Abstract

Farmakoterapiaa käytetään laajalti allergisen nuhan (AR) hoitoon, mutta se ei useinkaan hallitse oireita riittävästi. Allergiaimmunoterapiaa (AIT) olisi harkittava potilaille, joiden oireiden hallinta ei ole riittävää oireenmukaisella hoidolla. AIT:hen kiinnitetään yhä enemmän huomiota, koska sen avulla voidaan parantaa oireiden lievittämistä ja elämänlaatua sekä saada aikaan pysyviä vaikutuksia hoidon päättymisen jälkeen muuttamalla taudin kulkua. Kunkin yksittäisen AIT-tuotteen teho on kuitenkin osoitettava uusimpiin tutkimuksiin perustuen. Suurimmalla osalla tuotteista ei voida todella väittää olevan tehoa ja tautia muuttavaa potentiaalia, koska tällaisesta vaikutuksesta ei ole näyttöä vankoista satunnaistetuista, kaksoissokkoutetuista ja lumekontrolloiduista pitkäaikaisista tutkimuksista. Tietyn immunoterapiatuotteen potentiaalia olisi arvioitava suhteessa neljään hyötytasoon, jotka on määritelty Euroopan lääkeviraston (EMA) AIT-tuotteiden kliinistä kehittämistä koskevissa ohjeissa. Näissä erotetaan selvästi toisistaan oireiden lievittymisen tehokkuus ensimmäisen vuoden aikana, tehokkuus 2-3 hoitovuoden aikana, jatkuva teho ja tautimuutos hoidon päättyessä sekä allergisten oireiden jatkuva puuttuminen hoidon jälkeisinä vuosina. Kun kliinikko valitsee tietyn AIT-valmisteen, hänen olisi otettava huomioon näytön taso ja riski-hyötysuhde, sillä potilaan elämänlaatu ja valmisteen mahdollinen pitkäaikaisvaikutus ovat tärkeitä osatekijöitä valmisteen kokonaiskustannustehokkuuden kannalta. Ilman näyttöä kliinisen hyödyn säilymisestä ja sairauden muuttumisesta hoidon päättymisen jälkeen väitteitä tiettyjen AIT-tuotteiden pitkän aikavälin taloudellisesta hyödystä ei voida perustella. Tässä artikkelissa käsitellään näyttöä, joka on olennaista tuoteväittämien kriittisessä arvioinnissa AIT-tuotteita vertailevissa terveystaloudellisissa analyyseissä.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Allergisen nuhan taloudelliset vaikutukset ja allergiaimmunoterapian potentiaalinen hyöty

ALLERGINEN NINHIITTI Allergisen nuhan (AR) esiintyvyys on laaja-alainen, ja se koskee 17-29 prosenttia Euroopan väestöstä . Sillä on mitattavissa oleva vaikutus sekä yhteiskuntaan että yksittäiseen potilaaseen, koska sen vaikutus uneen ja työtehon ja elämänlaadun heikkenemiseen aiheuttaa terveydenhuoltokustannuksia sekä potilaalle että terveydenhuoltojärjestelmälle . Lisäksi 40 prosentille AR-potilaista kehittyy astma, mikä lisää entisestään näitä vaikutuksia ja niistä aiheutuvia kustannuksia. AR pahentaa myös astmaoireita ja astman hallintaa, kun nämä kaksi tilaa esiintyvät samanaikaisesti .

Hengitystieallergioiden jatkuva lisääntyminen aiheuttaa huomattavia suoria ja epäsuoria taloudellisia vaikutuksia . Äskettäinen katsaus on osoittanut, että EU:ssa vältettävissä olevat epäsuorat kustannukset riittämättömästi hoidettua allergiapotilasta kohti ovat 55-151 miljardia euroa vuodessa poissaolojen ja läsnäolojen vuoksi, mikä vastaa 2 405 euroa hoitamatonta potilasta kohti vuodessa .

Noin 15 % Euroopan väestöstä saa pitkäaikaista oireenmukaista hoitoa allergioiden ja/tai astman vuoksi, mikä tekee niistä yleisimmän pitkäaikaisen hoidon syyn lapsiväestön keskuudessa ; käytettävissä oleviin hoitovaihtoehtoihin liittyy kuitenkin vaihtelevaa kustannustehokkuutta. Viimeaikaisissa meta-analyyseissä on todettu, että sekä ihonalainen immunoterapia (SCIT) että sublingvaaliset immunoterapiatipat tai -tabletit (SLIT) vähentävät tehokkaasti kausiluonteisen allergisen allergian oireita lumelääkkeeseen verrattuna, ja oire- ja lääkityspistemäärät vähenevät yli 20 prosenttia lumelääkkeeseen verrattuna. SCIT ja SLIT ovat myös tehokkaampia pitkällä aikavälillä kuin antihistamiinit ja montelukasti, ja niiden kliininen vaikutus on verrattavissa kortikosteroidien kliiniseen vaikutukseen.

ARIA-ohjeissa todettiin selvästi, että hoidon kustannustehokkuus on osoitettava tehokkuuden ohella. Vuonna 2010 tarkistetuissa ARIA-ohjeissa kehotettiin tutkimaan edelleen SLIT:n kustannustehokkuutta, ja tähän tarpeeseen on sittemmin suurelta osin vastattu.

Nykytaloudellinen näyttö tukee allergiaimmunoterapian (AIT) kustannustehokkuutta verrattuna oireenmukaiseen lääkehoitoon , mutta julkaistut tutkimukset, joissa arvioitiin vertailututkimuksia, ovat epäjohdonmukaisia kliinisten tutkimusten suunnittelun ja sovellettujen metodologioiden tulkinnan suhteen. Tuoreimmassa tutkimuksessa Hankinin ja Coxin tarkastelemista 24 tutkimuksesta 23 osoitti, että AIT:llä (SCIT ja SLIT) saavutetaan merkittäviä kustannussäästöjä verrattuna oireenmukaiseen hoitoon. Niistä kuudesta tähän analyysiin sisältyvästä tapauksesta, joissa SLIT:tä ja SCIT:tä verrattiin toisiinsa, neljässä raportoitiin, että SLIT:llä saavutettiin merkittävämmät kustannussäästöt.

Vaikka tuotteen keskimääräinen teho tutkimuksissa ei välttämättä vastaa sen tehoa yksittäisellä potilaalla, ja tuotteen kustannustehokkuus yksittäisen potilaan kohdalla voi siksi poiketa keskiarvosta, elleivät yksittäisen potilaan herkistymät ja hoitoon valittu AIT-tuote sovi hyvin yhteen. Yksittäisille potilaille sopivat erilaiset hoitovalinnat. Harvat potilaat ovat herkistyneet vain yhdelle allergeenille, vaikka kaikki herkistymät eivät olekaan kliinisesti merkityksellisiä . Euroopan lääkeviraston (EMA) ohjeessa, joka koskee allergisten sairauksien hoitoon tarkoitettujen spesifisen immunoterapian tuotteiden kliinistä kehittämistä, käsitellään tätä kysymystä ja suositellaan allergeenilähteen (allergeeniuutteet tai puhdistetut allergeenit) huolellista valintaa suhteessa AIT:n kliinisissä tutkimuksissa tutkittavaan väestöön . ARIA-ohjeiden suositukset perustuvat kaikkeen saatavilla olevaan näyttöön, joka on luokiteltu luokkiin sen laadun mukaan. Yksi luokittelun kriteereistä on se, missä määrin saatavilla olevaa näyttöä voidaan suoraan soveltaa kohdepotilaisiin, interventioihin ja lopputuloksiin.

Kausiluonteisen AR:n lääkehoito tuottaa useimmille potilaille oireiden lievittämistä 5-19 % enemmän kuin lumelääke lääkitysluokasta riippuen; useimpien potilaiden tarve useisiin lääkkeisiin viittaa kuitenkin selvästi tämän lähestymistavan riittämättömyyteen keskivaikeasta tai vaikeasta tilasta kärsivillä. Kaikissa tapauksissa helpotus loppuu, kun hoito lopetetaan.

Jos oireet eivät ole riittävällä tavalla hallinnassa lääkehoidolla, olisi harkittava immunoterapian tehoa ja pidemmän aikavälin hyötyjä. Toisin kuin lääkehoito, AIT-tuotteiden on osoitettu olevan sekä tehokas oireenmukainen hoito – suhteellinen muutos lumelääkkeeseen verrattuna jopa 35 % – että ne voivat myös antaa pysyvän suojan tulevaa vastetta vastaan tietylle allergeenille. Näyttöön perustuvien kliinisten hoitopäätösten keskeinen tekijä on AIT:n pitkäaikainen hyöty tautia pysyvästi muuttavista kyvyistä ja siihen liittyvä pysyvästä immunogeenisyydestä saatava taloudellinen hyöty.

Kausiluonteisen allergisen allergian pitkäaikaishoidon valinta on kliinikon kannalta monimutkaisempi päätös kuin aluksi näyttää, ja sillä on terveystaloudellisia vaikutuksia sekä kliinikon että terveydenhuoltojärjestelmän kannalta. Toisin kuin oireiden hoidossa, immunoterapian optimaalinen tavoite on kestävä vaikutus, joka johtuu yksilön immuunijärjestelmän muutoksista . Tällaisia hyötyjä tuottavaa tiettyä tuotetta koskevan päätöksen on perustuttava hyväksyttyyn käyttöaiheeseen, joka on johdettu hyvin suunnitelluista kliinisistä tutkimuksista EMA:n tai asianmukaisten kansallisten viranomaisten suositusten mukaisesti.

Nykyinen tuotekohtainen näyttöpohja kuitenkin usein puuttuu tai on rajallinen, ja sen laatu on hyvin vaihteleva. Kliinisten tutkimusten laatu voi vaihdella tutkimuskonseptista ja teholaskennasta raportointiin. Lisäksi tutkimusten kesto vaihtelee yhdestä siitepölykaudesta kolmeen vuoteen tai pidempään. Tämän vuoksi kirjallisuudessa julkaistut tulokset ovat tulosta heterogeenisistä kliinisistä tutkimussuunnitelmista, joiden ensisijaiset tulosparametrit vaihtelevat ja joiden tilastollinen kestävyys vaihtelee. Joissakin tutkimuksissa yhdistetään lyhytaikaisten ja pitkäaikaisten tutkimusten tietoja tai raportoidaan epäsuoria vertailuja, mikä johtaa siihen, että monet tutkimukset eivät kelpaa meta-analyysiin. Pitkäaikaisväitteiden perustelemiseksi riittävän pitkäkestoiset kliiniset tutkimukset ovat harvinaisia, eikä niitä voida yleistää kattamaan kaikkia immunoterapiatuotteita. Lisäksi aikuisilla koehenkilöillä tehdyistä tutkimuksista saatuja tuloksia ei voida olettaa päteviksi lapsilla tehdyissä tutkimuksissa ja päinvastoin.

Tutkimustulosten tulkinta

CONSORT-lausunnossa (Consolidated Standards of Reporting Trials) todettiin jo vuonna 2001, että satunnaistetun, kontrolloidun lääketutkimuksen (RCT, randomized controlled trial, RCT) tulosten täydelliseksi ymmärtämiseksi sen suunnittelun, toteutuksen, analyysin ja tulkinnan on oltava täysin läpinäkyviä tekijöiltä. CONSORTin kirjoittajat jatkoivat, että useiden vuosikymmenten valistustoimista huolimatta RCT-tutkimusten raportoinnissa oli edelleen parantamisen varaa, ja CONSORT-lausunto kehitettiin auttamaan prosessissa tarkistuslistan ja vuokaavion avulla.

Vuonna 2011 tehdyssä tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin CONSORT-lausunnon soveltamista immunoterapiatutkimuksiin, arvioitiin 46:n vuosina 1996-2009 julkaistun SCIT:n ja 48:n SLIT:n satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, plasebokontrolloidun satunnaistetun lääketutkimuksen raportointia. Näistä vain 4,2 % SLIT:n satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista täytti kaikki rinnakkaisryhmien satunnaistettujen tutkimusten raporttien laadun parantamista koskevan CONSORT-lausuman kriteerit. Puutteellinen satunnaistaminen todettiin 33 %:ssa/32 %:ssa (SCIT/SLIT); tehoanalyysi raportoitiin vain 33 %:ssa/27 %:ssa (SCIT/SLIT). Intention-to-treat-analyysi raportoitiin vain yhdessä (2,2 %) SLIT-tutkimuksessa, ja modifioitua intention-to-treat-analyysiä käytettiin yhdessä (2,2 %) SCIT-tutkimuksessa ja kahdessa (4,4 %) SLIT-tutkimuksessa. Kirjoittajat päättelivät, että useimpien immunoterapiatutkimusten raportoinnin laatu on heikko ja että CONSORT-kriteerien käyttöä olisi edistettävä.

Ei ole olemassa julkaistuja ja validoituja arvoja kliinisesti tärkeiden erojen vähimmäismäärille tällaisille yhdistetyille oire- ja lääkepistemäärille immunoterapiassa . Maailman allergiajärjestön (WAO) suosittelema kliinisen merkityksen kynnysarvo ensisijaista tehoanalyysia varten on 20 % suurempi kuin lumelääkkeellä , vaikka on tunnustettava, että 20 %:n vähennys oireiden pistemäärässä voi vaihdella riippuen oireiden alkuvaiheen vaikeusasteesta ja vaikeusasteen mittaamiseen käytetyistä pisteytyksistä ja algoritmista. Julkaistujen AIT-tutkimusten tuloksia tulkittaessa on myös kiinnitettävä tarkkaa huomiota analysoituun väestöön (intention-to-treat, koko analyysijoukko vs. per-protocol -väestö ) ja ensisijaisen päätetapahtuman esittämiseen vs. post hoc -analyysiin. Tutkimusten kestävyys on riippuvainen potilasotoksen koosta, joka tarvitaan, jotta päädytään lopputulokseen, jonka merkitsevyystaso on esimerkiksi p > 0,05.

Tuloksena saatava näyttö on osoitettava kunkin valmisteen osalta, eikä yhdestä valmisteesta saatua näyttöä voida siirtää muihin valmisteisiin. Todisteet kyseisen allergeenin kausaalisesta merkityksestä on osoitettava asianmukaisilla testeillä (ihopistokokeet ja allergeenispesifinen IgE) ja poissulkemalla kliinisesti päällekkäinen merkitys muiden allergeenien kanssa, joille potilas on herkistynyt, ennen hoidon toteuttamista. Edellä mainittujen kriteerien täyttyminen on ratkaisevan tärkeää, jotta yksittäisen valmisteen kustannusvaikuttavuusanalyysi voidaan tehdä pätevältä pohjalta.

EMA Guidance and Pharmacoeconomics

EMA on samaa mieltä siitä, että pitkäaikaisilla strategioilla, mukaan lukien AIT:llä, on tärkeä rooli AR:n hoidossa oireenmukaisen lääkehoidon rinnalla. Sen ohjeissa annetaan yksityiskohtaisia määräyksiä tutkimusten suunnittelusta, mukaan lukien potilaiden diagnosointi, joilla on ollut IgE-välitteisiä sairauksia, kuten AR/rhinokonjunktiviitti tai allerginen astma, ja jotka kattavat vähintään kaksi peräkkäistä vuotta kausiallergioiden osalta ja yhden vuoden monivuotisten allergioiden osalta. Spesifisten allergeenien testausta täsmennetään siten, että moninkertainen herkistyminen pyritään sulkemaan mahdollisimman pitkälle pois. Potilaat, joilla on AR:n ja allergisen astman liitännäissairaus, olisi suljettava pois astman tehokkuustutkimuksista.

Tutkimusstrategiaan olisi kuuluttava ärsyttävyyden varhainen määrittäminen terveillä yksilöillä ja turvallisuuden ja siedettävyyden alustava tutkiminen, minkä jälkeen olisi tehtävä annostutkimuksia, testejä immunologisten muutosten määrittämiseksi ja varmistavia tutkimuksia. Asianmukaiset ensisijaiset ja toissijaiset päätetapahtumat määritellään yksityiskohtaisesti .

Vaikka EMA myöntää, että merkittäviä tuloksia spesifisen immunoterapian tehosta AR:n/rinokonjunktiviitin hoidossa voidaan saada yhden siitepölykauden arvioinnin jälkeen tai yhden tai kahden vertailujakson jälkeen, kun on kyse monivuotisista allergioista, se katsoo, että spesifisen immunoterapian päätavoitteena on immuunijärjestelmän muutoksista johtuva pysyvä vaikutus, joka voidaan osoittaa vain pitkäaikaisissa tutkimuksissa . Tärkeintä on, että EMA katsoo, että seuraavat eri väittämät ovat mahdollisia, mutta että ne riippuvat tutkimuksen kestosta:

1 Allergisten oireiden hoito: teho ensimmäisellä siitepölykaudella

2 Pitkäaikainen kliininen vaikutus: tehon säilyminen 2-3 hoitovuoden ajan

3 Pitkäaikainen teho ja tautia muuttava vaikutus: Pitkäaikainen teho hoidon jälkeisinä vuosina

4 Allergian paraneminen: allergisten oireiden jatkuva puuttuminen

Pitkäaikaisen tehon ja todellisen tautia muuttavan vaikutuksen osoittamiseksi tarvitaan siis tietoja, jotka kattavat enemmän kuin yhden hoidon jälkeisen vuoden.

Vaikka Cochranen meta-analyysit ovat vahvistaneet sublingvaalisten tippojen tai tablettien tehon ja turvallisuuden kausiluonteisen nuhan ja sidekalvotulehduksen hoidossa , käytössä olevat kliinisen kehittämisen strategiat eivät ole johdonmukaisesti yhdenmukaisia EMA:n ohjeiden kanssa, ja tulosten heterogeenisuus on suurta, mikä johtuu erilaisista sisäänottokriteereistä, lopputuloksista, annoksista ja tutkimusten kestosta .

Lisävaikeuksia kliinisten tutkimusten esittämien todisteiden vertailussa ovat hiljattain luetelleet Calderon et al. tutkimuksessaan satunnaistetuista, kaksoissokkoutetuista, plasebokontrolloiduista SLIT-tutkimuksista kausiluonteisen AR:n hoidossa, jotka tehtiin vuosina 2009-2013. Tutkimuksessa todettiin, että päivittäisten oireiden enimmäispistemäärissä voi olla suuria eroja pelkästään arvioitujen oireiden määrän ja niiden määritelmän perusteella. Päivittäisten lääkityspisteiden jakomenetelmät riippuvat siitä, mitkä lääkkeet ovat sallittuja, ja niiden suhteellisesta painotuksesta. Myös tutkimusten pisteytysmenetelmät vaihtelevat, samoin kuin tutkimussuunnitelmat ja analyysimenetelmät .

Tämän heterogeenisuuden seurauksena kaikilla valmisteilla ei ole EMA:n tehoa koskevien väitteiden mukaan samaa tehoa. Siksi kliinikon on tärkeää arvioida kriittisesti yksittäisen valmisteen merkintöjen mukaista tehoa.

Kustannusvaikuttavuusanalyyseissä käytetään nykyisin arvioinnissa yhdeksän vuoden aikahorisonttia, joten pitkäaikaistutkimukset soveltuvat paremmin ekstrapolointiin, koska niistä saadaan lisätietoa, mukaan lukien sairautta muuttavan vaikutuksen vaikutukset terveydenhuollon budjettiin. Verrattaessa valmisteiden kustannusvaikuttavuutta toisiinsa on kiinnitettävä huomiota valmisteen hyväksyttyyn käyttöaiheeseen, joka yleensä heijastaa kliinisen näytön tasoa. Sairautta muuttavia pitkäaikaisvaikutuksia on osoitettu vain muutamilla valmisteilla. Jotta voidaan tehdä päteviä johtopäätöksiä, on oltava tietoinen näistä seikoista, jotta voidaan erottaa toisistaan valmisteet, jotka tarjoavat vain oireiden lievittämistä, ja valmisteet, joilla on tautia muokkaavia pitkäaikaisvaikutuksia.

Mitä tämä merkitsee terveydenhuollon tarjoajalle hoitovaihtoehtojen suhteen?

Taloudelliset arvioinnit tukevat AIT:n käyttöä täydentämään oireenmukaista hoitoa potilailla, joilla on kausiluonteinen allergia ja joiden allergia on vakava tai sitä ei pystytä hallitsemaan pelkällä oireenmukaisella hoidolla. Suoran vertailun tekee kuitenkin haastavaksi se, että monista valmisteista ei ole tutkimuksia ja että eri valmisteilla käytettyjen terveystaloudellisten mallien menetelmät ja laatu vaihtelevat. Kaikki EMA:n määrittelemät neljä tehovaihetta tarjoavat pätevän perustan tuotekohtaiselle arvioinnille siitä, mitkä väittämät ovat päteviä suhteessa pitkäaikaiseen potilashyötyyn ja kustannusvaikuttavuuteen.

Valittaessa hoitovaihtoehtoja hallitsemattomaan tai vaikeaan AR-oireyhtymään lääkäreiden on tasapainotettava terveydenhuollon maksajien budjettirajoitusten taustatekijöitä ja tautia muokkaavista hoitomuodoista saatavaa pitkäaikaista lisähyötyä, joka koituu sekä potilaalle että maksajalle. Lääkkeen määräämistä koskevien päätösten tulisi perustua pätevään näyttöön eri hoitovaihtoehtojen todellisesta pitkäaikaishyödystä ja tuotteiden tunnustettuun potentiaaliin tarjota oireiden lievitystä ja/tai sairauden muuttamista. Kun tutkimuksia saadaan päätökseen enemmän, tutkimusten suunnittelua ja toteuttamista koskevien standardien odotetaan yhtenäistyvän, mikä mahdollistaa tehokkaamman hoidon. Tällä välin kliinisiä lääkäreitä ja maksajia kannustetaan käyttämään asianmukaisia tuotekohtaisia tutkimuksia tehon osoittamiseksi EMA:n määrittelemien neljän tehovaiheen mukaisesti.

Kiitokset

Tekijät ilmaisevat kiitoksensa lääketieteellisestä kirjoitusavusta, jonka antoivat tri. Vivienne Kendall of Copentown Healthcare Consultants.

Tekijän yhteystiedot

Artikkelin / julkaisun tiedot