Management of allergy to heparins in postoperative care: Subcutaneous allergy and intravenous tolerance
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Ihotautien, venerologian ja allergologian osasto, Würzburgin yliopisto, Saksa. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Ihotautien osaston johtaja, Würzburgin yliopisto. [email protected]
3. Department of Dermatology, Venerology and Allergology, University of Würzburg, Saksa. [email protected]

Abstract

Sisäpistoskohtien ympärillä olevat kutiavat erytemaattiset tai ekseemaattiset plakit ovat melko yleisiä hepariinihoidon sivuvaikutuksia ja ne ovat kliinisiä oireita viivästyneen tyyppisestä yliherkkyydestä hepariineille. Useimmissa tapauksissa ihonalaisen hoidon vaihtaminen fraktioimattomasta hepariinista pienimolekyyliseen hepariiniin tai hoito heparinoideilla ei paranna tilannetta laajan ristireaktiivisuuden vuoksi. Mielenkiintoista on, että potilaat, joilla on viivästyneen tyypin yliherkkyys ihon alle pistettäville hepariineille, sietävät kontrolloiduissa testeissä suonensisäistä hepariinin antoa. Potilas, jolla oli tunnettu viivästyneen tyypin yliherkkyys hepariineille, sai heparinoidia, danaparoidia, ihon alle tromboosiprofylaksiaa varten ortopedisen leikkauksen jälkeen. Antikoagulantin antoa jatkettiin, ja se johti vähitellen yleistyneeseen ekseemaan, vaikka potilasta hoidettiin paikallisesti ja suun kautta otettavilla glukokortikoideilla. Potilas tarvitsi kuitenkin lisää antikoagulaatiota. Kun ihonalaiset injektiot lopetettiin ja siirryttiin laskimonsisäiseen hepariiniin, ihomuutokset paranivat nopeasti ja hävisivät. Näin ollen tapauksissa, joissa esiintyy viivästyneen tyyppistä yliherkkyyttä ihon alle pistettäville hepariineille, siirtyminen ihonalaisesta hepariinin antamisesta laskimonsisäiseen hepariinin antamiseen voi olla perusteltua.

Esittely

Nivel- ja luuleikkausten jälkeinen immobilisaatio edellyttää peri- ja postoperatiivista tromboosiprofylaksiaa. Useimmissa tapauksissa antikoagulaatioon käytetään ihon alle annettavia fraktioimattomia tai pienimolekyylipainoisia hepariineja. Kutinaa aiheuttavat eryteemaattiset tai ekseemaattiset plakit injektiokohtien ympärillä ovat melko yleisiä hepariinihoidon sivuvaikutuksia, ja ne ovat kliinisiä oireita viivästyneen tyyppisestä yliherkkyydestä hepariineille . Tavallisesti tyypillisten vaurioiden kehittymiseen kuluu 7-10 vuorokautta meneillään olevan hoidon aikana; aikaisemman herkistymisen ja uudelleenaltistumisen yhteydessä ihovauriot ilmaantuvat 1-3 vuorokauden kuluessa. Ihovaurioiden kirjo vaihtelee lievästä eryteemasta, jossa on vain vähän infiltraatiota, tyypillisiin ekseemaattisiin plakkeihin, joissa on papulovesikkeleitä, jotka sijaitsevat infiltroituneella erytemaattisella pohjalla. Harvemmin tapauksissa, joissa ihonalaisia injektioita jatketaan paikallisesta reaktiosta huolimatta, voidaan havaita yleistynyttä ekseemaa tai eksanteemaa, joka korostuu injektiokohtien ympärillä. Näihin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden allergiatestaus erilaisilla hepariinivalmisteilla paljasti hepariinien laajan ristireaktiivisuuden, mikä sulki pois hepariiniliuokseen joskus lisättyjen säilöntäaineiden, kuten natriummetabisulfiitin, bentsyylialkoholin tai kloorikresolin, syy-yhteyden.

Useimmissa tapauksissa ihonalaisen hoidon muuttaminen fraktioimattomasta hepariinista pienimolekyylipainoiseksi hepariiniksi tai hoito heparinoideilla ei paranna tilannetta laajan ristireaktiivisuuden vuoksi. Teoriassa herkistyneillä henkilöillä (eli potilailla, joilla on viivästyneen tyyppinen yliherkkyys ihonalaisille hepariineille) laskimonsisäinen hepariini voi päästä verenkierron kautta iholle ja laukaista hematogeenisen yleistyneen ekseemaattisen ihottuman. Aikaisemmat raportit ja aiemmat tutkimuksemme osoittavat kuitenkin, että potilaat, joilla on viivästyneen tyypin yliherkkyys, voivat sietää hepariinin suonensisäistä antoa kontrolloiduissa testeissä myöhemmin.

Kliininen synopsis

Kolmanneksenluun pitkän spiraalimurtuman, mukaan lukien olkavarren pää, intramedullaarisen stabiloinnin jälkeen lukitusnaulalla, 69-vuotiaalle liikalihavalle naiselle (painoindeksi = 45), jolla oli aiemmin ollut viivästyneen tyyppinen yliherkkyys hepariineille, annettiin ihon alle heparinoidia danaparoidia (Orgaran™, sisältää säilöntäainetta natriummetabisulfiittia) kahdesti vuorokaudessa syvien laskimotromboosien ehkäisemiseksi. Vuotta aiemmin hänellä oli ilmennyt paikallista eyteemaa ja kutinaa enoksapariinin (Clexane™, ei sisällä säilöntäainetta) ja daltepariinin (Fragmin™, ei sisällä säilöntäainetta) ihonalaisten injektioiden jälkeen. Tällä kertaa vain yksi päivä ensimmäisen danaparoidi-injektion jälkeen hänelle kehittyi injektiokohtien ympärille infiltroitu eryteema, johon liittyi papuloita ja rakkuloita, jotka sopivat allergiseen kosketusihottumaan. Potilas tarvitsi lisää antikoagulaatiota, ja ihonalaisia injektioita jatkettiin aluksi alavatsalle ja myöhemmin reiden yläosaan, johon ei ollut kohdistunut vaikutuksia. Seuraavien päivien aikana kehittyi yleistynyt ekseemaattinen ihottuma, jota ei saatu hallintaan paikallisilla eikä suun kautta otettavilla glukokortikoideilla.

6. postoperatiivisena päivänä potilas siirrettiin ortopedisen kirurgian yksiköstä dermatologiselle osastolle. Hänellä oli yleistynyt ekseema vartalossa ja proksimaalisissa raajoissa (kuvat 1a, 1b, 1c). Kliinisessä tutkimuksessa tässä vaiheessa havaittiin reiden yläosassa injektiokohtia, joissa ekseemaattiset plakit olivat edelleen pyöreitä (kuva 1d).

Histopatologiassa havaittiin epidermistä spongiosia, johon liittyi pinnallinen perivaskulaarinen lymfosyyttinen infiltraatti (kuvat 2a, 2b).

Kuva 1a	Kuva 1b

.

Kuvio 1c	Kuvio 1d

Kuvio 1. 1a: Yleistynyt ekseemaattinen ihottuma 6 päivää antikoagulaatiohoidon aloittamisen jälkeen ihonalaisilla danaparoidi-injektioilla kahdesti päivässä. 1b: Intertriginaalisilla alueilla näkyy ekseemaattisen ihotulehduksen korostuminen, esim. lähikuva rintalastan alapuolisesta alueesta. 1c: Danaparoidi-injektioita annettiin 3 ensimmäisen päivän ajan alavatsan alueelle. Päivänä 6 ekseemaattisten leesioiden yhtymisen ja leviämisen vuoksi alavatsan alueella ei enää voitu tunnistaa injektiokohtien ympärillä olleita alkuperäisiä yksittäisiä plakkeja. 1d: Päivästä 4 alkaen danaparoidia ruiskutettiin reiden yläosaan. Tässä yksi injektiokohta voidaan edelleen erottaa huolimatta ekseemojen yhtymisestä ja leviämisestä.

Kuvio 2a	Kuvio 2b
Kuvio 2a & 2b. Histopatologiassa nähdään spongiottiseen epidermikseen infiltroituneita dermaalisia lymfosyyttejä, jotka aiheuttavat ekseemaattisen kliinisen ilmeen.

Kun otetaan huomioon sekä kliininen oirekuva että potilaan aiempi allergianamneesi, diagnoosiksi asetettiin viivästyneen tyyppinen yliherkkyys ihonalaisille hepariineille ja heparinoideille. Ottaen huomioon aiemmat kokemuksemme potilaista, joilla oli suonensisäinen toleranssi hepariineille, päätimme lopettaa ihonalaiset heparinoidipistokset ja antaa fraktioimatonta hepariinia (Liquemin™) suonensisäisesti (15 000 IU/24h) ilman edeltävää allergiatutkimusta. Laskimonsisäisen hepariinihoidon ja samanaikaisen paikallisen glukokortikoidin käytön aikana ekseema parani viikossa.

Keskustelu

Allergia ihon alle injisoitaville hepariineille on yleinen ongelma sellaisten ortopedisten potilaiden postoperatiivisessa hoidossa, jotka tarvitsevat antikoagulaatiota immobilisaation vuoksi. Vaihtoehtoisia heparinoideja etsittiin aluksi vasta-ainevälitteisen hepariinin aiheuttaman trombosytopenian komplikaation vuoksi. Vaikka danaparoidilla on hyvin vähäinen ristireaktiivisuus hepariinin kanssa hepariinin aiheuttaman vasta-aineen sitoutumisen osalta, se reagoi ristiin hepariinin kanssa viivästyneen tyyppisen yliherkkyyden aikaansaamiseksi. Viivästyneen tyypin yliherkkyys hepariineille laukeaa tavallisesti ihon altistumisesta ihonalaisille injektioille. Naissukupuoli ja liikalihavuus ovat riskitekijöitä viivästyneen yliherkkyyden kehittymiselle hepariineille, mikä viittaa hormonaalisiin ja metabolisiin vaikutuksiin . Laskimonsisäinen hepariinin anto herkistyneille henkilöille voi teoriassa johtaa yleistyneeseen ekseemaan. Mielenkiintoista on, että sairastuneille potilaille kehittyy allergisia oireita vain ihon alle annettaville hepariineille ja heparinoideille, mutta ne sietävät laskimonsisäistä antoa . Yksi selitys tälle ilmiölle voi olla hepariinien epäspesifinen sitoutuminen proteiineihin ja muihin makromolekyyleihin ihonalaisen injektion jälkeen. Tässä yhteydessä erot hepariiniantigeenien esittelyssä ja prosessoinnissa riippuvat todennäköisesti antotavasta. Hepariinimolekyylin antigeenitekijöitä ei kuitenkaan ole vielä selvitetty. Aina on muistettava tärkein ehto ihonalaisen hepariinihoidon jälkeisten erytemaattisten ja ekseemaattisten plakkien erotusdiagnostiikassa: hepariinin aiheuttama ihon nekroosi voi aluksi muistuttaa viivästyneen tyyppistä yliherkkyyttä hepariinille .

Potilaallamme oli leikkauksen jälkeisen immobilisaation ja muiden riskitekijöiden, kuten liikalihavuuden, vuoksi syvä laskimotromboosiprofylaksian antikoagulaatio oli ehdottoman välttämätöntä. Parhaan hoito-ohjelman määrittämiseksi näissä olosuhteissa on otettava huomioon useita seikkoja. Ensinnäkin kaikkien fraktioimattomien ja pienimolekyylipainoisten hepariinien välillä on suuri ristireaktiivisuus. Sen vuoksi pelkkä vaihto toiseen ihonalaiseen hepariinivalmisteeseen ei ole suositeltavaa. Yleistynyt ekseemaattinen ihottuma on merkki korkeatasoisesta herkistymisestä hepariineille ja heparinoideille eli anionisille polysakkarideille. Pentosanpolysulfaatti (puolisynteettinen heparinoidi) ja synteettinen pentasakkaridi, fondaparinux, ovat myös anionisia polysakkarideja, joten ristireaktiivisuus on todennäköistä. Rekombinanttihirudiinit (lepirudiini, desirudiini, bivalirudiini) ja muut suorat trombiininestäjät, kuten argatroban, ovat mahdollisia vaihtoehtoja suonensisäiselle antikoagulaatiolle hepariinien kanssa. Näiden vaihtoehtoisten yhdisteiden käyttö voi kuitenkin olla haasteellista, koska yliannostustapauksia varten ei ole saatavilla vastalääkkeitä ja verenvuotokomplikaatioita voi esiintyä. Lisäksi desirudiinilla, bivalirudiinilla ja argatrobanilla on käyttörajoituksia, ja on selvää, että uusien antikoagulanttien hyväksymisestä huolimatta hepariinit ovat edelleen ensisijainen lääke .

Tämä tapausselostus havainnollistaa tärkeitä näkökohtia ihon alle pistettävien hepariinien viivästyneen tyypin allergiasta ja tarjoaa lähestymistavan asianomaisten potilaiden hoitoon rutiininomaisissa kliinisissä tilanteissa:

1. Viivästyneen tyypin yliherkkyystapauksessa hepariineille on otettava huomioon erilaisten anionisten polysakkaridien eli hepariinien ja puolisynteettisten heparinoidien suuri ristireaktiivisuus.

2. Allergiset yliherkkyysreaktiot eivät ole kaikki tai ei mitään -reaktioita, vaan ne voivat esiintyä oireiden kirjona herkistymisasteesta riippuen. Potilaille, joiden herkistymisaste on melko alhainen, saattaa kehittyä vain erytemaattisia plakkeja injektiokohtien ympärille. Vaikea herkistyminen, kuten meidän tapauksessamme, alkaa voimakkaana paikallisena ekseemaattisena reaktiona. Hepariinipistosten jatkaminen tällaisissa tapauksissa voi kuitenkin johtaa yleistyneen ihottuman kehittymiseen.

3. Potilaat, joilla on viivästyneen tyyppinen yliherkkyys ihon alle pistettäville hepariineille ja heparinoideille, sietävät yleensä hepariinin laskimonsisäistä antoa. Kiireellisissä tapauksissa hepariinin laskimonsisäinen käyttö ilman edeltävää allergiatutkimusta voi olla tarpeen ja perusteltua nykyisten tietojen mukaan.

1. Klein GF, Kofler H, Wolf H, Fritsch PO. Ekseeman kaltaiset, erytemaattiset, infiltroituneet plakit: ihonalaisen hepariinihoidon yleinen sivuvaikutus. J Am Acad Dermatol. 1989 Oct;21(4 Pt 1):703-7. PubMed
2. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA. Nadropariinin aiheuttama yleistynyt ekseema. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(1):69-70. PubMed
3. Kim KH, Lynfield Y. Enoksapariinin aiheuttama yleistynyt ekseema. Cutis. 2003 Jul;72(1):57-60. PubMed
4. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Viivästyneen tyypin yliherkkyys ja ristireaktiivisuus hepariineille ja danaparoidille: prospektiivinen tutkimus. Dermatol Surg. 2001 Jan;27(1):47-52. PubMed
5. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Toleranssi hepariinin ja heparinoidin laskimonsisäiselle annostelulle potilaalla, jolla on viivästyneen tyyppinen yliherkkyys hepariineille ja heparinoideille. Kosketusihottuma. 1996 Aug;35(2):73-5. PubMed
6. Trautmann A, Brocker EB, Klein CE. Laskimonsisäinen haaste hepariineilla potilailla, joilla on viivästyneen tyyppisiä ihoreaktioita lääkkeen ihonalaisen annon jälkeen. Contact Dermatitis. 1998 Jul;39(1):43-4. PubMed
7. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Toleranssi laskimonsisäiselle hepariinille potilailla, joilla on viivästyneen tyyppinen yliherkkyys hepariineille: prospektiivinen tutkimus. Br J Haematol. 2005 Feb;128(3):389-92. PubMed
8. Kroon C, de Boer A, Kroon JM, Schoenmaker HC, van den Meer FJ, Cohen AF. Skinfold-paksuuden vaikutus hepariinin imeytymiseen. Lancet. 1991 Apr 20;337(8747):945-6. PubMed
9. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Hepariinin aiheuttamat ihovauriot ja muut hepariinin aiheuttaman trombosytopeniaoireyhtymän epätavalliset seuraukset: pesäkohorttitutkimus. Chest. 2005 May;127(5):1857-61. PubMed
10. Kam PC, Kaur N, Thong CL. Suorat trombiinin estäjät: farmakologia ja kliininen merkitys. Anaesthesia. 2005 Jun;60(6):565-74. PubMed
11. Hyers TM. Laskimotromboembolian hoito: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus. Arch Intern Med. 2003 Apr 14;163(7):759-68. PubMed