Taulukko I.

TSH	Vapaa T4	Kilpirauhasen vasta-aineet
Lisääntynyt, yhdessä alentuneen vapaan T4:n kanssa primaarisen kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnostiikka	Alentunut, yhdessä suurentuneen TSH:n kanssa primaarisen kilpirauhasen vajaatoiminnan diagnoosi	Esiintyy, viittaa autoimmuuniseen kilpirauhassairauteen, mutta ei aina esiinny; TPOAb:tä ja TgAb:tä käytetään usein yhdessä

Onko olemassa tekijöitä, jotka saattavat vaikuttaa laboratoriotuloksiin? Käyttääkö potilaasi erityisesti lääkkeitä – käsikauppalääkkeitä tai rohdosvalmisteita – jotka saattavat vaikuttaa laboratoriotuloksiin?

Häiriöt saattavat hämärtää Hashimoton taudin diagnoosia tai vaikeuttaa kilpirauhasen korvaushoidon tehokkuuden seurantaa.

Useimmat kilpirauhastestit tehdään joko immunomäärityksellä, jossa leimatut ja leimaamattomat ligandit kilpailevat rajallisesta määrästä vasta-ainepaikkoja, tai immunometrisillä määrityksillä, joissa vasta-aine sidotaan kiinteään pintaan vasta-aineen sijaan. Autovasta-aineiden tai heterofiilisten vasta-aineiden ristireaktiivisuus voi vaikuttaa kilpailevaan sitoutumiseen perustuvien testien diagnostiseen tarkkuuteen.

Termiä heterofiiliset vasta-aineet käytetään usein väljästi suhteellisen heikoihin vasta-aineisiin, joilla on useita aktiivisuuskohtia, joita kutsutaan autoimmuunisairauksissa esiintyviksi autovasta-aineiksi; laajasti reagoiviin vasta-aineisiin, jotka ovat aiheutuneet infektioista tai altistumisesta monoklonaalisia hiiren vasta-aineita sisältävälle terapialle (HAMA); tai ihmisen eläinvasta-aineisiin perustuviin immunoglobuliineihin, joita tuotetaan tarkoin määriteltyjä spesifisiä antigeenejä vastaan, jotka ovat syntyneet altistumisen jälkeen eläinvasta-ainetta sisältäville terapeuttisille aineille tai eläinvasta-ainetta sisältävälle terapeuttiselle aineelle tai eläinvasta-ainetta sisältävien antigeenien altistumisen kautta tehdyn samanaikaisen immunisoitumisen seurauksena.

Viime mainitut, ihmisen antieläinvasta-aineet (HAAA), ovat voimakkaita reaktoreita. HAMA ja HAAA vaikuttavat immunometrisiin määrityksiin enemmän kuin ne vaikuttavat yksinkertaisiin kilpaileviin immunomäärityksiin. Immunometrisissä määrityksissä HAMA ja HAAA voivat muodostaa sillan sieppaus- ja signaalivasta-aineiden välille. Autovasta-aineet ja heterofiiliset vasta-aineinterferenssit voidaan joskus havaita yksinkertaisesti käyttämällä eri valmistajan menetelmää, jossa käytetään hieman erilaista vasta-ainetta. Testit, joissa laimennokset ovat hyväksyttäviä, kuten T4:n kokonaismäärän, T3:n kokonaismäärän tai TSH:n mutta ei vapaan T4:n tai vapaan T3:n määritys, voidaan tarkistaa vasteen lineaarisuuden varalta heterofiilisten vasta-aineinterferenssien tunnistamiseksi.

Useimmat verenkierrossa olevat kilpirauhashormonit ovat sitoutuneet proteiiniin. Vain vapaa hormoni on biologisesti aktiivinen. Vaihtelut sitoutuvassa proteiinissa aiheuttavat vaihtelua hormonien kokonaispitoisuuksissa. Yleensä seerumin TSH:hon sitoutumisongelmat vaikuttavat vähemmän kuin T3:een ja T4:ään, ja T4 sitoutuu tiukemmin kuin T3. T3 ja T4 kiertävät elimistössä sitoutuneina kilpirauhasta sitovaan globuliiniin (TBG), transtyretiiniin, joka tunnetaan virallisesti nimellä tyroksiinia sitova prealbumiini, ja seerumin albumiiniin. Fysiologiset muutokset kohti suurempaa kokonaishormonin sitoutumista vähentävät vapaana olevan hormonin määrää. Teoriassa sitoutuminen ei vaikuta analyyttisesti vapaaseen T3:een ja vapaaseen T4:ään, mutta todellisuudessa kaikki vapaat menetelmät ovat vaihtelevassa määrin sitoutumisriippuvaisia.

Fenytoiini, karbamatsepiini, aspiriini ja furosemidi kilpailevat kilpirauhashormonin kanssa proteiinien sitoutumispaikoista ja lisäävät siten akuutisti vapaita hormoneja ja vähentävät kokonaishormonia. Lopulta palautuu normaali tasapaino, jossa vapaat pitoisuudet normalisoituvat kokonaispitoisuuksien kustannuksella.

Hepariini stimuloi lipoproteiinilipaasia vapauttaen vapaita rasvahappoja, jotka estävät T4:n kokonaisproteiiniin sitoutumista ja nostavat vapaata T4:ää.

Vapaiden rasvahappojen tiedetään vaikuttavan joihinkin menetelmiin.

Estrogeenit lisäävät TBG:tä, mikä lisää kilpirauhashormonien kokonaismäärää.

Maksasairaus, androgeenit ja nefroottinen oireyhtymä pienentävät TBG:tä, mikä pienentää kilpirauhashormonien kokonaismäärää.

Indolietikkahappo, joka kertyy uremiassa, voi häiritä kilpirauhasen sitomista.

Raskaus liittyy alhaisempiin albumiinitasoihin. Siksi albumiinista riippuvaiset menetelmät eivät sovellu kilpirauhasen tilan selvittämiseen raskauden aikana.

TSH-pitoisuudet laskevat raskauden ensimmäisellä kolmanneksella osittain lisääntyneestä TBG:stä johtuvan T3:n ja T4:n kokonaismäärän nousun vuoksi. T3:n ja T4:n kokonaismäärää lisää ensimmäisellä raskauskolmanneksella myös lisääntynyt ihmisen koriongonadotropiini (HCG), joka on rakenteellisesti ja jossain määrin myös toiminnallisesti samankaltainen kuin TSH.

Glukokortikosteroidit voivat alentaa T3:n määrää ja estää TSH:n tuotantoa. Tämä yhteisvaikutus on erityisen huolestuttava sairailla, sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla primaariseen kilpirauhasen vajaatoimintaan liittyvä kohonnut TSH voi olla peittynyt.

Propanololi vaikuttaa estävästi T4:n muuntumiseen T3:ksi. Kahdeksankymmentä prosenttia T3:sta tuotetaan entsymaattisesti kilpirauhaskudokseen kuulumattomassa kudoksessa T4:n 5 monodiodinoitumalla.

Vapaa T3 ja vapaa T4 ovat usein menetelmästä riippuvaisia.

Menetelmiin, joissa käytetään fluoresoivia tunnisteita, voi vaikuttaa fluoroforiin liittyvien terapeuttisten tai diagnostisten aineiden läsnäolo.

Mitkä laboratoriotulokset ovat ehdottoman varmoja?

Jos kilpirauhasen vajaatoimintaan liittyvän struuman syy on kyseenalainen, sytologisesti tutkittu ohutneulanäytteenotto voi vahvistaa autoimmuunityreoidiitin.

On ehdotettu, että kilpirauhasen vajaatoiminnan paras vahvistus on yleisesti ottaen vasteen arviointi kilpirauhasen lisäravinteiden kokeiluhoitoon potilailla, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminnan oireita.

Yksittäinen TSH-testaus ei välttämättä ennusta autoimmuunisairauksia, joissa TSH-arvo voi olla normaali, kohonnut tai alentunut.

Mitä testejä minun pitäisi pyytää kliinisen diagnoosin vahvistamiseksi? Lisäksi mitkä seurantatestit voivat olla hyödyllisiä?

Jopa 20 prosentilla potilaista, joilla on autoimmuunihypotyreoosi, on vasta-aineita TSH-reseptoria vastaan, mikä estää TSH:n sitoutumisen. TSH-reseptoria estäviä vasta-aineita on vaikea analysoida.

Onko olemassa tekijöitä, jotka saattavat vaikuttaa laboratoriotuloksiin? Erityisesti, käyttääkö potilaasi mitään lääkkeitä – käsikauppalääkkeitä tai rohdosvalmisteita – jotka saattavat vaikuttaa laboratoriotuloksiin?

On tärkeää, että Hashimoton tautia hoidetaan asianmukaisesti. Jos korvaushoito on riittämätöntä, kilpirauhanen jatkaa suurentumistaan ja kolesteroliarvot voivat nousta. Tällainen hyperkolesterolemia näkyy yleensä matalan tiheyden lipoproteiinien lisääntymisenä, mikä asettaa potilaan suurempaan ateroskleroosiriskiin. Kilpirauhasen vajaatoiminta voi myös johtaa sydämen suurentumiseen ja harvinaisissa tapauksissa sydämen vajaatoimintaan. Hashimoton tautiin liittyy myös lisääntynyt synnynnäisten epämuodostumien määrä, jos sitä ei hoideta asianmukaisesti. Jos korvaushoito on liian voimakasta, voi kehittyä kilpirauhasen liikatoiminnan oireita, jotka rasittavat liikaa sydäntä ja lisäävät osteoporoosin riskiä.

Koska Hashimoton tauti on immuunijärjestelmän häiriö, häiriötä sairastavilla potilailla on tilastollisesti suurentunut riski sairastua muihin autoimmuunisairauksiin, kuten insuliiniriippuvaiseen diabetekseen, reumaattiseen niveltulehdukseen, pernisioosin anemiaan, Addisonin tautiin, ennenaikaiseen vaihdevuosioireeseen, vitiligoon, trombosytopeeniseen purppuraan tai lupus erythematosukseen.

Korkean vapaan T4:n ja korkean TSH:n yhdistelmä voi olla osoitus hoitomyöntyvyydestä. Unohdetun levotyroksiinin (L-T4) akuutti nauttiminen juuri ennen klinikkakäyntiä nostaa vapaata T4:ää, mutta ei normalisoi TSH:ta “viiveen vaikutuksen” vuoksi. Vapaa T4 on lyhyen aikavälin indikaattori, kun taas TSH on pitkän aikavälin indikaattori. Koska TSH on pitkäaikaisindikaattori, L-T4:n nauttimisajankohta ei vaikuta siihen.

Vapaata T4:ää testattaessa L-T4:n päivittäinen annos on pidätettävä näytteenoton jälkeen, koska vapaa T4 kohoaa merkittävästi lähtötasoa korkeammaksi jopa yhdeksän tunnin ajan L-T4:n nauttimisen jälkeen. Ihannetapauksessa L-T4 tulisi ottaa ennen ruokailua, samaan aikaan joka päivä ja vähintään 4 tunnin välein muista lääkkeistä. Monet lääkkeet ja jopa vitamiinit ja kivennäisaineet voivat vaikuttaa L-T4:n imeytymiseen. L-T4:ää ei pidä ottaa yhdessä rautavalmisteiden kanssa.

Potilaiden ei pidä vaihtaa L-T4:ää tuotemerkiltä toiselle, eikä reseptejä pidä kirjoittaa geneerisinä, koska näin mahdollistetaan tuotemerkkien vaihtaminen. Vaikka L-T4:n ilmoitetut pitoisuudet saattavat olla samat, lääkevalmistajien välillä on pieniä eroja biologisen hyötyosuuden suhteen. Myös lääkkeiden säilytyssuosituksia on noudatettava tarkasti. Lääkkeet on säilytettävä kosteudelta, valolta ja kohonneilta lämpötiloilta suojassa. Lääkkeitä tilattaessa on parasta välttää kesää kuljetuksen kannalta.

TSH- tai vapaan T4:n pitoisuudet voivat olla diagnostisesti harhaanjohtavia epävakaan kilpirauhasen toiminnan siirtymävaiheissa. Usein nämä siirtymävaiheet esiintyvät kilpirauhasen liikatoiminnan tai kilpirauhasen vajaatoiminnan hoidon tai L-T4-annoksen muuttamisen alkuvaiheessa. Aivolisäkkeen TSH-erityksen tasapainottuminen uuteen kilpirauhashormonitilaan kestää 6-12 viikkoa. Samanlaisia epävakaan kilpirauhasen tilan jaksoja voi esiintyä kilpirauhastulehduksen jälkeen.

TSH- tai vapaan T4:n pitoisuudet voivat olla diagnostisesti harhaanjohtavia tapauksissa, joissa hypotalamuksen tai aivolisäkkeen toiminnassa on poikkeavuuksia, joissa tavanomaista negatiivista takaisinkytkentää ei ole havaittavissa ja TSH voi pysyä normaaleilla vaihteluväleillä.

Vapaan T4:n ja TSH:n spesifisyys sairaalassa hoidettavilla potilailla, joilla on kilpirauhasen ulkopuolista sairautta. Useimmilla sairaalahoidossa olevilla potilailla seerumin kokonais-T3 ja vapaa T3 ovat matalia. Näitä poikkeavuuksia nähdään sekä akuutin että kroonisen ei-kilpirauhassairauden yhteydessä, ja niiden ajatellaan olevan hypotalamuksen vapauttajahormonin sentraalisen eston toimintahäiriö. Kansallisen kliinisen biokemian akatemian (National Academy of Clinical Biochemistry) ohjeet sairaalahoitopotilaiden, joilla on kilpirauhasen ulkopuolinen sairaus, testausta varten ovat seuraavat:

• Akuutilla tai kroonisella kilpirauhasen ulkopuolisella sairaudella on monitahoisia vaikutuksia kilpirauhasen toiminnan testaukseen. Aina kun se on mahdollista, diagnostisia testejä olisi lykättävä siihen asti, kunnes sairaus on hävinnyt, lukuun ottamatta tapauksia, joissa on viitteitä kilpirauhasen toimintahäiriön esiintymisestä.

• Lääkäreiden tulisi olla tietoisia siitä, että jotkin kilpirauhaskokeet eivät luonnostaan ole tulkittavissa vaikeasti sairailla potilailla tai potilailla, jotka saavat useita lääkkeitä.

• TSH ilman dopamiini- tai glukokortikoidihoitoa on luotettavampi testi.

• TSH-testauksen toiminnallisen herkkyyden sairaalahoidossa olevalla potilaalla tulisi olla alle 0,02 mIU/L. Muuten sairaita, kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavia potilaita, joiden TSH-arvo on syvästi alhaalla, ei voida erottaa potilaista, joilla on ei-kilpirauhassairauden aiheuttama lievä ohimenevä TSH:n suppressio.

• Vapaan T4:n epänormaali arvo vakavan somaattisen sairauden yhteydessä on epäluotettava. Sairaalahoidossa olevilla potilailla poikkeavan vapaan T4:n testauksen tulisi heijastua kokonais-T4:ään. Jos sekä vapaa T4 että kokonais-T4 ovat poikkeavia samaan suuntaan, kyseessä voi olla kilpirauhassairaus. Epäjohdonmukaiset vapaan T4:n ja kokonais-T4:n poikkeavuudet ovat todennäköisemmin seurausta sairaudesta, lääkityksestä tai testausartefaktista.

• Kokonais-T4:n poikkeavuuksia on tarkasteltava yhdessä potilaan sairauden vakavuuden kanssa. Matalat T4-pitoisuudet potilailla, jotka eivät ole tehohoidossa, epäilyttävät kilpirauhasen vajaatoimintaa, sillä sairaalahoidossa olevilla potilailla matalia T4:n kokonaispitoisuuksia ei-kilpirauhassairauksissa tavataan useimmiten sepsiksessä. Jos matalaan T4:n kokonaispitoisuuteen ei liity kohonnutta TSH:ta eikä potilas ole vakavasti sairas, on harkittava aivolisäkkeen tai hypotalamuksen vajaatoiminnasta johtuvaa sekundaarista kilpirauhasen vajaatoimintaa.

• T4:n jodiryhmän menettämisestä muodostuva käänteinen T3, jossa jodiatomien sijainti aromaattisella renkaalla on vaihdettu, on harvoin hyödyllinen sairaalaympäristössä, koska paradoksaalisesti normaalit tai matalat arvot voivat johtua heikentyneestä munuaisten toiminnasta ja alhaisista sitoutumisproteiinipitoisuuksista.

Raskauden aikana on käytettävä trimesterikohtaisia viitearvoja.

Raskauden aikana estrogeenit nostavat TBG:n 2-3-kertaiseksi raskautta edeltävään tasoon. Tämä siirtää sitoutumista siten, että T3:n ja T4:n kokonaispitoisuudet ovat noin 1,5-kertaiset raskaudettomiin pitoisuuksiin verrattuna 16 raskausviikolla.

TSH muuttuu myös raskauden aikana. TSH vähenee ensimmäisellä raskauskolmanneksella HCG:n kilpirauhasen toimintaa stimuloivan vaikutuksen vuoksi. TSH:n laskuun liittyy TBG:n lisääntymisestä johtuva vapaan T4:n vaatimaton nousu. Noin 2 prosentissa raskauksista vapaan T4:n lisääntyminen johtaa tilaan, jota kutsutaan raskaudenaikaiseksi ohimeneväksi tyreotoksikoosiksi. Tähän tilaan voi liittyä hyperemeesi.

Toisen ja kolmannen raskauskolmanneksen aikana vapaiden hormonien pitoisuudet laskevat 20-40 % viitealueiden alapuolelle.

L-T4-korvaushoitoa saavilla raskaana olevilla potilailla saatetaan tarvita suurennettua annosta normaalin TSH:n ja vapaan T4:n ylläpitämiseksi.

TSH:n puoliintumisaika on hyvin lyhyt, 60 minuuttia, ja se vaihtelee sirkadiaanisesti ja vuorokauden aikana, jolloin se saavuttaa huippunsa yöllä ja laskee nollapisteeseensä aamukymmeneltä iltapäivällä klo 10:n ja iltapäivällä kello neljän välillä. T4:n puoliintumisaika on paljon pidempi, 7 päivää.

On huomattava, että TSH:n ja vapaan T4:n suhde pienenee jatkuvasti raskauden puolivälistä murrosiän loppuun asti. Aikuisiässä TSH nousee ikääntyneillä. Näille analyytteille olisi käytettävä ikään liittyviä viitearvoja tai ainakin suhdekorjattuja viitearvoja.

Jotta analyyttiarvon muutoksella olisi kliinistä merkitystä, erotuksessa olisi otettava huomioon analyyttiset ja biologiset vaihtelut. Kliinistä merkitystä potilaan hoitovastetta seurattaessa heijastavat kilpirauhasen testausarvojen eron suuruusluokat ovat:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dl)

• vapaa T4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dl)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dl)

• vapaa T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dl)

• TSH 0,75 mIU/L