PROPHYLAKTINEN TERAPIA POSTOPERATIIVISTEN KOMPLIKAATIOIDEN VÄHENTÄMISEKSI

Edellyttävien tekijöiden analyysin perusteella mekanismi, joka ensisijaisesti on vastuussa haimaleikkauksen jälkeisistä postoperatiivisista komplikaatioista, on proteolyyttisten ruoansulatusentsyymien läsnäolo. Tämä riskitekijä on mahdollisesti hallittavissa haiman eksokriinisen erityksen estämisellä ja erityisesti proteaasipitoisuuden vähentämisellä. Vapaaehtoisilla henkilöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että somatostatiinilla-14 annettavalla lääkehoidolla voi olla merkittävä vaikutus haiman proteaasin eritykseen.12,13 Klempa ja kollegat14 esittivät ensimmäisen kerran ajatuksen ruoansulatuskanavan erityksen estämisestä leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden vähentämiseksi vuonna 1979 kontrolloimattomassa tutkimuksessa, johon osallistui vain pieni määrä potilaita. Tästä tutkimuksesta saadut alustavat tiedot viittasivat siihen, että jatkuva suonensisäinen infuusio somatostatiini-14:ää, joka on voimakas ruoansulatuskanavan erityksen estäjä, vähensi postoperatiivisten komplikaatioiden esiintymistä, kun sitä annettiin perioperatiivisesti potilaille, joille suoritettiin Whipplen leikkaus.14 .

Somatostatiini-14 ja sen analogit

Somatostatiini-14, 14 aminohappoa sisältävä hormoni, on vakiintuneesti todettu voimakkaaksi ruoansulatuskanavan erityksen estäjäksi, joka estää sekä endokriinisen että eksokriinisen haiman eritystä ja myös erilaisten hormonien, mukaan lukien kolekystokiniinin, vasoaktiivisen suolistopolypeptidin, sekretiinin ja ruoansulatuskanavan polypeptidin eritystä. Lisäksi somatostatiini-14:llä on todettu olevan lisäsäätelyvaikutuksia, jotka vähentävät ruoansulatuskanavan motiliteettia, mahalaukun eritystä, sappirakon tyhjenemistä ja haiman verenkiertoa.15-18 Somatostatiini-14:n fysiologisella aktiivisuudella voi olla huomattava vaikutus haimasta johtuvien leikkauksenjälkeisten komplikaatioiden ehkäisyyn. Ruoansulatuskanavan erityksen estäminen vähentää sekä erittyvän nesteen määrää että kudosta tuhoavien entsyymien pitoisuutta. Lisäksi verenkierron väheneminen todennäköisesti vähentää vakavan verenvuodon mahdollisuutta, vaikka tämä voi olla haitallista leikkauksen jälkeiselle paranemiselle. Somatostatiini-14 stimuloi myös retikuloendoteelijärjestelmää, minkä seurauksena fagosyyttinen aktiivisuus lisääntyy, mikä saattaa suojata sepsikseltä.19

Synteettinen somatostatiinianalogi oktreotidi on oktapeptidi, joka kehitettiin pidentämään natiivihormonin puoliintumisaikaa. Oktreotidin puoliintumisaika on pidentynyt noin 113 minuuttiin yksittäisen ihonalaisen injektion jälkeen17 , kun somatostatiini-14:n puoliintumisaika on 1-2 minuuttia.18 Oktreotidilla on samanlainen vaikutustapa ja samanlaiset kliiniset vaikutukset kuin somatostatiini-14:llä, jotka välittyvät vuorovaikutuksesta somatostatiinireseptoreiden (SSTR-reseptoreiden) kanssa (katsauksen ovat laatineet Jenkins19 ja Lamberts kollegoineen20). Tähän mennessä on tunnistettu viisi SSTR:n alatyyppiä, ja vaikka somatostatiini-14 sitoutuu kaikkiin viiteen alatyyppiin suurella affiniteetilla, oktreotidilla on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta SSTR 1:een ja 4:ään, kohtalainen vaikutus SSTR 3:een, ja sillä on vain suuri sitoutumisaffiniteetti SSTR:n alatyyppeihin 2 ja 5.21-24 Buscailin ja kollegoiden25 tutkimuksessa tutkittiin somatostatiinireseptorin alatyypin ilmentymistä normaaleissa ihmiskudoksissa tai solulinjoissa, jotka ovat haimaperäistä alkuperää ja jotka ovat peräisin haimasta, käänteisen transkriptaasipolymeraasiketjureaktiota käyttäen. Osoittautui sst1:n, sst2:n, sst4:n ja sst5:n heterogeeninen ilmentyminen; sst3:n ilmentyminen oli kuitenkin harvinaista tai sitä ei esiintynyt lainkaan.

Oktreotidin ennaltaehkäisevää käyttöä haimaleikkauksen jälkeisten postoperatiivisten komplikaatioiden ehkäisyssä on tutkittu useissa satunnaistetuissa, sokkoutetuissa, kontrolloiduissa monikeskustutkimuksissa1,26-29 ja myös yhdessä satunnaistetuissa avoimessa tutkimuksessa.30 Sen sijaan somatostatiini-14:n käytöstä perioperatiivisessa ennaltaehkäisevässä hoidossa on huomattavasti vähemmän tietoa. Tämä saattaa johtua vallitsevasta käsityksestä, jonka mukaan kolme kertaa päivässä ihonalaisena injektiona annettava oktreotidi on pidemmän puoliintumisajan vuoksi kätevämpi kuin jatkuva somatostatiini-14-infuusio. Tähän mennessä on tehty vain yksi satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu monikeskustutkimus, jossa on arvioitu somatostatiini-14:n tehoa Whipplen toimenpiteen jälkeisten komplikaatioiden ehkäisyssä.31

Kliininen kokemus oktreotidista

Neljä prospektiivista, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua, lumelääkekontrolloitua monikeskustutkimusta on toteutettu samankaltaista protokollaa soveltaen.1,26-28 Potilaat, joilla oli pahanlaatuinen sairaus tai krooninen haimatulehdus ja joilla tarvittiin vatsaontelon leikkaus (haiman resektio tai haimakanavan anastomoosi), satunnaistettiin saamaan joko oktreotidia 100 μg kolme kertaa vuorokaudessa tai lumelääkettä, jotka molemmat annettiin tunti ennen leikkausta ihonalaisena injektiona, ja niitä ylläpidettiin seitsemän päivän ajan. Leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden määritelmät olivat samankaltaisia (vaikkakaan eivät identtisiä), ja niistä on yhteenveto taulukossa 2; ne on esitetty yksityiskohtaisesti muualla.1,26,27,34.

B)chler ym. tutkimus (1992)26

Tässä tutkimuksessa potilaita rekrytoitiin 18:sta saksalaisesta keskuksesta, ja koehenkilöt stratifioitiin kahteen riskiryhmään postoperatiivisten komplikaatioiden kehittymisen suhteen. Kuten aiemmin todettiin, perussairaus ja haiman koostumus voivat vaikuttaa leikkauksen lopputulokseen. Potilaat, joilla oli haiman tai periampulliaarinen kasvain (pehmeä haima), luokiteltiin korkean riskin potilaiksi ja potilaat, joilla oli krooninen haimatulehdus (fibroottinen haima), luokiteltiin matalan riskin potilaiksi. Yhteensä 246 potilasta, jotka täyttivät osallistumiskriteerit, satunnaistettiin hoitoryhmiin (oktreotidi n=125) ja lumelääke (n=121). Molempien ryhmien potilaat vastasivat hyvin toisiaan iän, sukupuolen, leikkaustyypin ja perussairauden suhteen. Suoritettuihin toimenpiteisiin kuuluivat mm: Whipplen toimenpide (61,8 %), pohjukaissuolen säästävä haiman pään resektio (19,5 %), vasemman haiman resektio (12,6 %), pancreaticojejunostomia (3,3 %), enukleaatio (1,2 %) ja muu (1,6 %).

Tutkimuksen tuloksista on yhteenveto taulukossa 3. Kokonaiskuolleisuus oli 4,5 % leikkausta seuraavan 90 vuorokauden aikana, eikä hoitoryhmien välillä ollut merkittävää eroa. Yleisimmät raportoidut komplikaatiot olivat haimafisteli (27,6 %), keuhkojen vajaatoiminta (11,4 %), verenvuoto (8,9 %), paise (8,1 %), nestekertymä (6,9 %), anastomoosin vuoto (5,3 %), sokki (5,3 %), verenmyrkytys (3,7 %), postoperatiivinen haimatulehdus (1,6 %) ja munuaisten vajaatoiminta (1,2 %). Komplikaatioiden kokonaismäärä ja haimafistelin, paiseiden, sepsiksen, keuhkoinsuffitaation ja postoperatiivisen haimatulehduksen esiintymistiheys olivat octreotidia saaneilla potilailla alhaisemmat kuin lumelääkettä saaneilla potilailla, samoin kuin seerumin haimaentsyymiarvot. Ositetuissa riskiryhmissä kokonaiskomplikaatioiden määrä väheni merkitsevästi (ph0,01) suuren riskin potilailla, jotka saivat oktreotidia, verrattuna lumelääkkeeseen (38 % vs. 65 % oktreotidilla ja lumelääkkeellä). Matalan riskin potilailla havaittiin samanlainen suuntaus, mutta ero kokonaiskomplikaatioiden määrässä ei ollut merkitsevä. Fistelin muodostumisen esiintyvyys väheni suuren riskin potilailla (24 % oktreotidiryhmässä vs. 41 % lumelääkeryhmässä) ja koko potilasjoukossa (18 % oktreotidiryhmässä vs. 38 % lumelääkeryhmässä). Oktreotidi osoittautui hyvin siedetyksi, ja vähäisten haittavaikutusten esiintyvyys oli vertailukelpoinen ryhmien välillä. Kirjoittajat päättelivät, että perioperatiivinen oktreotidin anto vähentää tyypillisiä postoperatiivisia komplikaatioita ja että hoidon vaikutukset olivat merkittävimmät suuren riskin potilailla.

Pederzolin ym. tutkimus (1994)1

Potilaat, joilla oli haiman tai periampulliaarinen karsinooma tai krooninen haimatulehdus, rekrytoitiin 20:stä italialaisesta keskuksesta. Kuten B)chlerin ym. tutkimuksessa, koehenkilöt luokiteltiin suuren tai pienen riskin ryhmiin perussairauden ja haiman johdonmukaisuuden mukaan. Yhteensä 252 potilasta satunnaistettiin hoitoryhmiin (oktreotidi n=122) ja lumelääkkeeseen (n=130). Molempien ryhmien potilaat olivat iän, sukupuolen, leikkaustyypin ja perussairauden suhteen homogeenisia. Suoritettuihin toimenpiteisiin kuuluivat mm: Whipplen toimenpide (39,7 %), pancreaticojejunostomia (26,2 %), vasemman haiman resektio (23,8 %), enukleaatio (5,6 %), väliresektio (2,8 %) ja pohjukaissuolea säästävä haiman pään resektio (2 %).

Kokonaiskuolleisuus oli 2,8 % leikkauksen jälkeisen 90 vuorokauden aikana, eikä hoitoryhmien välillä havaittu merkittävää eroa (taulukko 3). Kaiken kaikkiaan komplikaatioiden esiintyvyys oli merkitsevästi pienempi oktreotidihoitoa saaneilla potilailla kuin lumelääkettä saaneilla potilailla (ph0,01), ja fistelin muodostumisen esiintyvyys väheni (9 % oktreotidiryhmässä vs. 18 % lumelääkeryhmässä). Hieman yllättäen ja toisin kuin B)chlerin ja kollegoiden tutkimustulokset26 , yleinen suuntaus komplikaatioiden vähenemiseen saavutti kuitenkin merkitsevyyden vain matalan riskin potilailla (ph0,05). Yleisimmät komplikaatiot oktreotidi- ja lumelääkeryhmissä olivat haimafisteli (9 % vs. 18 %), nestekertymä (6,6 % vs. 10 %), sepsis (1,6 % vs. 6,1 %), anastomoosin vuoto (3,3 % vs. 3,8 %) ja paise (2,5 % vs. 4,6 %). Oktreotidi oli yleisesti ottaen hyvin siedetty, vaikka neljällä potilaalla raportoitiin kohtalaisista tai vakavista haittavaikutuksista oktreotidihoidon jälkeen, mikä johti hoidon lopettamiseen yhdessä tapauksessa kuumeisen ihottuman vuoksi. Yhteenvetona kirjoittajat totesivat, että oktreotidi vähensi elektiiviseen haimaleikkaukseen liittyviä komplikaatioita.

Montorsi ym. tutkimus (1995)27

Tässä monikeskustutkimuksessa oli mukana 278 potilasta: Tutkimuksesta pudotettiin pois 54 potilasta – 50 palliatiivista leikkausta vaativan pitkälle edenneen kasvainsairauden vuoksi ja neljä totaalista haimatulehdusleikkausta vaativaa potilasta. Resekoitujen näytteiden histologiset löydökset osoittivat, että suurin osa (64,3 %) oli haiman ja periampullin karsinoomia. Loput potilaista olivat vatsan kasvaimia (17,1 %), kroonista haimatulehdusta (8 %), endokriinisiä kasvaimia (6,5 %) ja muita sairauksia (3,7 %). Koska kroonista haimatulehdusta sairastavien potilaiden osuus oli suhteellisen pieni, riskistratifiointia ei tehty. Yhteensä 218 potilasta satunnaistettiin hoitoryhmiin (oktreotidi n=111) ja lumelääke (n=107). Molempien ryhmien potilaat olivat vertailukelpoisia iän, sukupuolen, leikkaustyypin ja perussairauden suhteen. Suoritettuihin toimenpiteisiin kuuluivat mm: Whipplen toimenpide (39,9 %), pohjukaissuolen säästävä haiman pään resektio (25,7 %), vasemman haiman resektio (24,8 %), subtototaalinen pankreatektomia (5,5 %), enukleaatio (2,3 %) ja muu (1,8 %).

Tutkimuksen tuloksista on yhteenveto taulukossa 3. Kokonaiskuolleisuus oli 6,9 % leikkauksen jälkeisen 60 vuorokauden aikana, eikä hoitoryhmien välillä ollut merkittävää eroa. Sekä globaalien komplikaatioiden että haimafistelin muodostumisen yleisyys väheni merkitsevästi oktreotidihoitoryhmässä lumelääkettä saaneisiin verrattuna (ph0,05). Yleisimmät komplikaatiot, jotka raportoitiin oktreotidi- ja lumelääkeryhmissä, olivat haimafisteli (9 % vs. 20 %), verenvuoto (7,2 % vs. 8,4 %), anastomoosin vuoto (2,7 % vs. 8,4 %), nestekertymä (1,8 % vs. 8,4 %) ja paise (3,6 % vs. 2,8 %). Tässäkin tapauksessa oktreotidi oli yleisesti ottaen hyvin siedetty, ja haittavaikutuksia esiintyi vähän (2,8 %), ja ne jakautuivat tasaisesti molempiin hoitoryhmiin. Kirjoittajat päättelivät, että oktreotidilla pystyttiin vähentämään haimafisteleiden ja muiden kantoihin liittyvien komplikaatioiden ilmaantuvuutta tilastollisesti merkitsevästi.

Friessin ym. tutkimus (1995)28

Tässä tutkimuksessa keskityttiin aiemmin kuvattujen tutkimusten vastakohtana matalan riskin potilaisiin, ja siihen rekrytoitiin vain potilaita, joilla oli krooninen haimatulehdus ja jotka tarvitsivat haiman resektiota tai haimakanavan anastomoosia. Yhteensä 247 potilasta 19:ltä saksalaiselta kirurgiselta osastolta arvioitiin ja satunnaistettiin hoitoon (oktreotidi n=122) ja lumelääkkeeseen (n=125). Molempien ryhmien potilaat sovitettiin yhteen iän, sukupuolen, leikkaustyypin ja perussairauden suhteen. Suoritettuihin toimenpiteisiin kuuluivat mm: Whipplen toimenpide (28 %), pancreaticojejunostomia (25 %), vasemman haiman resektio (22 %), pohjukaissuolen säästävä haiman pään resektio (22 %) ja muu (3 %).

Kokonaiskuolleisuus oli 1,2 % leikkausta seuraavien 90 vuorokauden aikana, eikä hoitoryhmien välillä ollut merkittävää eroa (taulukko 3). Kokonaiskomplikaatioiden määrä väheni merkitsevästi oktreotidihoidon jälkeen lumelääkkeeseen verrattuna (16,4 % vs. 29,6 %; ph0,007). Yleisimmät komplikaatiot oktreotidi- ja lumelääkeryhmissä olivat haimafisteli (9,8 % vs. 22,4 %), nestekertymä (3 % vs. 9,6 %), keuhkojen vajaatoiminta (6,5 % vs. 2,4 %) ja verenvuoto (5,7 % vs. 3,2 %). Tässä tutkimuksessa fistelin muodostumisen ja nestekertymän väheneminen saavutti tilastollisen merkitsevyyden (ph0,05). Oktreotidi osoittautui hyvin siedetyksi, ja vähäisten haittavaikutusten esiintyvyys oli vertailukelpoinen ryhmien välillä. Tämä tutkimus osoitti, että perioperatiivisesti käytettynä oktreotidi vähensi huomattavasti postoperatiivisten komplikaatioiden riskiä kroonisen haimatulehduksen suuren leikkauksen jälkeen.

ARC-AURC-tutkimus (1997)29

Tämä monikeskustutkimus, prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus tehtiin Ranskassa, ja siihen rekrytoitiin 230 potilasta 21:stä laitoksesta. Tämä tutkimus on kuitenkin julkaistu vain tiivistelmänä, ja tutkimussuunnitelman ja -suunnitelman yksityiskohdat ovat rajalliset. Potilaat luokiteltiin haiman fibroosin asteen mukaan korkean riskin (ei-fibroottinen) ja matalan riskin (fibroottinen) potilaiksi. Satunnaistamisen jälkeen 122 potilasta sai oktreotidia 100 μg kolme kertaa päivässä 10 päivän ajan ennen leikkausta, ja 108 potilasta ei saanut oktreotidia. Nämä kaksi ryhmää olivat homogeenisia peruspatologian, haiman koostumuksen ja suoritetun anastomoosin tyypin suhteen. Suoritetut leikkaukset olivat: haimanoduodenektomia (77 %) ja splenopankreoosiresektio (23 %).

Tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 4. Kokonaiskuolleisuus oli 10 %, eikä hoitoryhmien välillä ollut merkittävää eroa. Haimakudoksen koostumuksella todettiin olevan merkittävä vaikutus fistelin muodostumisen määrään; 35 % ei-fibroottisessa ja 14 % fibroottisessa haimassa (ph0,01). Leikkauksen jälkeisten korkean riskin potilaiden kokonaiskomplikaatioiden määrä väheni oktreotidihoitoryhmässä sekä Whipplen toimenpiteen (17 % vs. 45 %; ph 0,04) että pancreaticojejunostomian (24 % vs. 41 %; ph 0,06) jälkeen. Whipplen resektioon joutuneilla potilailla, joilla oli pehmeää haimakudosta, haimafistelin esiintyvyys väheni oktreotidia saaneilla potilailla (12 % oktreotidiryhmässä vs. 28,5 % kontrolliryhmässä), mutta ei merkittävässä määrin (ph0,07). Yhteenvetona todettiin, että oktreotidista voi olla hyötyä Whipplen toimenpiteeseen osallistuville potilaille, joilla on ei-fibroottinen haima, koska se vähentää postoperatiivisten komplikaatioiden riskiä.

Yksittäinen laitos, avoin tutkimus Lowy ym. (1997)30

Tässä tutkimuksessa oli mukana koehenkilöitä, joilla oli haiman tai periampulliaarinen karsinooma, ja vahvistetut kroonisen haimatulehduksen tapaukset jätettiin pois. Potilaita rekrytoitiin vähemmän kuin edellisissä tutkimuksissa; yhteensä 110 potilasta, jotka satunnaistettiin saamaan oktreotidia (n=57) tai ei hoitoa (n=53). Molempien ryhmien potilaat olivat iältään, sukupuoleltaan, leikkaustyypiltään ja perussairaudeltaan homogeenisia. Kaikille potilaille tehtiin pancreaticoduodenektomia, johon sisältyi distaalinen gastrektomia, eikä pylorusta säilytetty. Muista tutkimuksista poiketen potilaat saivat oktreotidia 150 μg viiden päivän ajan (eikä 100 μg kolme kertaa päivässä seitsemän päivän ajan). Lisäksi preoperatiivista kemosädehoitoa annettiin 46 prosentille oktreotidia saaneista ja 38 prosentille kontrolliryhmistä, ja intraoperatiivista elektronisuihkusädehoitoa annettiin 60 prosentille ja 57 prosentille. Lisäksi tutkimuslääkkeen antaminen aloitettiin vasta välittömästi leikkauksen jälkeen tai kirurgiseen tehohoitoon saapuessa. Potilaita seurattiin vain 30. postoperatiiviseen päivään asti eikä pidemmän ajanjakson ajan (60-90 päivää), kuten aiemmissa tutkimuksissa on kuvattu.1,26-28 Lowy et al. käyttivät myös erilaisia määritelmiä; haiman anastomoosivuoto luokiteltiin amylaasipitoisen nesteen poistoksi (pitoisuus g2,5 kertaa seerumin amylaasin yläraja), johon liittyi kuumetta (g38 °C), leukosytoosia (valkosolujen määrä g10 000/l), sepsistä tai amylaasipitoisen nesteen perkutaanisen poiston tarvetta. Biokemiallinen anastomoosivuoto määriteltiin kohonneeksi amylaasipitoisuudeksi (pitoisuus g2,5 kertaa seerumin amylaasin normaalin yläraja) dreeninesteessä kolmantena postoperatiivisena päivänä tai sen jälkeen, joka oli oireeton ja korjaantui spontaanisti.

Tutkimuksen tuloksista on yhteenveto taulukossa 4. Yksi potilas oktreotidiryhmässä kuoli tutkimuksen aikana. Globaalien komplikaatioiden esiintymistiheys (oktreotidi 30 % vs. kontrolli 25 %) ja fistelin muodostumisaste (oktreotidi 12 % vs. kontrolli 6 %) olivat vertailukelpoisia molemmissa ryhmissä, vaikkakin hieman koholla oktreotidiryhmässä molemmissa tapauksissa. Myöskään sairaalahoidon kestoa ei havaittu merkittävästi lyhentyneen. Oktreotidi oli yleisesti ottaen hyvin siedetty, vaikka 11 prosenttia oktreotidihoitoa saaneista potilaista tarvitsi yli 21 vuorokautta sairaalahoitoa leikkauksen jälkeen ruoansulatuskanavan toiminnan viivästyneen palautumisen vuoksi, mikä ilmeni huonona mahalaukun tyhjenemisenä ja enteraalisen ravinnon sietämättömyytenä. Yhteenvetona todettiin, että oktreotidista ei ollut hyötyä Whipplen toimenpiteen jälkeisen anastomoosivuodon estämisessä.

Oktreotiditutkimusten kriittinen analyysi

Somatostatiini-14:n tai sen analogin oktreotidin käyttö haimaleikkauksen jälkeisten leikkauksen jälkeisten postoperatiivisten komplikaatioiden ehkäisyyn perustuu kykyyn pienentää haiman ja muiden ruoansulatuskanavien eritystä. Monikeskuksiset, prospektiiviset, kaksoissokkoutetut, satunnaistetut tutkimukset1,26-29 osoittivat, että oktreotidilla on kyky vähentää merkittävästi leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden kokonaismäärää. Vaikka nämä tulokset vaikuttavat lupaavilta, näiden tutkimusten suunnitteluun ja tulosten tulkintaan liittyviä näkökohtia voidaan kritisoida.

Metodologiselta kannalta kaikki leikkauksen jälkeiset komplikaatiot otettiin mukaan ja analysoitiin yhdessä ilman kommentteja niiden kliinisestä merkityksestä ja mahdollisesta yhteydestä haima- ja anastomoosivuotoihin. Vaikka näissä viidessä tutkimuksessa kaikissa raportoitiin, että oktreotidihoito vähensi postoperatiivisten komplikaatioiden määrää, vaikutusmekanismi huomioon ottaen hyöty vaikutti yllättäen vähemmän selvältä, kun haiman eritykseen liittyviä tapahtumia tarkasteltiin erikseen. Vaikka kaikissa tutkimuksissa havaittiin haimafisteleiden ilmaantuvuuden vähenemistä, väheneminen ilmoitettiin merkittäväksi vain Montorsin ja kollegoiden27 (9 % oktreotidia vs. 19,6 % lumelääkettä; ph 0,05) sekä Friessin ja kollegoiden28 (9,8 % oktreotidia vs. 22,4 % lumelääkettä; ph 0,05) tutkimuksissa. B)chlerin ja kollegoiden26 sekä Pederzolin ja kollegoiden1 tutkimuksissa tämä analyysi ei kuitenkaan sisältynyt tutkimussuunnitelmaan, vaikka molemmissa tapauksissa tiedot näyttivät edustavan merkittävän suuruista muutosta. Kuolleisuuden merkittävää vähenemistä ei osoitettu oktreotidihoidon jälkeen, vaikka onkin huomattava, että kuolleisuus oli alhainen kaikissa lumelääkeryhmissä (0,4-10 %).

Mahdollinen metodologinen haitta, joka voi korostua monikeskustutkimuksissa, on myös se, että mukaan on otettu monia kirurgeja, jotka suorittavat useita erityyppisiä toimenpiteitä. Aiemmat loogiset regressiotutkimukset ovat selvästi osoittaneet, että Whipplen toimenpiteen suorittavan kirurgin kokemus on yhteydessä harvempiin haimafisteleihin.2,35 Tähän ongelmaan puuttuivat Lowy ja kollegat30 , jotka käyttivät standardoitua tekniikkaa, sekä Montorsi ja kollegat27 , jotka ottivat käyttöön yhden ainoan rekonstruktiotekniikan resektion jälkeen, mikä vähensi mahdollisen harhan mahdollisuutta. Lisäksi jälkimmäiset kirjoittajat huomauttivat, että B)chlerin ja kollegoiden26 tutkimuksessa käytettiin 16 %:lla potilaista polymeerihartsia, joka on yhdistetty korkeampaan fistelinmuodostuksen määrään.

Vähemmistö tutkimuksista otti huomioon haiman morfologian vaikutuksen joko jättämällä pois potilaat, joilla oli krooninen haimatulehdus, tai ryhmittelemällä potilaat riskin mukaan; pahanlaatuinen sairaus korkeaksi riskiksi ja krooninen haimatulehdus matalaksi riskiksi.1,26,29 Montorsin ja kollegoiden tutkimuksessa27 ei tehty ositusta, mutta kroonista haimatulehdusta sairastavien potilaiden osuus koko tutkimuspopulaatiosta oli pieni. Friess ja kollegat28 keskittyivät kuitenkin matalan riskin ryhmään ja rekrytoivat vain kroonista haimatulehdusta sairastavia potilaita. Kun otetaan huomioon tutkittava potilaspopulaatio, on jokseenkin yllättävää, että fistelin muodostumisen raportoitu esiintyvyys oli jopa 22 prosenttia tämän tutkimuksen lumelääkeryhmässä. B)chler ja kollegat26 osoittivat, että oktreotidihoidon vaikutus oli merkittävin korkean riskin ryhmässä, jossa havaittiin kokonaiskomplikaatioiden määrän merkittävä väheneminen (ph0,01), kun taas pienen riskin potilaiden kohdalla väheneminen ei ollut merkittävää. Sitä vastoin Pederzoli ja kollegat1 osoittivat yleisen suuntauksen komplikaatioiden vähenemiseen, joka saavutti merkitsevyyden vain matalan riskin potilailla (ph0,05). Kirjoittajat totesivat, että molemmissa sarjoissa kunkin ositusryhmän otoskoko (noin 100 potilasta) oli noin puolet siitä potilasmäärästä, joka tarvitaan 40 prosentin eron havaitsemiseen hoitojen välillä. Näin ollen he suosittelevat varovaisuutta tietojen tulkinnassa riskin osituksen merkityksen suhteen oktreotidin tehoon.1

Haimafistelin yleinen esiintyvyys näissä tutkimuksissa oli korkeampi kuin muualla dokumentoidut noin 6 %:n esiintyvyydet.30,35 Lisäksi on todettu, että haimafistelin suuri esiintyvyys lumelääkeryhmissä lisää oktreotidihoidon näennäistä tehoa.36 Erot fistelin muodostumisen havaitussa määrässä heijastavat kuitenkin todennäköisesti käytettyjen määritelmien ja kliinisten päätetapahtumien vaihtelua, ja ne voivat johtua myös eroista kirurgisessa kokemuksessa ja ompeleiden laadussa. “Asiantuntijalaitosten” yhden keskuksen tutkimuksissa komplikaatioluvut ovat usein huomattavasti alhaisemmat kuin monikeskustutkimuksissa, joissa mukana olevat laitokset tekevät vuosittain paljon vähemmän leikkauksia. Yleisesti ottaen monikeskustutkimukset kuvastavat kuitenkin tarkemmin kliinistä käytäntöä.

Yhdestä yhdysvaltalaisesta asiantuntijalaitoksesta30 hiljattain tehdyssä avoimessa tutkimuksessa saatiin vastakkaisia tuloksia kuin Euroopassa tehdyissä monikeskustutkimuksissa, jotka olivat kaksoissokkoja ja plasebokontrolloituja. Tässä tutkimuksessa ei havaittu merkittäviä hyötyjä potilailla, joille annettiin oktreotidihoitoa Whipplen toimenpiteen jälkeen. Lisäksi todettiin, että haimafistelin kehittyminen lisääntyi potilailla, jotka saivat oktreotidihoitoa, verrattuna siihen, että hoitoa ei annettu, vaikkakaan lisäys ei ollut merkittävä. On kuitenkin tärkeää huomata, että merkittävät erot tutkimusasetelmassa saattavat selittää tämän tutkimuksen hyvin erilaiset tulokset.

Tämän tutkimuksen30 ja aiempien tutkimusten tärkein ero on se, että tutkimuslääkettä annettiin vasta leikkauksen jälkeen. Somatostatiini-14:n ja oktreotidin käyttö postoperatiivisten komplikaatioiden ehkäisemiseksi perustuu haiman eksokriinisen erityksen estämiseen ennen leikkausta, jotta haiman anastomoosin epäonnistumisen todennäköisyyttä voitaisiin rajoittaa.34 Hoito oli kuitenkin edelleen ennaltaehkäisevää lääkehoitoa, koska oktreotidi annettiin ennen komplikaatioiden ilmaantumista. Aiemmissa eurooppalaisissa tutkimuksissa oktreotidia annettiin tuntia ennen leikkausta, jotta ruoansulatuskanavan eritystä saatiin säädeltyä alaspäin.1,26-28 Lisäksi amerikkalaisen tutkimuksen30 avoin rakenne lisää harhan mahdollisuutta, mikä on huomattava haitta kaksoissokkotutkimukseen verrattuna. Tiedetään hyvin, että tutkijoiden puolueellisuudella voi olla huomattava vaikutus tutkimustuloksiin.34

Eurooppalaisissa tutkimuksissa käsiteltiin haiman konsistenssia leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden riskitekijänä stratifioimalla potilaat, joilla oli pahanlaatuinen sairaus ja krooninen haimatulehdus, tai sulkemalla pois valikoivasti joko kasvaimet tai haimatulehdus. Vaikka Lowyn tutkimukseen30 rekrytoitiin vain syöpäpotilaita (suuririskisiä potilaita eurooppalaisten tutkimusten yhteisten kriteerien mukaan), sädehoidon antaminen olisi voinut muuttaa haiman rakennetta ja samalla vähentää eksokriinisen erityksen kykyä. Näin ollen potilaspopulaatio olisi saattanut mahdollisesti täyttää alhaisen riskin stratifiointiparametrit, joiden mukaan tehon osoittaminen edellyttää suurempaa potilasmäärää.34

Yhteenvetona voidaan todeta, että oktreotidilla näyttää kaiken kaikkiaan olevan merkittävää etua haimaleikkauksen jälkeisten postoperatiivisten komplikaatioiden ehkäisyssä. Lisäksi äskettäinen meta-analyysi osoitti, että oktreotidihoito vähensi hoidon kokonaiskustannuksia potilailla, joilla oli riski saada komplikaatioita.4 Vaikka komplikaatioiden määrä väheni, useimmissa tutkimuksissa oktreotidilla ei kuitenkaan pystytty osoittamaan merkittävää vähenemistä haimafisteleiden esiintymisessä. Tähän mennessä oktreotidin tehoa on arvioitu erilaisissa olosuhteissa, joihin sisältyy eroja perussairauden ja pahanlaatuisen kasvaimen tyypissä, haiman koostumuksessa, leikkaustyypissä, leikkaustiimin taidoissa ja kokemuksessa, loppupisteiden määritelmissä ja annosteluohjelmissa. Vaikka tulokset vaikuttavat lupaavilta, merkittävää kliinistä etua oktreotidin käytöstä haimaan liittyvien tapahtumien ennaltaehkäisyssä suuren haimaleikkauksen jälkeen ei ole vielä ilmennyt.

Kokemuksia somatostatiini-14:n käytöstä postoperatiivisten komplikaatioiden vähentämisessä

Oktreotidiin verrattuna somatostatiini-14:n ennaltaehkäisevää käyttöä koskevat tiedot ovat vähäisiä.

Gouillat ym. tutkimus (2001)31

Tähän mennessä tämä on ainoa prospektiivinen, monikeskustutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin somatostatiini-14:n tehoa haiman jäännöseritteisiin haimanoduodenektomian jälkeen, mukaan lukien kliininen arviointi, jossa kiinnitettiin erityishuomiota haimaan liittyviin komplikaatioihin. Tutkimukseen osallistui 75 potilasta, jotka tarvitsivat haiman resektiota pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi ja joilla ei ollut merkkejä kroonisesta haimatulehduksesta. Koehenkilöt satunnaistettiin saamaan somatostatiini-14:n jatkuvaa infuusiota (6 mg/24 tuntia kuuden päivän ajan ja 3 mg/24 tuntia päivänä 7) tai lumelääkettä (n=38 ja n=37) välittömästi leikkauksen jälkeen. Molempien ryhmien potilaat sovitettiin yhteen iän, sukupuolen, anastomoositekniikan ja perussairauden suhteen.

Tutkimuksen tuloksista on yhteenveto taulukossa 5. Kokonaiskuolleisuus oli 5 % somatostatiini-14-ryhmässä ja 3 % lumelääkeryhmässä leikkauksen jälkeisen kuukauden aikana, vaikka ero hoitoryhmien välillä ei ollut merkittävä. Tässä tutkimuksessa komplikaatiot luokiteltiin “fisteliin”, “tynkään liittyviin”, “muihin” ja “kaikkiin” postoperatiivisiin komplikaatioihin. Somatostatiini-14-ryhmässä havaittiin suuntaus komplikaatioiden kokonaismäärän vähenemiseen, vaikka tämä ei ollutkaan tilastollisesti merkitsevää. Kun komplikaatiot luokiteltiin sen mukaan, miten ne liittyvät haiman eritykseen, havaittiin kuitenkin, että somatostatiini-14-hoitoa saaneilla potilailla komplikaatioiden määrä väheni merkittävästi (5 % vs. 22 %; p=0,037) ja komplikaatioiden määrä väheni merkittävästi (13 % vs. 32 %; p=0,046) verrattuna lumelääkkeeseen. Sekä haimamehun että peripankreoosin tyhjennyksen biokemiallisista arvioinneista saadut tiedot saivat kirjoittajat päättelemään, että somatostatiini-14-infuusio Whipplen toimenpiteen jälkeen vähentää haiman entsyymien vuotoa jäännöksestä, minkä seurauksena haimaan liittyvät komplikaatiot vähenevät.

Gouillat ym. tutkimuksen tulokset tukevat tietoja, jotka on saatu useista pienistä avoimista somatostatiini-14:llä tehdyistä tutkimuksista potilailla, joilla on sekamuotoinen perussairaus. Yhdessä satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui 35 potilasta, somatostatiini-14-profylaksia vähensi merkittävästi haiman anastomoosin epäonnistumista Whipplen toimenpiteen jälkeen verrattuna siihen, että hoitoa ei annettu (10 % vs. 36 %; ph 0,05). Profylaksian ja muiden komplikaatioiden tai postoperatiivisen kuolleisuuden välillä ei kuitenkaan havaittu korrelaatiota.37 Toinen ei-satunnaistettu tutkimus, johon osallistui 34 potilasta, osoitti, että somatostatiini-14-hoitoa saaneilla potilailla pahanlaatuisen sairauden ja kroonisen haimatulehduksen vuoksi tehtyjen haiman resektioiden jälkeinen komplikaatioiden ja kuolleisuuden väheneminen oli merkittävää verrattuna siihen, että potilaille ei ollut annettu profylaktista hoitoa (50 %:n sairastuvuus, 5,5 %:n kuolleisuus vs. 68,7 %:n sairastuvuus, 31,2 %:n kuolevuus).38 Potilasmäärän rajallisuuden vuoksi tilastollista merkitsevyyttä ei kuitenkaan voitu todeta.