen kaikille neljälle mallille. Kaikkia perustapausparametreja varioitiin yksitellen, jotta voitiin määrittää niiden vaikutus kustannusten lisäyseroon ja ICER:iin kombinatorisen PGx-strategian ja TAU:n välillä. Kaikkien parametrien vaihteluväliksi asetettiin ±25 % keskiarvosta lukuun ottamatta vuosina mitattuja parametreja, joiden osalta vaihteluväli oli ±2 täyttä vuotta. Kullekin neljälle mallille tehtiin myös todennäköisyysanalyysi PyMC3:lla, Pythonin todennäköisyysohjelmointimoduulilla (PyMC3-versio 3.7; Python-versio 3.7.3). Kullekin mallin parametrille määriteltiin realistiset todennäköisyysjakaumat (lisätaulukko 2), ja simulaatiot suoritettiin niiden parametriarvojen perusteella, jotka oli poimittu taustalla olevasta jakaumasta Markovin ketjun Monte Carlo -näytteenottoa käyttäen. Tässä tutkimuksessa kullekin neljälle mallille suoritettiin 10 000 simulaatiota, ja lopputulosmittarit arvioitiin koko simulaatioiden kokonaisuuden osalta.

Tulokset

Base-case & skenaarioanalyysit

Taulukossa 2 on esitetty neljän mallin tulokset. Perusskenaariomallissa yhdistelmä PGx-strategiaan liittyi 1,53-kertainen remissioprosentti, ja potilaiden ennustettiin saavan 0,17 QALY:tä (2,02 kuukautta) verrattuna TAU-strategiaan. Kun testin hinta otettiin huomioon, yhdistelmähoidon PGx-strategia toi 2431 dollarin säästöt TAU:hun verrattuna. Negatiivinen ICER osoitti, että kombinatorinen PGx-hoitostrategia oli hallitseva TAU-strategiaan nähden, sillä se oli sekä tehokkaampi että kustannuksia säästävämpi kaikissa skenaarioissa.

Samoja kehityssuuntia havainnoitiin myös skenaarioanalyyseissä (mallit 2-4). Kombinatorisen PGx-hoitostrategian suhteellinen hyöty vaihteli välillä 1,47-1,55, mikä johti 0,14-0,19 QALY:n (1,72-2,28 kuukautta) ennustettuun hyötyyn verrattuna TAU-strategiaan. Kun testin hinta on otettu huomioon, yhdistelmähoitostrategialla saavutettiin 1687-3056 dollarin säästöt verrattuna TAU-hoitoon. Kolmen mallin ICER-arvojen mukaan yhdistelmähoitoon perustuva PGx-hoitostrategia säilyi hallitsevana TAU-strategiaan nähden.

Yliherkkyysanalyysit

Yksisuuntaiset herkkyysanalyysit tehtiin erikseen neljälle mallille (kuva 2; lisäkuva 2 & lisätaulukko 1). Kaikissa malleissa lisäkustannukset ja ICER-arvot olivat herkimpiä muutoksille remissioprosentissa yhdistelmähoidon PGx-ryhmässä ja toiseksi herkimpiä yhdistelmähoidon PGx-hoitostrategian RBR:n vaihtelulle TAU:hun verrattuna. Malleissa 1, 2 ja 4 kombinatorinen PGx-strategia oli hallitseva TAU-strategiaan nähden, ja ICER pysyi kustannussäästöisenä (negatiivinen kustannus saavutettua QALY:tä kohti), kun yli 90 prosenttia syöttöparametreista (20/22 parametria) muuttui. Kaksi skenaariota, joissa kombinatorinen PGx-strategia oli kustannuksiltaan kalliimpi mutta silti tehokkaampi kuin TAU-strategia, olivat tilanteita, joissa kombinatorisen PGx:n remissioprosentti ja RBR saavuttivat alarajansa. Mallin 1 osalta tämä johti siihen, että yhdistelmähoidon PGx-strategian lisäkustannukset TAU-strategiaan verrattuna olivat 284 dollaria, kun remissioaste oli alarajalla, ja 64 dollaria, kun RBR oli alarajalla. Mallin 2 osalta yhdistelmähoidon PGx:n lisäkustannukset olivat 490 dollaria ja 356 dollaria, kun remissioaste oli alaraja ja RBR alaraja. Mallin 4 lisäkustannukset samoissa skenaarioissa olivat 649 dollaria, kun remissioaste oli alaraja, ja 527 dollaria, kun RBR oli alaraja. Mallissa 3 kombinatorinen PGx-strategia oli hallitseva TAU-strategiaan nähden, kun yli 95 prosenttia parametreista (21/22 parametria) vaihteli. Yhdessä korkeampien kustannusten skenaariossa yhdistelmäkohtaisen PGx-strategian lisäkustannus suhteessa TAU:hun oli 124 dollaria. Tämä tapahtui, kun remissioprosentti yhdistelmäkohtaisessa PGx-ryhmässä oli alarajalla. Kaikissa neljässä mallissa ICER-arvot jäivät alle maksuhalukkuuden (WTP) raja-arvon 50 000 dollaria/QALY, kun kaikkia syöttöparametreja vaihdeltiin.

Nämä herkkyysanalyysit rajattiin aikahorisontin osalta 2-7 vuoden välille. Jos mallissamme kuitenkin käytetään 50 vuoden elinikäistä aikahorisonttia, QALYjen, kustannussäästöjen ja ICER:ien ero muuttuu jopa 32, 66 ja 26 prosenttia, jolloin yhdistelmä-PGx dominoi edelleen TAU-strategiaa.

Todennäköisyysanalyysi suoritettiin neljälle mallille (kuva 3; Täydentävä kuva 3 & Täydentävä taulukko 2). Kokonaiskustannusten eli lisäkustannusten ero ja QALY:iden ero on esitetty hajontakuvioiden avulla. Hajontakuvioiden luoteis-, koillis-, lounais- ja kaakkoisneliöt edustavat neljää kustannusvaikuttavuuden tasoa, jotka osoittavat, että ne eivät ole tehokkaita eivätkä kustannussäästöjä, ovat tehokkaita mutta eivät kustannussäästöjä, eivät ole tehokkaita mutta kustannussäästöjä ja ovat sekä tehokkaita että kustannussäästöjä. Kaikissa malleissa yhdistelmähoitostrategia PGx hallitsi TAU-strategiaa suurimmassa osassa simulaatioita (70,3-93,0 %). Toisin sanoen kombinatorinen PGx-hoitostrategia oli sekä tehokkaampi että kustannussäästävämpi (kaakkoisneljännes) kuin TAU-strategia. Todennäköisyys sille, että kombinatorinen PGx-hoito on kustannustehokas 50 000 dollarin WTP-kynnyksellä kaikkien neljän mallin osalta, on 94,5-96,7 %.

Keskustelu

Base-case-mallissa ja skenaarioanalyyseissä yhdistelmä-PGx hallitsi TAU-strategiaa, mikä osoittaa, että se on paitsi tehokkaampi myös kustannussäästävä, mikä tukee sen käyttöä kliinisessä käytännössä. Perusmallin ja skenaarioanalyysien ICER-arvot pysyivät selvästi alle 50 000 dollarin yleisen kustannusvaikuttavuusrajan, kun mitä tahansa parametria muutettiin yksisuuntaisissa herkkyysanalyyseissä. Parametri, jolla oli suurin vaikutus malliin, kun sitä muutettiin yksisuuntaisissa herkkyysanalyyseissä, oli yhdistelmähoitoon liittyvän PGx-ohjatun hoidon remissioprosentti. Kun remissioprosentti otti alarajan, yhdistelmähoitoon perustuvaan PGx-strategiaan liittyi 124-649 dollaria korkeammat kustannukset kuin TAU-strategiaan, mutta ICER-arvot jäivät selvästi alle 50 000 dollarin. Kaikkien neljän mallin probabilistisen herkkyysanalyysin perusteella oli yli 94 prosentin todennäköisyys sille, että kombinatorinen PGx on kustannustehokas 50 000 dollarin WTP-kynnysarvon puitteissa, mikä osoittaa tämän mallin kestävyyttä. Lisäksi yhdistelmähoitoon perustuvan PGx-hoidon suhteellinen parannus remissioluvuissa verrattuna TAU:hun on johdonmukainen eri tutkimustyypeissä, vaikka remissioluvuissa on eroja RCT- ja avoimien tutkimusten välillä. Kaikki neljä mallia osoittivat samankaltaisen 50 prosentin parannuksen remissioprosentissa yhdistelmähoidon PGx:n osalta verrattuna TAU:hun, mikä vahvistaa perusmallin ja siinä käytettyjen remissioprosenttien pätevyyttä.

Tämän havainnon asettamiseksi oikeisiin mittasuhteisiin yhdistelmähoidon PGx:llä ohjatun hoidon kustannusvaikuttavuutta voitaisiin tarkastella suhteessa muihin Kanadassa saatavilla oleviin masennuksen hoitomenetelmiin. Esimerkiksi Health Quality Ontario, provinssin organisaatio, joka tekee terveysteknologian arviointeja ja antaa julkisia rahoitussuosituksia Ontarion terveys- ja pitkäaikaishoidon ministeriölle, on julkaissut kustannusvaikuttavuusanalyysejä toistuvasta transkraniaalisesta magneettistimulaatiosta, internetissä tapahtuvasta kognitiivisesta käyttäytymisterapiasta sekä ryhmä- ja yksilöpsykoterapiasta masennuksen hoidossa verrattuna tavanomaiseen hoitoon . Näiden mallien ICER-arvot vaihtelivat 3 715 dollarista 98 242 dollariin QALY:tä kohti, ja kaikille kolmelle hoitomuodolle annettiin myönteiset rahoitussuositukset käytettäväksi silloin, kun masennuspotilaat täyttävät ennalta määritellyt kriteerit. Vertailussa yhdistelmähoito PGx-ohjauksella tuotti huomattavasti alhaisemmat ICER-arvot, jotka vaihtelivat -11 861 dollarista -16 124 dollariin saavutettua QALY:tä kohti, ja kustannusvaikuttavuuden todennäköisyys oli 94,5-96,7 prosenttia, kun WTP-kynnysarvo oli 50 000 dollaria saavutettua QALY:tä kohti, tai 89,4-96,6 prosenttia, kun WTP-kynnysarvo oli 20 000 dollaria saavutettua QALY:tä kohti. Nämä tulokset ovat yksi osoitus siitä, että masennuksen hoidon ohjaamiseen tarkoitettu yhdistelmä PGx-testaus osoittaa kustannussäästöjä julkiselle maksajalle.

Lisäksi olisi painotettava uusia hoitomenetelmiä, jotka ovat tehokkaita sekä perusterveydenhuollossa että psykiatrisissa hoitoympäristöissä. Kanadassa toimivien psykiatrien määrä vähenee ja psykiatristen palvelujen tyydyttämätön tarve kasvaa. Kanadalaisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin masennuksen hoidon ohjaamista yhdistelmähoidon (PGx) avulla perusterveydenhuollon ja psykiatrian lääkäreiden keskuudessa, osoitettiin kliinistä hyötyä molemmissa lääkäriryhmissä, ja suurin parannus oli niillä potilailla, joiden hoidosta vastasi perusterveydenhuollon tarjoaja . Masennuksen hoidon optimointi perusterveydenhuollossa voisi lisätä psykiatrien valmiuksia keskittyä vaikeimmin sairaisiin potilaisiin. Näin ollen, kun otetaan huomioon, että yhdistelmällinen PGx-hoitostrategia on tehokas useissa hoitoympäristöissä ja sen ennustetaan säästävän kustannuksia maakuntien hallituksille, tämä voi olla yksi lähestymistapa erikoislääkäreiden odotusaikojen lyhentämiseen Kanadassa.

Toinen kustannusvaikuttavuusanalyysi on osoittanut PGx-testien kustannusvaikuttavuuden keskivaikeaa tai vaikeaa masennusta sairastavilla potilailla, joita oli n = 261. Koska tässä tutkimuksessa mallinnettiin yhdistelmä-PGx:n vaikutusta n = 1425 masennuspotilaan kohdalla, joilla saavutettiin remissio, tuloksia ei voida suoraan verrata Groesslin ym. malliin, jossa oli mukana n = 261 potilasta ja tavoiteltu päätepiste oli vaste.

Tässä kustannusvaikuttavuusanalyysissä käytettyyn mallinnuslähestymistapaan liittyi useita rajoituksia. Ensinnäkin, koska masennuksen kombinatoriseen PGx-testaukseen liittyviä pitkän aikavälin taloudellisia tietoja ei ollut saatavilla Kanadan terveydenhuollossa, tässä tutkimuksessa käytettiin epäsuoraa arviota kustannuksista, jotka liittyivät masennuksen kombinatoriseen PGx-ohjattuun hoitoon verrattuna TAU-hoitoon. Sovelsimme kirjallisuudesta saatuja remissioprosentteja kirjallisuudesta saatuihin masennukseen liittyviin kanadalaisiin kustannuksiin, jotta saatiin kuhunkin hoitostrategiaan liittyvät kustannukset. Lisäksi mallissa käytetyt masennukseen liittyvät kustannukset olivat pääasiassa masennuksen hoitoon liittyviä suoria kustannuksia (sairaala-, lääkäri- ja reseptilääkekustannukset), kun taas epäsuorat kustannukset rajoittuivat valikoituihin sosiaalipalveluihin (vuokratuki ja työtulotuki). Muita epäsuoria kustannuksia, jotka voitaisiin ottaa huomioon tulevassa kustannusvaikuttavuusmallinnuksessa, ovat masennukseen liittyvä työkyvyttömyys, poissaolot ja tuottavuuden menetys, jotka aiheuttavat Kanadan taloudelle merkittävän, noin 32 miljardin dollarin vuosittaisen taakan.

Tätäkin tutkimusta rajoittavat oletukset, jotka tehtiin, kun empiirisiä tietoja ei ollut saatavilla. Esimerkiksi kun pitkäaikaisia kestävyystietoja ei ollut saatavilla, ennustimme yhdistelmähoidon PGx:n kolmen vuoden suhteellisen hyödyn TAU:hun verrattuna. Tämä perustui lääkehoidon hyödyn kestoon ja vastasi aiemmin julkaistua yhdysvaltalaista kustannusvaikuttavuusmallia masennuksen kombinatorisesta PGx:stä .

Tätä tutkimusta saattaa rajoittaa myös viiden vuoden aikahorisontin käyttäminen, mikä saattaa aliarvioida masennuksen kombinatoriseen PGx-ohjattuun hoitoon liittyviä pitkän aikavälin kustannussäästöjä. Sekä National Institute for Health and Care Excellence (NICE) että Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) suosittelevat taloudellisia arviointeja koskevissa ohjeissa riittävän pitkää aikahorisonttia, jotta kaikki merkittävät erot kustannuksissa tai tuloksissa kahden hoitostrategian välillä saadaan selville. Lisäksi kun hoitostrategia voi vaikuttaa kuolleisuuteen, suositeltu aikahorisontti on potilaan koko elinaika . Kun tämän mallin eksploratiivisessa analyysissä käytettiin 50 vuoden elinikäistä aikahorisonttia, ero QALY:iden, kustannussäästöjen ja ICER:ien välillä muuttui 32 %, 66 % ja 26 %, jolloin yhdistelmähoito PGx hallitsee edelleen TAU-strategiaa. Elinkaarinäkökulman käyttö voi kuitenkin aiheuttaa analyyttisiä haasteita, kun käytetään erittäin epävarmoja ekstrapolointeja. Tämän vuoksi valitsimme tässä kustannusvaikuttavuuden arvioinnissa ensisijaiseen analyysiimme konservatiivisen 5 vuoden aikahorisontin, kuten Health Quality Ontarion hiljattain tekemässä masennuksen ja ahdistuneisuuden psykoterapian terveysteknologia-arvioinnissa todettiin .

Lisäksi valitsimme konservatiivisesti 3 prosentin diskonttokoron NICE:n ja CADTH:n taloudellisille analyyseille ehdottaman 1,5 prosentin diskonttokoron sijasta . Kun malli kuitenkin ajettiin uudelleen 1,5 %:n diskonttokorolla, sillä ei ollut juurikaan vaikutusta mallin tuloksiin, ja lisäkustannukset, QALY:t ja ICER:t suosivat edelleen yhdistelmä-PGx:tä TAU:n sijasta.

Viimeiseksi kuhunkin mallissa käytettyyn hoitostrategiaan liittyvät uusiutumisprosentit johdettiin eri tutkimuksista. Yhdistelmällistä PGx-hoitostrategiaa käyttävien potilaiden uusiutumisaste johdettiin julkaisemattomista tiedoista kliinisestä GUIDED-tutkimuksesta, kun taas TAU-strategiaa käyttävien potilaiden uusiutumisaste raportoitiin Simin ym. tekemässä masennuslääkkeitä koskevien kliinisten tutkimusten järjestelmällisessä katsauksessa. Koska tutkimussuunnitelmissa on väistämättä eroja, uusiutumisasteet ovat pelkkiä arvioita näiden kahden hoitostrategian osalta, ja herkkyysanalyysit ovat erityisen tärkeitä tässä tilanteessa. Kun uusiutumisastetta vaihdeltiin yksisuuntaisissa herkkyysanalyyseissä, tuloksena saadut lisäkustannukset ja ICER-arvot jäivät alle -10 000 dollarin (eli kustannussäästöt). Kun tätä laajennettiin vielä pidemmälle, kun yhdistelmä-PGx:n uusiutumisastetta nostettiin 100 %:lla, kaikki ICER-arvot jäivät alle -5000 dollarin, mikä merkitsee sitä, että jopa uusiutumisen ylärajalla malli pysyy kustannussäästävänä.

Johtopäätökset

Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin yhdistelmä-PGx:n testauksen käyttämisen kustannusvaikuttavuutta masennuksen hoidon ohjauksessa verrattuna tavanomaiseen hoitoon. Yhdistelmällinen PGx-hoitostrategia oli tehokkaampi (QALY-voitto) ja edullisempi (negatiiviset lisäkustannukset) masennuksen TAU-strategiaan verrattuna. Yhdensuuntaisten ja todennäköisyysanalyysien tukemana voimme päätellä, että yhdistelmähoito PGx-testaus on kustannustehokasta verrattuna TAU-hoitoon keskivaikeaa tai vaikeaa masennusta sairastavien potilaiden kohdalla Kanadan julkisen terveydenhuoltojärjestelmän näkökulmasta. Kun otetaan huomioon, että noin 1,6 miljoonaa kanadalaista on ilmoittanut tyydyttämättömistä tai vain osittain tyydytetyistä mielenterveystarpeista, lähestymistapamme mielenterveyssairauksien, myös masennuksen, hoitoon vaatii parannuksia ja suurempia investointeja. Kanadassa mielenterveyden osuus valtion terveydenhuollon kokonaismenoista on kuitenkin 7,2 prosenttia, mikä on kansainvälisesti katsottuna vähemmän kuin useimmissa kehittyneissä maissa. Tämän kustannusvaikuttavuusanalyysin mukaan investoimalla masennuksen hoidon ohjaamiseen yhdistelmä-PGx-testien käyttöön ennustetaan parannettavan potilaiden hoitotuloksia ja elämänlaatua sekä saavutettavan kustannussäästöjä Kanadan julkiselle terveydenhuoltojärjestelmälle.

.