Iäkkäillä väestöryhmillä on usein kroonisia ei-paranevia haavoja, ja niiden heikentynyt haavan paraneminen on merkittävä lääketieteellinen ongelma . Yksilöillä, joilla ikääntyminen on kiihtynyt esimerkiksi Downin oireyhtymän tai progeroidien oireyhtymien yhteydessä, on myös suuri riski hidastuneeseen ja heikentyneeseen haavan paranemiseen . Ikääntyneillä henkilöillä on selviä muutoksia missä tahansa paranemisprosessin vaiheessa. Heillä on siis muuttunut tulehdusreaktio, jolle on ominaista proinflammatoristen sytokiinien, kuten IL-6:n ja TNFα:n, jatkuva nousu ja kasvutekijöiden määrän väheneminen. Tämä yhdistelmä johtaa korkeisiin TGF-β-pitoisuuksiin, joilla voi olla merkitystä haavojen muuttumisessa akuuteista kroonisiksi estämällä reepitelisaatiota. Nopeutunut ja pitkälle edennyt ikääntyminen liittyy myös makrofagien ja T-solujen hidastuneeseen infiltraatioon haava-alueelle ja makrofagien heikentyneeseen toimintaan . Ikääntyneillä hiirillä on vakava neutrofiilien väheneminen, jonka on osoitettu viivästyttävän haavan sulkeutumista .

Häiriöinen mikroverenkierto ja ihon ikääntymiselle ominainen hypoperfuusio vaikuttavat osaltaan heikentyneeseen tulehdusreaktioon ja haittaavat fysiologista angiogeneettistä vaihetta koko WH:ssa .

Toinen ikääntyvälle iholle ominainen piirre on voimakkaasti vähentynyt ECM-tuotanto ja yliekspressoituneet MMP:t, erityisesti MMP-2, jotka yhdessä johtavat remodelling-vaiheen heikentymiseen .

Sukupuolihormoneilla on merkitystä fysiologisessa haavan paranemisessa. Lisäksi iäkkäiden henkilöiden haavan paranemisessa on sukupuolesta riippuvia erityispiirteitä: akuuttien haavojen paraneminen on iäkkäillä miehillä huomattavasti hitaampaa kuin iäkkäillä naisilla, mikä johtuu estrogeenin positiivisista säätelevistä vaikutuksista haavan paranemisessa.

Elämäntapaan liittyvät muutettavissa olevat riskitekijät

Psykologinen stressi moduloi paranemisprosesseja

Psykologinen stressi vaikuttaa vahvasti haavan paranemista moduloivasti, sillä sillä se vaikuttaa mielialaan, käytökseen ja sairauden kohteeksi joutuneen yksilön terveystilaan. Issue-aiheiset tutkimukset osoittivat sen haitalliset vaikutukset haavan paranemiseen . Stressi vähentää pro-inflammatoristen sytokiinien IL-1β, IL-6 ja TNFα tasoja haavakohdassa. Se vähentää myös sytokiini IL-1α:n ja kemoattraktorin IL-8:n ilmentymistasoja ja näin ollen häiritsee fysiologisen haavan paranemisen hyvin säänneltyä tulehdusvaihetta . Osa stressin haitallisista vaikutuksista WH:hen voi johtua siitä, että säännellyt glukokortikoidit tukahduttavat immuunisolujen proliferaatiota ja vähentävät IL-1α-, IL-1β- ja TNFα-sytokiinien tuotantoa haavakohdassa . Lisäksi stressi johtaa MMP-9- ja MMP-2-tasojen säätelyhäiriöihin haavakohdassa . Vaikka stressi liittyy epäsuorasti usein haitallisiin tapoihin, kuten tupakointiin, epäasianmukaiseen alkoholinkäyttöön ja epätasapainoiseen ravitsemukseen – jokainen niistä vaikuttaa haitallisesti fysiologiseen haavan paranemiseen, kuten jäljempänä osoitetaan yksityiskohtaisesti .

Tupakointi heikentää voimakkaasti haavan paranemista

Tupakointi vaikuttaa haitallisesti fysiologiseen haavan paranemiseen. Tupakansavussa havaituista yli 4000 aineesta useat vaikuttavat kielteisesti paranemisprosesseihin . Tätä varten nikotiini edistää voimakkaasti verisuonten supistumista, mikä johtaa häiriintyneeseen mikroverenkiertoon, joka vaikuttaa negatiivisesti WH . Lisäksi tupakointi heikentää tulehdusvaihetta heikentämällä valkosolujen migraatiota, vähentämällä neutrofiilien bakterisidistä aktiivisuutta ja vähentämällä IL-1-tuotantoa . Proliferatiivista vaihetta heikentää tupakoitsijoiden vähentynyt fibroblastien migraatio ja proliferaatio sekä heikentynyt kollageenin synteesi ja laskeuma . Lisäksi tupakointi häiritsee epiteelin uudistumista ja normaalia angiogeneesiä ja vähentää ECM:n tuotantoa . Kaiken kaikkiaan tupakoitsijoilla haavan paraneminen on viivästynyt, haavan paranemiskomplikaatioiden esiintymistiheys on lisääntynyt ja haava irtoaa tupakoimattomiin verrattuna.

Määrätön alkoholinkäyttö on yhteydessä epäfysiologisiin paranemisprosesseihin

Mittaisella alkoholinkäytöllä on jonkin verran sydän- ja verisuonisairauksilta suojaavia vaikutuksia, mikä saattaa olla hyödyllistä WH:n kannalta kokonaisuutena. Sitä vastoin sopimattomalla alkoholinkäytöllä voi olla voimakkaita haitallisia vaikutuksia yksilön vasteeseen akuuttia ja kroonista vammaa kohtaan. Alkoholilla on osoitettu olevan immunomodulatorinen rooli: akuutilla alkoholinkäytöllä on estäviä vaikutuksia pro-inflammatoristen sytokiinien vapautumiseen, kun taas krooninen alkoholinkäyttö johtaa merkittävästi pitkittyneeseen tulehdussolujen vasteeseen . Kokeellisissa malleissa humalajuominen ennen traumaa johti TNFα:n, IL-1:n ja IL-6:n heikentyneisiin tasoihin . Ihmisen alkoholisteilla immunosuppressiivisen sytokiinin IL-10:n tasot olivat merkittävästi korkeammat kuin alkoholittomilla henkilöillä suuren kirurgisen toimenpiteen jälkeen . Alkoholinkäyttö liittyy myös fysiologisen WH:n kannalta tärkeän T-solujen proliferaatiokyvyn vähenemiseen . Asiaankuuluvat hiirimallit osoittavat, että akuutti alkoholinkäyttö vähentää VEGF-reseptorien ilmentymistä ja vähentää HIF-1α:n ydinvoimaista ilmentymistä endoteelisoluissa, mikä vaikuttaa angiogeneesiin ja haavan paranemisen proliferatiiviseen vaiheeseen . On myös tutkimuksia, jotka osoittavat, että sopimaton alkoholinkäyttö vaikuttaa haitallisesti fysiologiseen reepitelisaatioon ja kollageenin tuotantoon .

Tasapainoinen ruokavalio on kriittinen fysiologisen haavan paranemisen kannalta

Ravintoaineiden optimaalinen asetelma on äärimmäisen tärkeä haavan paranemisen kaikkien yksittäisten vaiheiden säätelylle ja elimistön koko kyvylle suorittaa haavanparanemisprosessi onnistuneesti . Sekä poikkeamat fysiologisesta painoindeksistä (BMI) eli liian korkea että liian matala painoindeksi voivat altistaa yksilön viivästyneelle ja jopa heikentyneelle haavan paranemiselle. Asian yksityiskohtainen analyysi esitetään jäljempänä.

Malnutrition

Solujen lisääntymisen ja proteiinisynteesin tarve haavan paranemisprosessin aikana lisää elimistön ravinnontarvetta . Näin ollen hiilihydraattien, proteiinien, rasvahappojen, vitamiinien tai mikroravintoaineiden puutteet tai niukkuus voivat johtaa haavan paranemisen heikkenemiseen . Erityisesti hiilihydraatteja tarvitaan energian saamiseksi paranemisprosessiin, ja niiden on osoitettu olevan avaintekijä useiden haavan paranemisen kannalta olennaisten entsyymikompleksien aktivoinnissa . Tietyillä aminohapoilla, erityisesti leusiinilla, glutamiinilla ja arginiinilla, on paranemisprosessissa tarvittava anabolinen aktiivisuus. Lisäksi proteiinipuutokset vähentävät leukosyyttien fagosytoosia ja lisäävät infektioalttiutta . Rasvahappoja tarvitaan erittäin tarpeellisen energian lisälähteenä; ne toimivat signaalimolekyyleinä ja edistävät tulehdusprosessia ja solujen lisääntymistä . Mikroravintoaineet, kuten sinkki sekä B- ja C-vitamiinit, toimivat välttämättöminä kofaktorina energiantuotannossa ja proteiinisynteesissä, ja niillä on antioksidanttisia ominaisuuksia. Iäkkäät henkilöt, joilla on suurempi riski heikentyneeseen WH:hen, kuten edellä on kuvattu, tarvitsevat 50 % enemmän proteiinia kuin nuoret ja ovat siten alttiimpia kärsimään proteiinipuutoksista.

Obesiteetti

Vuonna 2014 39 % yli 18-vuotiaista aikuisista maailmassa todettiin ylipainoisiksi ja 13 % lihaviksi. Maailmanlaajuisesti lähes kaksi miljardia aikuista on siis ylipainoisia ja heistä yli puoli miljardia on lihavia . Lihavien henkilöiden on osoitettu olevan alttiita useille vakaville patologioille, kuten heikentyneelle haavan paranemiselle, mikä saattaa selittyä ihonalaisessa rasvakudoksessa tapahtuvalla hypoperfuusiolla ja iskeemisillä vaikutuksilla. Näin ollen, jos haavan läheisyydessä oleva kudos on riittämättömästi hapetettu, hapesta voimakkaasti riippuvaiset solujen korjausprosessit eivät tapahdu riittävästi . Lihavilla henkilöillä usein havaittu hypovaskulaarisuus edistää lisäksi huonoa perfuusiota ja lisää infektioriskiä, koska immuunisolujen infiltraatio haava-alueelle on vähentynyt . Lisäksi lihavilla henkilöillä esiintyy usein lisääntynyttä jännitystä haavan reunoilla, mikä edistää haavan irtoamista. Näin ollen patogeenisillä bakteereilla, jotka viihtyvät ihopoimujen kosteassa ympäristössä, on ihanteellinen ympäristö tunkeutumiselle ja kudoksen hajoamiselle. Lopuksi ihokosketus aiheuttaa kitkaa, joka voi johtaa haavaumiin, jotka ovat erityisen yleisiä lihavilla henkilöillä.

Patologiat/sairaudet

Diabetes mellitus ja kaskadiset liitännäissairaudet: haavanhoidon tärkeimmät kysymykset

Diabeteksen maailmanlaajuinen esiintyvyys on saavuttanut epidemian mittakaavan lähes puolen miljardin potilaan verran maailmanlaajuisesti ; ennuste tuleville vuosikymmenille on erittäin pessimistinen. Tämä heijastaa siihen liittyvien riskitekijöiden ja vakavien liitännäissairauksien dramaattista lisääntymistä, jotka usein liittyvät häiriintyneeseen WH. Diabeetikoilla on häiriöitä kaikissa yksittäisissä prosesseissa ja paranemisvaiheissa, jotka yhdessä johtavat akuuttien haavojen heikentyneeseen paranemiseen ja ovat alttiita kroonisille paranemattomille haavoille, kuten diabeettisille jalkahaavoille. Alaraaja-amputaatioiden määrä väestössä, jolla on diabeettista historiaa, on jopa 20 kertaa korkeampi kuin ei-diabeettisessa väestössä.

Diabeetikoilla on puutteellinen neutrofiilien kemotaksis, fagosyyttinen ja mikrobisidinen toiminta, mikä osaltaan vaikuttaa suureen infektioalttiuteen . Epänormaalin soluinfiltraation , riittämättömän makrofagien aktivaation , vähentyneen TNFα:n, IL-1β:n ja VEGF:n vapautumisen makrofageista ja heikentyneen leukosyyttitoiminnan on osoitettu vaikuttavan negatiivisesti haavan paranemiseen diabeetikoilla.

Diabeettisten jalkahaavojen fibroblasteille on ominaista voimakkaasti vähentynyt proliferatiivinen vaste kasvutekijöille ja heikentynyt signaalinvälitys, mikä johtaa granulaatiokudoksen heikentyneeseen muodostumiseen.

30-50 %:lla diabeetikkopotilaista on perifeeristä neuropatiaa, mikä lisää haavauman kehittymisriskiä ja altistaa viivästyneelle ihokudoksen korjautumiselle . Diabeettisessa tilassa koko neuropeptidien ydin on vahvasti häiriintynyt, kuten SP, NPY, CGRP ja CRF, α-MSH ja NT. Näillä neuropeptideillä on keskeinen rooli useissa WH:n vaiheissa, jotka toimivat kemoattraktantteina, muokkaavat verisuonten läpäisevyyttä, parantavat leukosyyttien adheesiota, säätelevät sytokiinien ilmentymistä, stimuloivat endoteelisolujen proliferaatiota ja tehostavat VEGF:n vapautumista. Kaiken kaikkiaan muuttunut neuropeptidien ilmentyminen johtaa ihon sytokiinien säätelyhäiriöihin, mikä heikentää haavan paranemista.

MMP-2:n ja MMP-9:n liiallinen aktivoituminen yhdistettynä jatkuvaan nitrosatiiviseen ja oksidatiiviseen stressiin ja kehittyneiden glykoitumisen lopputuotteiden liialliseen muodostumiseen johtaa ECM:n epävakauteen ja välttämättömien matriisiproteiinien ja kasvutekijöiden hajoamiseen . Diabeetikoilla esiintyy viivästynyttä reepitelisaatiota ja muuttunutta herkkyyttä VEGF:lle, mikä johtaa heikentyneeseen angiogeneesiin.

Lopulta diabeetikoilla on voimakas alttius vakaville liitännäissairauksille, joista jokainen erikseen ja yhdessä liittyy toiminnallisesti haavan paranemisen heikkenemiseen, kuten jäljempänä analysoidaan yksityiskohtaisesti.

Sydän- ja verisuonisairaudet ovat kriittisiä WH- ja seurantakaskadin patologioiden kannalta

Yleisesti verisuonisairaudet, jotka johtavat paikallisiin ja/tai systeemisiin iskeemisiin vaikutuksiin, vaikuttavat voimakkaasti paranemisprosesseihin, koska kudokselle ei ole riittävästi happea ja kudokselle syötettyjen välttämättömien ravintoaineiden määrä on vähentynyt. Alaraajoihin kehittyneet krooniset paranemattomat haavat ovat edellä kuvatun pitkälle edenneen diabeteksen tyypillinen komplikaatio. Myös sydänkomponentilla on merkitystä. Näin ollen on osoitettu, että sydämen vajaatoiminta ennustaa diabeettisten jalkahaavojen viivästynyttä paranemista ja liittyy vahvasti huonoon ennusteeseen. Lisäksi sydämen vajaatoiminta on itsenäinen riskitekijä laskimoperäisille jalkahaavoille .

Tilastollisesta näkökulmasta laskimoperäiset haavaumat yksinään vaikuttavat vuosittain jopa 2,5 miljoonaan potilaaseen esimerkiksi Yhdysvalloissa, mikä heikentää vakavasti potilaiden elämänlaatua ja vaikuttaa kielteisesti koko terveydenhuoltoon . Varhainen/ennustava diagnoosi, jota seuraa oikea-aikainen ennaltaehkäisy, voi kuitenkin auttaa vastaavia potilasryhmiä välttämään vakavia komplikaatioita, jotka liittyvät heikentyneeseen WH:hen. Esimerkiksi kriittiselle raajojen iskemialle (CLI) on ominaista, että haavaumat eivät parane. Hyvin kohdennetut ennaltaehkäisevät toimenpiteet, kuten endovaskulaarinen revaskularisaatio, jolla pystytään palauttamaan kudoksen verenkierto, ovat kuitenkin osoittautuneet tehokkaiksi keinoiksi parantaa haavan paranemisen laatua.

Toinen esimerkki heikentyneestä haavan paranemisesta on laskimohaava. Tämän patologian taustalla olevaa tarkkaa mekanismia ei vielä tunneta hyvin, mutta laskimoperäisestä refluksista johtuvan laskimohypertensiota pidetään kuitenkin taudin ja sen komplikaatioiden pääasiallisena syynä . Näiden haavojen on raportoitu johtavan kroonisten säärihaavojen pahanlaatuiseen muuttumiseen, jos ne jäävät pysyviksi, ja näin ollen ne tarjoavat selkeän toiminnallisen linkin patologioiden kaskadille, joka kehittyy selkeässä järjestyksessä, nimittäin hoitamaton pysyvä verisuonitauti, joka johtaa kroonisiin, paranemattomiin haavoihin, jotka päättyvät aggressiiviseen syöpäkehitykseen haavakohdassa .

Syöpä ja heikentynyt haavan paraneminen: monitahoiset vuorovaikutussuhteet

Haavan paraneminen ja kasvainpatologiat ovat kaksi aluetta, joille on ominaista monitahoiset vuorovaikutussuhteet toisiinsa sekä muihin, jo edellä mainittuihin erittäin merkityksellisiin lääketieteen aloihin. Esitämme seuraavassa joitakin esimerkkejä monitahoisista yhteyksistä, joita riippumattomat tutkimukset, saatavilla olevat tiedot ja kirjallisuuslähteet vahvasti tukevat:

1. Krooniset ei-paranevat haavat-korkea riski sairastuneen kudoksen syöpämuutokselle

2. Relevantit geneettiset sairaudet (esim. Downin oireyhtymä)-lisääntynyt stressi (SOD2:n ylituotanto)-riittämätön korjausprosessi-vahva alttius heikentyneelle haavan paranemiselle ja syövälle

3. alaravitsemus-muut kuin fysiologisesti matala painoindeksi-vahingoittunut haavan paraneminen ja huono ennuste metastaattisessa taudissa

4. Painavuus-diabeteksen vaara-kroonisen sydän- ja verisuoniperäisen kudosvaurion vaara-vahva taipumus krooniseen non-paraneviin haavoihin ja syöpään

5. Systeeminen hypoksia-häiriöinen haavan paraneminen ja voimakas alttius aggressiiviselle metastaattiselle taudille

6. Krooniset tulehdusprosessit-krooninen non-paranemattomat haavat, jotka pysähtyvät varhaisessa tulehdusvaiheessa mutta eivät etene myöhempiin paranemisvaiheisiin – krooninen tulehdus lisää syöpäriskiä

7. Autoimmuunisairaudet-vahva alttius haavan paranemisen häiriintymiseen ja syöpään

8. Molekyylitasolla, Metalloproteinaasien (erityisesti MMP-2:n ja MMP-9:n) ei-fysiologisesti kohonnut aktiivisuus ja entsyymikompleksien MMP/TIMP:ien säätelyhäiriöt ovat tyypillisiä sekä haavan paranemisvaikeuksille että aggressiivisten kasvainten edistämiselle ja etäpesäkkeiden muodostumiselle

Kaikki edellä luetellut kaskadit vaativat laajaa huomiota perustutkimuksen ja monitahoisten terveydenhuollon lähestymistapojen tasolla.

WH:n ja syövän välisen kausaalisuuden on osoitettu olevan molemminpuolinen:

• Krooniset parantumattomat haavat voivat johtaa syövän kehittymiseen ; jotkut kirjoittajat luonnehtivat kasvaimia “haavoiksi, jotka eivät parane” .

• Syöpäpotilailla esiintyy usein viivästynyttä ja heikentynyttä haavan paranemista ; nämä häiriöt heikentävät hoidon onnistumista ja edistävät aggressiivista metastaattista tautia

• Haavan paranemisella ja syövän kehittymisellä on yhteisiä solu- ja molekyylimekanismeja

Yhteensopivasti toisistaan riippumattomissa tutkimuksissa osoitetaan, että haavojen paranemisympäristö tarjoaa kasvaimen kasvulle otollisen kasvualustan . Esimerkiksi ihmisen tyvisolusyöpää on havaittu haavojen paranemisalueilla, mukaan lukien rokotus- , leikkaus- , palovamma- ja traumakohdat . Rintasyövän mallintaminen hiirillä on osoittanut, että kasvaimen vieressä oleva haava kasvattaa kasvaimen kokoa merkittävästi, ja haavanesteen ruiskuttaminen lähelle kasvainkohtaa edistää voimakkaasti kasvaimen kasvua . Lisäksi on osoitettu, että biopsian aiheuttama akuutti tulehdus rintasyövän hiirimallissa lisää perifeeristen etäpesäkkeiden kehittymisen riskiä. Tämä johtuu todennäköisesti primaarikasvaimissa ja kohde-elimissä esiintyvästä tulehduksesta, joka suosii vapautuneiden kasvainsolujen leviämistä .

Kasvaimen läsnäolo näyttää estävän haavan paranemista ihohaavoissa . Yhteisymmärryksessä pienen otoskoon tutkimuksessa todettiin, että syöpää sairastavilla potilailla on enemmän paranemattomia haavoja . Toisessa tutkimuksessa tutkittiin ihon haavan paranemisprosessin solu- ja molekyylimuutoksia rotilla, joilla oli suusyöpä. Makroskooppisella tasolla haavan sulkeutuminen on vähentynyt verrattuna kasvaimettomiin kontrolleihin. Mikroskooppisella tasolla haava-alueella havaittiin lisääntyneitä epäkypsien makrofagien määriä, mikä osoittaa haitallisia vaikutuksia paranemiseen. Kasvainta kantavissa hiirissä on havaittu näiden makrofagien heikentynyttä kypsymistä, mikä vaikuttaa kielteisesti haavan paranemisen tulehdusprosesseihin. Kasvaimet vähentävät immunomodulatoristen geenien Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3 ja Cxcl1 ilmentymistasoja, jotka ovat välttämättömiä fysiologisen haavan paranemisen kannalta. Kun edellä esitetyt tiedot kootaan yhteen, on ilmeistä, että erityisesti immuunisolujen fysiologinen rekrytointi sekä tulehdusreaktion käynnistyminen ja häviäminen estyvät kasvaimen läsnä ollessa, mikä osaltaan heikentää haavan paranemista.

Primäärikasvaimen kehittymiseen liittyvien molekulaaristen ja solumekanismien lisäksi syöpäpotilaiden heikentynyt haavan paraneminen voi johtua toissijaisesti syövänvastaisten hoitojen, kuten sädehoidon ja solunsalpaajahoidon systeemisistä myrkyllisistä vaikutuksista. Useimmissa tutkimuksissa noin 40-80 prosenttia syöpäpotilaista on aliravittuja, mikä lisää heidän infektioalttiuttaan ja yleistä taipumusta haavojen viivästyneeseen paranemiseen . Tätä varten katso jäljempänä oleva alaluku “Infektio”.

Infektio heikentää isännän paranemisprosesseja

Haavan infektio on ulkoinen tekijä, joka hidastaa voimakkaasti paranemisprosesseja. Elävät bakteerit ja bakteeritoksiinit – molemmat johtavat pro-inflammatoristen sytokiinien voimakkaaseen nousuun ja pitkittyneeseen aktiivisuuteen, liiallisiin tulehdusreaktioihin ja vaurioittavat kudosta. Rekrytoidut tulehdussolut ja tunkeutuneet bakteerit puolestaan edistävät ECM:ää hajottavien matriksin metalloproteaasien ja kasvutekijöiden yliekspressiota, mikä kuormittaa haavapohjaa. Joidenkin sairauksien, kuten diabetes mellituksen, tiedetään lisäävän kroonisten infektioiden riskiä, mikä johtuu toisaalta tehottoman immuunivasteen ja toisaalta systeemisen hapenpuutteen synergiavaikutuksista, jotka molemmat lisäävät infektioriskiä dramaattisesti .

Patogeeniset bakteerit, jotka kolonisoivat kroonisia haavoja, muodostavat usein biofilmejä, jotka koostuvat aggregoituneista bakteereista, jotka ovat upotettuina itse erittyvään solunulkoiseen polysakkaridimatriisiin. Nämä biofilmit tarjoavat bakteereille erittäin suojaavan ympäristön, joka tekee niistä vastustuskykyisempiä antibioottihoitoja vastaan. Bakteerikalvojen muodostuminen haavaan heikentää keskeisiä paranemisprosesseja, kuten tulehduksellista immuunivastetta, granulaatiokudoksen muodostumista ja isännän vahingoittuneen kudoksen uudelleenepitelisaatiota.