Torofaryngeaalisen tai mahalaukun sisällön hengittäminen alempiin hengitysteihin voi johtaa hengitystiesairauksiin, kuten astmaan, kemialliseen keuhkokuumeeseen ja ARDS:ään. Useita yhdisteitä testataan niiden suojaavien vaikutusten varalta tulehdusta vastaan, joka johtaa keuhkovaurioon

Orofaryngeaalisen tai gastrisen sisällön hengittäminen alempiin hengitysteihin määritellään aspiraatioksi. Vaikka aspiraatio on yleistä, se voi johtaa erilaisiin sairauksiin, kuten krooniseen yskään, refluksin aiheuttamaan astmaan, kemialliseen pneumoniittiin, infektiopneumoniaan tai akuuttiin hengitysvaikeusoireyhtymään (ARDS), johon liittyy merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Hapon aiheuttama hengitystievaurio johtaa aluksi proinflammatoriseen ympäristöön, joka useimmiten häviää spontaanisti. Akuutti tulehdus on aktiivinen prosessi, jota säätelevät tietyt kemialliset välittäjäaineet. Esimerkiksi syklo-oksygenaasista (COX) peräisin olevat tuotteet ovat keskeisessä asemassa sekä tulehduksen käynnistymisessä että häviämisessä.1 Kokeellisissa järjestelmissä COX-2-peräiset tuotteet lisäävät 15-lipoksygenaasin (15-LO) määrää ja stimuloivat ratkaisevaa vaikutusta edistävän välittäjäaineen, lipoksiini A4:n, muodostumista.2 Lipoksiinien moninaiset ratkaisevaa vaikutusta edistävät vaikutukset antavat viitteitä mahdollisista uusista terapeuttisista keinoista. Seuraavassa tarkastelemme aspiraatiota, sen seurauksia ja viimeaikaisia näkemyksiä sen patofysiologiasta.

Mahansisällön aspiraatio
Aspiraatio määritellään vieraan aineen kulkeutumiseksi kurkunpäähän ja alempiin hengitysteihin. Aspiraatio voi olla “hiljaista” tai johtaa kliinisiin oireisiin eli yskään, vinkumiseen ja hengenahdistukseen.3 Kliinisesti merkittävien aspiraatiotapahtumien riskitekijöihin kuuluvat aspiroidun materiaalin määrä, aspiraation tiheys, materiaalin tyyppi ja isännän vaste. Toistuva tai massiivinen aspiraatio voi johtaa sairauksiin, kuten krooniseen yskään, refluksin aiheuttamaan astmaan, kurkunpään ja kurkunpään ahtaumaan, pneumoniittiin, keuhkokuumeeseen ja ARDS:ään.

Alahengitysteitä suojaavien hengitysteiden puolustusmekanismien eli epiglottisen ja/tai kurkunpään toiminnan häiriöt ovat tärkeitä aspiraation riskitekijöitä. Näitä tiloja voi esiintyä unen aikana tapahtuvan alentuneen tajunnantason, anestesian, aivoverenkiertohäiriöiden ja lääkkeiden yliannostuksen yhteydessä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että aspiraatiota voi esiintyä unen aikana jopa puolella kaikista terveistä henkilöistä.4 Vuonna 1946 Mendelson kuvaili sarjan synnytyspotilaita, jotka saivat anestesian ja jotka aspiroivat mahansisältöä, mikä johti keuhkoputkien kouristeluun, keuhkokuumeeseen tai keuhkopöhöön.3 Korkea-asteen sairaaloihin otetuilla potilailla, jotka olivat saaneet lääkkeiden yliannostuksen ja joiden Glasgow’n kooma-asteikko oli alle 8, aspiraatiopneumoniitin riski oli suurentunut.5 Aspiraatio on yleistä myös potilailla, joilla on neurologisia vammoja, mikä käy ilmi noin 50 prosentilla aivohalvauspotilaista esiintyneistä tapauksista.6 Näin ollen hengitysteiden puolustusmekanismien heikentyminen useiden eri syiden vuoksi lisää dramaattisesti potilaan riskiä aspiraatiolle.

Anestesian lisäksi gastroesofageaalinen refluksitauti on yleinen aspiraation riskitekijä. Kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui terveitä vapaaehtoisia, joille tehtiin laryngoskopia, todettiin viitteitä ajoittaisesta happorefluksista yli 80 %:lla tutkittavista.7 Terveydenhuoltohenkilökunnalla on oltava korkea epäilyindeksi refluksitaudin varalta, koska useimmat potilaat eivät ole tietoisia laryngofaryngeaalisesta refluksista. Perinteiset refluksitaudin seulontakeinot, jotka perustuvat pelkästään oireiden ilmoittamiseen, ovat riittämättömiä. Refluksitaudin ja yskän välinen suhde on monimutkainen. Toistuva aspiraatio voi johtaa krooniseen yskään, mutta laryngofaryngeaalista refluksitautia ei tarvita hapon aiheuttamaan yskään. Huomionarvoista on, että yskän aiheuttama hapon refluksi on paljon harvinaisempi.8

Astmassa mahahapon aspiraatio voi pahentaa jo olemassa olevaa hengitystietulehdusta. Vaikealle astmalle on ominaista sääntelemätön hengitystietulehdus, joka kestää suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja tai prednisonia. Vaikeaa astmaa sairastavista potilaista 46 prosentilla ja kontrolleista vain 5 prosentilla on näyttöä refluksista bariuminielussa.9 Laajemmin tarkasteltuna 104:llä peräkkäisellä astmapotilaalla, joille oli tehty 24 tunnin ruokatorven pH-mittausanturi ja manometria, 82 prosentilla potilaista oli epänormaaleja määriä refluksitautia, ja heillä oli huomattavasti useammin ja korkeampi ruokatorven happokontakti.10

Astmaan liittyvien suurten ja keskisuurten hengitysteiden lisäksi happoaspiraatio voi myös vahingoittaa bronkioleja, mikä johtaa kemialliseen bronkioliittiin ja pneumoniittiin. Aspiroitunut mahahappo aiheuttaa kemiallisen palovamman, joka laukaisee akuutin tulehdusreaktion. Keuhkovaurion vakavuus on yhteydessä inokulaation määrään ja happamuuteen.11 Vakava vaurio ilmenee usein pH:n ollessa alle 2,5, mutta sitä voi esiintyä myös korkeammilla pH:lla. Akuutin keuhkovaurion vakavuutta muuttaa edelleen isännän vaste. Proinflammatoriset välittäjäaineet, kuten IL-6 ja TNF-a, lisääntyvät tunnin kuluessa mahahapon imemisestä.12 Myös muut proinflammatoriset välittäjäaineet, kuten leukotrieeni B4, prostaglandiinit, tromboksaanit, IL-1, IL-8 ja IL-10, ovat osallisina.13 Nämä välittäjäaineet toimivat kemoattraktantteina ja leukosyyttien aktivaattoreina, mikä edistää akuuttia tulehdusta.

Aspiraatio ei rajoitu mahalaukun happamaan sisältöön. Hiukkasmaista ainetta sekä muita nesteitä voidaan aspiroida alempiin hengitysteihin. Lisäksi alkuperäinen aspiraatio voi johtaa tarttuvaan keuhkokuumeeseen, jos inokulaatiossa on riittävästi kolonisoivaa orofaryngeaaliflooraa. Suunielun bakteeritaakkaa lisäävät tekijät, kuten huono hammashygienia, lisäävät aspiraatiopneumonian riskiä. Alkuperäisissä tutkimuksissa todettiin anaerobisten infektioiden merkitys. Viimeaikaisissa tutkimuksissa yleisimmin tunnistettuja organismeja ovat Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus ja gramnegatiiviset bakteerit.14 Tehohoitoyksiköissä olevilla potilailla on erityisen suuri riski aspiraatiopneumoniaan ja sitä kautta aspiraatiopneumoniaan. Gastrointestinaalinen dysmotiliteetti, makuuasento, alentunut tajunnan taso ja nenämahaletkun intubaatio ovat yleisiä kriittisesti sairailla. Potilaat, joilta on hiljattain poistettu endotrakeaaliputki, ovat myös alttiita nielemisvaikeuksille, jotka johtuvat yläilmatien herkkyyden muutoksista tai glottiksen toimintahäiriöistä.15

Aspiraation vakavin komplikaatio on ARDS, joka määritellään vaikean hypoksemian kehittymisenä, kun valtimohapen osapaineen suhde sisäänhengitetyn hapen fraktioon on alle 200 ilman vasemmanpuoleista sydämen vajaatoimintaa. ARDS:lle on ominaista runsas keuhkotulehdus ja lisääntynyt verisuonten läpäisevyys. Keuhkokuume ja mahansisällön aspiraatio aiheuttavat suoria keuhkovaurioita, ja niiden on todettu olevan ARDS:n yleisiä riskitekijöitä. Noin puolella potilaista akuutti keuhkovaurio johtuu keuhkoista peräisin olevasta sepsiksestä. Sepsiksen lisäksi aspiraatio on yleisin ARDS:n syy.16 Joko alveolien limakalvon tai kapillaarien endoteelin vaurioituminen voi vaikuttaa ARDS:n patogeneesiin, mutta alveoliepiteelin vaurioitumisen aste ennustaa kliinistä lopputulosta.13 Epiteelin vaurioituminen johtaa lisääntyneeseen läpäisevyyteen, heikentyneeseen nesteenpoistoon ja sitä seuraavaan alveolien täyttymiseen.

Solutasolla loukkaantuneet epiteelisolut ja alveolimakrofagit erittävät kemiallisia välittäjäaineita, jotka houkuttelevat ja aktivoivat neutrofiilejä. Neutrofiilit puolestaan vapauttavat proteaaseja, leukotrieenejä, hapettimia ja muita proinflammatorisia välittäjäaineita. Neutrofiilien ja makrofagien proteaasit ja reaktiiviset happilajit hajottavat alveolien limakalvonesteitä ja vahingoittavat tyypin II keuhkosoluja, mikä johtaa riittämättömään ja toimimattomaan keuhkojen surfaktanttiin, joka altistaa alveolien romahtamiselle jopa hengityksen aikana.17 Interstitiumissa ja verisuonten sisäisessä endoteelissä toimivat myös muut keuhkovaurion mekanismit. Interstitiumissa olevat fibroblastit tuottavat IL-1:n stimuloimina prokollageenia, mikä laajentaa solunulkoista matriksia.13 Mikroverisuonistossa kiertävät verihiutaleet altistuvat vaurioituneelle endoteelille, mikä altistaa in situ-trombien muodostumiselle.18 Keuhkoödeema, laajentunut interstitium, surfaktantin toimintahäiriö ja tromboosit voivat kaikki osaltaan heikentää kaasujen vaihtoa aspiraation aiheuttamassa ARDS:ssa.

Kuten ARDS:ssä, aktivoituneet leukosyytit ja alveoliepiteeli ovat keskeisiä astman patofysiologiassa. Astman pahenemisvaiheelle, usein happaman aspiraation yhteydessä, on ominaista tulehduksellisten efektorisolujen, kuten neutrofiilien ja eosinofiilien, tulva. Nämä solut aktivoituvat ja vapauttavat proinflammatorisia välittäjäaineita hengitysteihin. Aktivoituneet leukosyytit vapauttavat sytosolisen fosfolipaasi A2:n entsymaattisen toiminnan kautta arakidonihappoa solukalvoilta. Arakidonihappo on sitten COX:ien tai LO:ien käytettävissä muuntamista varten bioaktiivisiksi tuotteiksi, kuten prostaglandiineiksi ja leukotrieeneiksi. Nämä bioaktiiviset lipidivälittäjäaineet ovat leukosyyttien agonisteja, vasoaktiivisia ja toimivat voimakkaina bronkokonstriktorina.

Hengitystievaurion ja -tulehduksen resoluutio
Hengitystieinflammaation resoluutio edellyttää, että leukosyyttivirta poistuu keuhkoista, epiteeli palautuu ja keuhkoputkien hyperreaktiivisuus saadaan hallintaan. Tämän tulehdustilan resoluutio on hyvin koordinoitu prosessi, joka perustuu endogeenisiin pro-resolving-välittäjäaineisiin. Ensimmäiset kuvatut resoluution välittäjät olivat lipoksiineja (LX), jotka tunnetaan myös lipoksigenaasin vuorovaikutustuotteina. Nämä arakidonihappoaineenvaihdunnan tuotteet eroavat rakenteeltaan ja toiminnaltaan prostaglandiineista ja leukotrieeneistä. LX:iä syntyy solun ja solun vuorovaikutuksen aikana vammakohdissa tai tulehduskohdissa. Keuhkoissa hengitysteiden epiteelisolut, joilla on 15-LO-aktiivisuutta, voivat olla vuorovaikutuksessa tunkeutuvien leukosyyttien kanssa, joilla on 5-LO-aktiivisuutta, ja tuottaa LX:iä.19 Verihiutaleilla on 12-LO-aktiivisuutta, ja ne voivat myös olla vuorovaikutuksessa leukosyyttien kanssa muuttaakseen leukotrieeni A4:n leukotrieeneiksi LX:iin.20 Näin ollen LX:t toimivat autakoidina – ne muodostuvat nopeasti tulehduspaikoissa vaikuttaakseen paikallisesti soluspesifisesti. LX:t toimivat voimakkaina pysäytyssignaaleina neutrofiilien kemotaksikselle, adheesiolle ja degranulaatiolle ja stimuloivat samalla monosyyttien liikkumista ja makrofagien apoptoottisten neutrofiilien fagosytoosia. LX:t estävät myös eosinofiilien kemotaksista ja T-solujen aktivaatiota.19 Viime aikoina LX:ien biosynteesin puutteita on havaittu aspiriinilla pahenevissa hengitystiesairauksissa, kystisessä fibroosissa ja vaikeassa astmassa. LX-pitoisuudet korreloivat ilmavirtauksen esteen asteen (eli FEV1-% ennustetusta) kanssa, mikä viittaa siihen, että nämä vaikean hengitystiesairauden muodot liittyvät osittain heikentyneeseen kykyyn tuottaa tulehduksen pysäytyssignaaleja.21

Leukosyyttien lisäksi joko aspiraatiosta tai ARDS:stä johtuvan akuutin keuhkovaurion korjautuminen edellyttää epiteelin palautumista. Vaikka ensimmäiset COX:stä peräisin olevat PG:t ovat proinflammatorisia, myöhemmät COX-2:sta peräisin olevat tuotteet ovat ratkaisevan tärkeitä akuutin keuhkovaurion resoluutiossa. Eläinmallissa, jossa oli kyse lievästä akuutista keuhkovauriosta, joka aiheutui valikoivasta vasemman keuhkon happoaspiraatiosta, neutrofiilit kulkeutuivat keuhkoihin, ja niiden solumäärät olivat suurimmillaan 12 tuntia happoaspiraation jälkeen, ja ne hävisivät spontaanisti 72 tuntiin mennessä. Happovaurion jälkeen COX-2:n ilmentyminen keuhkoissa lisääntyy selvästi. Mielenkiintoista on, että COX-2:n selektiivinen estäjä tai geneettinen puutos lisää merkittävästi tulehdusta 48 tuntia happovaurion jälkeen ja hidastaa epiteelivasteiden palautumista. COX-2:sta peräisin olevat PG:t indusoivat 15-LO:n ilmentymistä neutrofiileissä, LX:n muodostumista in vivo akuutin keuhkovaurion jälkeen ja LX-reseptorien ilmentymistä keuhkoputkien epiteelissä.1 Tehostamalla LX:n biosynteesiä ja vaikutuskohteita COX-2:lla on keskeinen rooli limakalvovasteiden orkestroinnissa vammojen yhteydessä.2

Tiivistelmä
Aspiraatio indusoi laajan kirjon hengitystiesairauksia. Hengitysteiden yllyttävä vaurio luo proinflammatorisen ympäristön. Vamman aiheuttama tulehdusreaktio on hyvin säännelty prosessi, joka on elintärkeä keuhkojen terveydelle. Spesifisiä kemiallisia välittäjäaineita kehitetään sekä varhaisessa vaiheessa tulehdusreaktioiden käynnistämiseksi että myöhemmin homeostaasin palauttamiseen tähtäävien ratkaisupiirien käynnistämiseksi. LX:t ovat ensimmäisiä jäseniä resoluutiota edistävien välittäjäaineiden kasvavassa luokassa, johon kuuluvat nyt protektiini D1 ja resolviinit (jotka ovat peräisin rasvaisissa kaloissa esiintyvistä omega-3-rasvahapoista) sekä polyisoprenyylifosfaatit. Näiden yhdisteiden rakenteellisia analogeja suunnitellaan ja testataan niiden suojaavien vaikutusten varalta. Resolviinia edistävien luonnollisten välittäjäaineiden tunnistaminen voi antaa tietoa happamuushäiriön kaltaisten tilojen patofysiologiasta ja mahdollisesti tarjota uusia terapeuttisia strategioita, jotka vahvistavat endogeenisiä vastasäätelyreittejä.

Frantz Hastrup, MD, on kliininen ja tutkimusapulainen, Harvardin yhdistetty keuhko- ja tehohoito-ohjelma; ja Bruce D. Levy, MD, on lääketieteen apulaisprofessori, keuhko- ja tehohoitolääketiede, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston.

1. Fukunaga K, Kohli P, Bonnans C, Fredenburgh LE, Levy BD. Syklooksygenaasi 2:lla on keskeinen rooli akuutin keuhkovaurion ratkaisussa. J Immunol. 2005; 174(8):5033-9.

2. Levy BD, Clish CB, Schmidt B, Gronert K, Serhan CN. Lipidivälittäjäaineluokan vaihtuminen akuutin tulehduksen aikana: signaalit ratkaisussa. Nat Immunol. 2001; 2(7):612-9.

3. Mendelson C. Mahansisällön aspiraatio keuhkoihin obstetrisen anestesian aikana. Am J Obstet Gynecol. 1946; 52: 191-200.

4. Gleeson K, Eggli DF, Maxwell SL. Kvantitatiivinen aspiraatio unen aikana normaaleilla koehenkilöillä. Chest. 1997; 111(5):1266-72.

5. Isbister GK, Downes F, Sibbritt D, Dawson AH, Whyte IM. Aspiraatiopneumoniitti yliannostuspopulaatiossa: yleisyys, ennustavat tekijät ja tulokset. Crit Care Med. 2004; 32(1):88-93.

6. Horner J, Massey EW, Riski JE, Lathrop DL, Chase KN. Aspiraatio aivohalvauksen jälkeen: kliiniset korrelaatiot ja tulokset. Neurology. 1988; 38(9):1359-62.

7. Hicks DM, Ours TM, Abelson TI, Vaezi MF, Richter JE. Gastroesofageaaliseen refluksitautiin liittyvien hypofarynx-löydösten esiintyvyys normaaleilla vapaaehtoisilla. J Voice. 2002; 16(4):564-79.

8. Paterson WG, Murat BW. Yhdistetty ambulatorinen ruokatorven manometria ja kaksoisanturin pH-mittaus kroonista selittämätöntä yskää sairastavien potilaiden arvioinnissa. Dig Dis Sci. 1994 ;39(5):1117-25.

9. Mays EE. Sisäinen astma aikuisilla. Yhteys gastroesofageaaliseen refluksitautiin. JAMA. 1976; 236(23):2626-8.

10. Sontag SJ, O’Connell S, Khandelwal S, et al. Asentojen, syömisen ja keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden vaikutus gastroesofageaaliseen refluksitautiin astmaatikoilla. Dig Dis Sci. 1990; 35(7):849-856.

11. James CF, Modell JH, Gibbs CP, Kuck EJ, Ruiz BC. Keuhkojen aspiraation vaikutukset tilavuuden ja pH:n vaikutuksesta rotalla. Anesth Analg. 1984; 63(7):665-8.

12. Chendrasekhar A. Alveolaarisen sytokiinivasteen arviointi mahansisällön aspiraation jälkeen. The Journal of Applied Research in Clinical and Experimental Therapeutics. 2001; 1(1).

13. Ware LB, Matthay MA. Akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä. N Engl J Med. 2000; 342(18):1334-49.

14. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Community-acquired aspiration pneumonia in intensive care units. Epidemiologisia ja ennustetietoja. Am J Respir Crit Care Med. 1997; 156(6): 1922-9.

15. Marik PE. Aspiraatiopneumoniitti ja aspiraatiopneumonia. N Engl J Med. 2001; 344(9):665-71.

16. Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Akuutin keuhkovaurion esiintyvyys ja tulokset. N Engl J Med. 2005; 353(16): 1685-93.

17. Ingenito EP, Mora R, Cullivan M, et al. Vähentynyt surfaktanttiproteiini-B:n ilmentyminen ja surfaktantin toimintahäiriö hiiren akuutin keuhkovaurion mallissa. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001; 25(1):35-44.

18. Idell S. Aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymä: auttaako selektiivinen antikoagulantti? Am J Respir Med. 2002; 1(6):383-91.

19. Levy BD. Lipoksiinit ja lipoksiinianalogit astmassa. Prostaglandiinit Leukot Essent Fatty Acids. 2005; 73(3-4):231-7.

20. Romano M, Chen XS, Takahashi Y, Yamamoto S, Funk CD, Serhan CN. Ihmisen verihiutaleiden 12-lipoksygenaasin lipoksiinisyntaasiaktiivisuus. Biochem J. 1993; 296(Pt 1):127-33.

21. Levy BD, Bonnans C, Silverman ES, Palmer LJ, Marigowda G, Israel E. Diminished lipoxin biosynthesis in severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(7):824-30.