Lewis työskenteli aikoinaan puhelinmyyjänä myymässä autohälyttimiä, työtä, jota hän inhosi. Hänen ensiesiintymisensä televisiossa oli rämäpäinen opiskelija englantilaisen draamasarjan A Touch Of Frost (1993) varhaisessa jaksossa . Hän esiintyi elokuvassa Robinson Crusoe (1997) Patrick Connerina. Hän esiintyi Jonathan Kentin Hamlet-tuotannossa Laertesin roolissa. Tämän tuotannon näki Steven Spielberg, joka myöhemmin valitsi Lewisin Richard Wintersin rooliin Band of Brothers -elokuvassa, joka oli ensimmäinen rooli useista, joka vaati häneltä uskottavaa amerikkalaista aksenttia.

Hän esiintyi vuonna 2000 ilmestyneessä sarjassa nimeltä Hearts and Bones Dervla Kirwanin rakkaudenosoittajana.

Sittemmin Lewis esitti Soames Forsytea ITV:n sarjassa The Forsyte Saga, joka keräsi hänelle myönteisiä arvosteluja. Hän palasi Yhdysvaltoihin näyttelemään Lawrence Kasdanin elokuvassa Dreamcatcher, joka kertoo miehestä, joka joutuu pahan ulkomaalaisen riivaamaksi. Hahmo on amerikkalainen, mutta kun hän on riivattu, hän puhuu brittiläisellä aksentilla. Tämän roolin jälkeen hän näytteli Keane-elokuvassa manhattanilaista, jonka mielentila on hauras ja joka etsii kadonnutta tytärtään. Huolimatta elokuvan heikosta lipputulosta Lewisin esitys roolissa sai erittäin hyvät arvostelut.

Hän näytteli Jeffrey Archeria tv-erikoisohjelmassa Jeffrey Archer: The Truth. Vuodesta 2004 lähtien hän on esiintynyt useissa elokuvissa sekä vuonna 2005 BBC:n tv-sovituksessa Shakespearen komediasta Paljon puhetta tyhjästä osana ShakespeaRe-Told-kautta. Lewis näytteli Yassen Gregorovichia Stormbreaker-elokuvassa. Vuonna 2006 hän esiintyi Stephen Poliakoffin ohjaamassa BBC:n draamassa Friends and Crocodiles. Hän on esiintynyt BBC:n Have I Got News for You -ohjelmassa vierailevana juontajana useita kertoja; 10. marraskuuta 2006, 1. toukokuuta 2009, 18. marraskuuta 2010, 27. huhtikuuta 9. marraskuuta 2012 ja 31. lokakuuta 2014.

Vuonna 2008 Lewis näytteli NBC:n yhdysvaltalaisessa televisiosarjassa Life päähenkilö Charlie Crewsia. Sarja sai ensi-iltansa Yhdysvalloissa 26. syyskuuta 2007, ja siihen vaikutti Writers Guild of American lakko 2007-08. Vain puolet ensimmäisen kauden ohjelmista tuotettiin. Siitä huolimatta sarja voitti vuoden 2008 AFI-palkinnon parhaasta televisiosarjasta. Vaikka sarja sai kriitikoiden suosiota, kun se palasi seuraavalla televisiokaudella, sitä siirrettiin illasta toiseen, ja lopulta NBC peruutti sen tyhjentääkseen aikaväliä edullisemmalle iltaohjelmalle The Jay Leno Show.

Lewis esiintyi seuraavana vuonna pääroolissa veljensä Garethin ohjaamassa elokuvassa The Baker. Damian otti Rizzan sivuosan The Escapist -elokuvassa, jonka tuottamisessa hän oli myös mukana. Hän johti näyttelijäkaartia Martin Crimpin versiossa Molièren komediasta The Misanthrope, joka avattiin joulukuussa 2009 Comedy Theatre -teatterissa Lontoossa. Muihin näyttelijöihin kuuluivat muun muassa Tara Fitzgerald, Keira Knightley ja Dominic Rowan.

Vuodesta 2010 lähtien Lewis on näytellyt konservatiivien pääministeriä Simon Laityä kahdella kaudella BBC Radio 4:llä esitetyssä Number 10 -sarjassa.

Hän näytteli Garethia, 11-vuotiaan Liverpool F.C. -fanin isää, vuonna 2011 ilmestyneessä Will-elokuvassa.

Vuosina 2011-2013 Lewis näytteli kersantti Nicholas Brodya Showtimen Homeland-sarjassa. Vuonna 2013 hän kertoi runoja The Love Book App -sovellukseen, joka on “Allie Byrne Esirin kehittämä interaktiivinen rakkauskirjallisuuden antologia”.

Vuodesta 2016 lähtien hän on näytellyt miljardööri Bobby Axelrodia Showtimen sarjassa Billions.

Lewis nimitettiin Britannian imperiumin ritarikunnan upseeriksi (Officer of the Order of the British Empire, OBE) vuoden 2014 syntymäpäiväkunniamaininnoissa draaman hyväksi tehdyistä palveluksista.

Helmikuussa 2021 CBS:n televisiokanavalla CBS:n James Cordenin haastattelussa prinssi Harry ehdotti vitsikkäästi, että Lewisin rooliin valittaisiin hänet mahdollisissa tulevissa Netflixin “The Crown” – sarjan jaksoissa.

Mitä?