Abstract

Diabeettisen sensomotorisen polyneuropatian tehokas hoito on edelleen haaste. Arvioidaksemme α-lipoiinihapon (ALA) tehoa ja turvallisuutta 20 viikon ajan teimme monikeskuksisen satunnaistetun vieroitushoitoa koskevan avoimen tutkimuksen, jossa 45:tä tyypin 2 diabetesta ja oireista polyneuropatiaa sairastavaa potilasta hoidettiin aluksi ALA:lla (600 mg tid) 4 viikon ajan (vaihe 1). Tämän jälkeen vastanneet satunnaistettiin saamaan ALA:ta (600 mg qd; ) tai ALA:n vieroitushoitoa () 16 viikon ajan (vaihe 2). Vaiheen 1 aikana oireiden kokonaispistemäärä (TSS) laski 8,9 ± 1,8 pisteestä 3,46 ± 2,0 pisteeseen. Vaiheen 2 aikana TSS parani 3,7 ± 1,9 pisteestä 2,5 ± 2,5 pisteeseen ALA-hoitoa saaneessa ryhmässä () ja pysyi ennallaan ALA:n vieroitusryhmässä. Kipulääkkeiden käyttö oli suurempaa ALA-vieroitusryhmässä kuin ALA-hoitoryhmässä (). Yhteenvetona voidaan todeta, että tyypin 2 diabeetikoilla, joilla oli oireinen polyneuropatia ja jotka vastasivat ALA:n aluksi 4 viikkoa kestäneeseen korkeaan annokseen (600 mg tid), myöhempi ALA-hoito (600 mg qd) 16 viikon ajan paransi neuropaattisia oireita, kun taas ALA:n vieroitukseen liittyi suurempi analgeettisten pelastuslääkkeiden käyttö. Tämä tutkimus on rekisteröity ClinicalTrials.gov-tunnisteeseen: NCT02439879.

1. Johdanto

Tyypin 2 diabetes mellitus on yksi yleisimmistä sairauksista Meksikossa ja maailmanlaajuisesti. Meksikon vuoden 2012 terveys- ja ravitsemustutkimuksen (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición; ENSANUT 2012) tulosten perusteella Meksikossa on 6,4 miljoonaa diagnosoitua diabeetikkoa, ja 1,8 miljoonalla on diabeettisia komplikaatioita . Koska kroonisiin diabeettisiin komplikaatioihin liittyy huomattavaa sairastuvuutta ja lisääntynyttä kuolleisuutta, ja niillä on suora vaikutus terveydenhuollon kustannuksiin, on tärkeää etsiä tehokkaita hoitoja, jotka vähentävät osaa kroonisiin diabeettisiin mikrovaskulaarisiin komplikaatioihin, kuten neuropatiaan, liittyvästä taakasta .

DSPN:ää esiintyy noin kolmanneksella kaikista diabeetikoista, ja se ennustaa kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta . Kivuliasta neuropatiaa esiintyy 13-26 prosentilla diabeetikoista, ja sillä on huomattava vaikutus elämänlaatuun . Intensiivistä diabeteksen hoitoa pidetään kausaalisena lähestymistapana DSPN:n ennaltaehkäisyssä ja hoidossa, mutta nykyiset todisteet viittaavat siihen, että optimoitu glykeeminen kontrolli ei yleensä riitä estämään täysin DSPN:n kehittymistä ja etenemistä, erityisesti tyypin 2 diabeetikoilla . Lisäksi lähes normaalia glykemiaa on vaikea saavuttaa suurella osalla diabeetikoista. Neuropaattisen kivun oireenmukainen hoito analgeettisella monoterapialla on yleensä vain kohtalaisen tehokasta, ja lääkehoitojen riittämätön vaste on merkittävä tyydyttämätön tarve neuropaattista kipua sairastavilla potilailla. Lisäksi nämä lääkkeet on suunniteltu ainoastaan lievittämään kipua, mutta niillä ei ole pyritty vaikuttamaan suotuisasti taustalla olevan neuropatian patofysiologiaan.

Oksidatiivisella stressillä on merkittävä rooli diabeettisten mikrovaskulaaristen komplikaatioiden, myös neuropatian, patogeneesissä. DSPN:n taustalla olevien oletettujen mekanismien perusteella on kehitetty useita terapeuttisia lähestymistapoja, mukaan lukien antioksidantit, kuten α-lipoiinihappo (ALA), lisääntyneen oksidatiivisen stressin vähentämiseksi . NATHAN 1 -tutkimuksessa lievän tai keskivaikean, lähinnä oireettoman DSPN:n neljän vuoden ALA-hoito johti kliinisesti merkittävään paranemiseen ja neuropaattisten haittojen etenemisen estämiseen . Raportoimme aiemmin meta-analyysissä, johon sisältyi 3 viikon tutkimuksia, että ALA-hoito (600 mg/vrk i.v.) paransi sekä positiivisia neuropaattisia oireita että neuropaattisia vajaatoimintoja kliinisesti merkityksellisessä määrin diabeetikoilla, joilla oli oireinen DSPN . Kaksi äskettäin julkaistua meta-analyysiä vahvisti nämä tulokset. Kuitenkin pääteltiin, että kun ALA:ta annetaan i.v. annoksena 600 mg/vrk kolmen viikon ajan, se johtaa kliinisesti merkitykselliseen neuropaattisen kivun vähenemiseen, mutta on edelleen epäselvää, ovatko merkittävät parannukset, joita havaittiin 3-5 viikon oraalisen annon jälkeen, kliinisesti merkityksellisiä . Näin ollen lisätutkimukset oireisessa DSPN:ssä, joissa käytetään suun kautta annettavaa ALA:ta pidemmän ajanjakson ajan, ovat perusteltuja.

Tämän monikeskustutkimuksen, johon osallistui runsaasti potilaita, satunnaistetun, avoimen vetäytymistutkimuksen tavoitteena oli arvioida ALA:n tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin 600 mg:n annoksella kk:n välein 16 viikon ajan tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla oli oireista DSPN:ää, ja jotka olivat vastanneet 4-viikkoiseen edeltävään alkuhoitoon, jossa käytettiin 600 mg:n annosta tid.

2. Materiaalit ja menetelmät

Tämä tutkimus toteutettiin Helsingin julistuksen mukaisesti, ja Meksikon Universidad Popular Autónoma del Estado de Pueblan eettinen komitea hyväksyi sen. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02439879). Tyypin 2 diabeetikkopotilaat (American Diabetes Associationin (ADA) kriteerien mukaan), joilla oli oireinen DSPN, joka oli määritelty neuropaattisiksi oireiksi (kipu, parestesiat tai tunnottomuus), kutsuttiin osallistumaan tähän avoimeen monikeskuksiseen satunnaistettuun monikeskustutkimukseen. Mukaanottokriteerit olivat Total Symptom Score (TSS) >7 pistettä, HbA1c < 10 % ja seerumin kreatiniini <2 mg/dl. Poissulkukriteereinä olivat todisteet aktiivisesta sydän- ja verisuonitaudista, pahanlaatuisesta kasvaimesta tai muista neuropaattista kipua aiheuttavista tiloista, kipulääkkeiden, masennuslääkkeiden tai epilepsialääkkeiden käyttö tai muu neuropaattisen kivun lievittämiseen tarkoitettu lääkitys. Lisäksi pois suljettiin hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka eivät käyttäneet mitään tehokasta ehkäisymenetelmää ja jotka olivat laillistetun gynekologin valvonnassa.

Vaihe 1. Kaikki potilaat, jotka täyttivät sisäänottokriteerit, saivat 600 mg α-lipoiinihappoa (ALA) (Meda Pharma, Saksa) suun kautta tid, 30 min jokaisen pääaterian jälkeen 4 viikon ajan. Vaiheen 1 aikana ei sallittu neuropaattisen kivun lievittämiseen tarkoitettua lääkitystä. Kukin osallistujapaikka vastasi glykeemisen kontrollin ylläpitämisestä tutkijan harkinnan perusteella yrittäen, että kaikkia potilaita hoidettiin ADA:n ohjeiden mukaisesti. Kaikki potilaat nähtiin kerran viikossa, ja jokaisella käyntikerralla TSS arvioitiin yhdessä tablettien lukumäärän kanssa, jotta voitiin varmistaa lääkkeiden noudattaminen, haittatapahtumien esiintyminen ja tarvittaessa hoidon mukauttaminen, jotta glukoosipitoisuus pysyisi ADA:n tavoitteissa. Potilaat, joiden TSS väheni >3 pistettä vaiheen 1 loppuun mennessä, valittiin jatkamaan tutkimuksen vaiheeseen 2. Potilaat, joiden TSS:n lasku oli <3 pistettä tai jotka käyttivät muita neuropaattista kipua aiheuttavia lääkkeitä, suljettiin pois tutkimuksen vaiheesta 2.

Vaihe 2. Potilaat, joiden TSS-arvon lasku oli vaiheen 1 jälkeen ≥3 pistettä, satunnaistettiin saamaan 600 mg ALA:ta suun kautta qd 16 viikon ajan tai vetäytymään ALA:sta. Potilaiden oli määrä käydä klinikalla 2-3 viikon välein TSS:n, monofilamentin ja arvioinnin vuoksi. Tarvittaessa potilaalle määrättiin kipulääkettä, jota seurattiin jokaisella käynnillä. Ensisijainen päätetapahtuma oli neljästä yksittäisestä osatekijästä koostuvan TSS:n muutos (polttava kipu, lanseroiva kipu, parestesiat ja tunnottomuus) kahdessa vaiheessa 2 tutkitussa ryhmässä.

Neurologinen tutkimus suoritettiin lähtötilanteessa ja vaiheiden 1 ja 2 jälkeen, mukaan lukien monofilamenttikoe, tärinän havaitsemiskynnys (VPT) ja nilkkarefleksit. 10 g:n nailonmonofilamentti (Thio-Feel Meda Pharma, Saksa) kiinnitettiin neljään anatomiseen kohtaan kummassakin jalassa (1., 3. ja 5. metatarsaalipää ja distaalisen halluxin plantaaripinta) aiemmin kuvatulla tavalla (oikea vastaus = 1 piste, maksimissaan 4 pistettä kummassakin jalassa). Kahdeksan oikeaa vastausta katsottiin normaaliksi, ja 1-7 oikeaa vastausta merkitsivät heikentynyttä monofilamenttituntoa, kun taas jos yksikään vastaus ei ollut oikea, oletettiin, että tuntoa ei ollut. VPT arvioitiin käyttämällä 128 Hz:n virityshaarukkaa (Thio-Vib, Meda Pharma, Saksa), joka asetettiin molemmin puolin isovarpaan kärkeen. Vastaukset luokiteltiin epänormaaleiksi (ei tärinän havaitsemista), läsnä oleviksi (tutkija havaitsee tärinän <10 sekuntia sen jälkeen, kun potilas ilmoitti tärinän havaitsemisen hävinneen) ja vähentyneiksi (tutkija havaitsee tärinän >10 sekuntia sen jälkeen, kun potilas ilmoitti tärinän havaitsemisen hävinneen). Nilkan refleksit luokiteltiin normaaleiksi, heikentyneiksi ja puuttuviksi .

2.1. Tilastollinen analyysi

Kaikki tiedot analysoitiin SPSS v16 -tilastopakettiohjelmistolla. Kategoristen muuttujien vertailuun käytettiin testiä, ja jatkuviin muuttujiin sovellettiin -testiä riippumattomille tai parittaisille näytteille. Tiedot ilmaistaan prosenttiarvoina 95 prosentin luottamusvälillä (CI) tai keskiarvona ± SD (taulukko 1) tai keskiarvona ± SEM (kuvat 1 ja 2).

Kuva 2

Kokonaisoirepistemäärä (Total Symptom Score, TSS) 4:stä 20:een viikkoon niillä potilailla, jotka saivat α-lipoiinihappoa (600 mg qd; , yhtenäiset neliöt) verrattuna niihin potilaisiin, joilta α-lipoiinihappo vedettiin pois (, avoimet neliöt). Arvot ovat keskiarvoja ± SEM; verrattuna viikkoon 4.

3. Tulokset ja keskustelu

3.1. Tulokset. Tulokset

Tutkimuksen vaiheeseen 1 osallistui 45 potilasta, joista 12 suljettiin pois eri syistä, mukaan lukien 4 osallistujaa, joiden TSS:n lasku oli < 3 pistettä, 6 tutkittavaa, jotka vetäytyivät tutkimuksesta henkilökohtaisista syistä, ja 2 henkilöä, jotka käyttivät kiellettyä lääkitystä. Potilaiden demografiset ja kliiniset tiedot satunnaistamishetkellä on esitetty taulukossa 1. Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja minkään luetellun parametrin osalta lukuun ottamatta oikean halluksen epänormaalia VPT:tä, joka oli yleisempää ALA:sta vieroittautuneiden ryhmässä ().

Vaiheen 1 aikana TSS laski 8,9 ± 0,3 pisteestä 3,5 ± 0,3 pisteeseen () vasteen saaneiden ryhmässä ja 7,7 ± 0,4 pisteestä 6,2 ± 0,9 pisteeseen vasteen antamatta jättäneiden ryhmässä () (kuva 1). TSS:n kulku vaiheen 2 aikana tutkituissa kahdessa ryhmässä on esitetty kuvassa 2. TSS laski 3,7 ± 0,5 pisteestä 2,5 ± 0,6 pisteeseen ALA-hoitoa saaneessa ryhmässä (), kun taas ALA:ta vieroittavassa ryhmässä TSS pysyi muuttumattomana: 3,2 ± 0,5 pistettä satunnaistettaessa ja 3,1 ± 0,8 pistettä tutkimuksen lopussa (). Neljän yksittäisen TSS-komponentin kulku vaiheen 2 aikana on esitetty kuvassa 3. Polttava kipu ja parestesiat vähenivät satunnaistamisajankohdasta tutkimuksen loppuun (molemmat ), kun taas ALA-hoitoa saaneessa ryhmässä lansitoiva kipu ja tunnottomuus pysyivät ennallaan.

Kuva 3

Oireiden kokonaispistemäärän (Total Symptom Score, TSS) yksittäiset osatekijät 4:stä 20:een viikkoon potilailla, jotka saivat α-lipoiinihappoa (600 mg qd; , yhtenäiset neliöt), verrattuna niihin potilaisiin, joilla α-lipoiinihappo vedettiin pois (, avoimet neliöt). Arvot ovat keskiarvoja ± SEM; verrattuna viikkoon 4.

Taulukossa 2 on esitetty niiden potilaiden prosenttiosuudet 95 %:n CI:llä ilmaistuna, joilla oli alentunut monofilamentti- ja värinätuntemus ja alentunut/ei ollut nilkkarefleksiä lähtötilanteessa ja 4 viikon kuluttua (vaihe 1). Sekä oikean että vasemman haluxin VPT parani merkittävästi lähtötilanteesta 4 viikkoon, kun taas muiden neuropaattisten oireiden osalta ei havaittu merkittäviä muutoksia. Taulukossa 3 esitetään niiden potilaiden prosenttiosuudet 95 %:n CI:n kanssa, joilla monofilamentin ja tärinän tunto oli heikentynyt ja nilkkarefleksi oli heikentynyt tai puuttui vaiheen 2 aikana tutkituissa kahdessa ryhmässä. Ryhmien välillä ei havaittu merkittäviä eroja neuropaattisten puutteiden muutoksissa vaiheen 2 aikana.

Baseline 4 viikkoa arvo % (95% CI) % (95% CI) Monofilamentti 45.5 (30.5-61.1) 60.6 (44.8-74.9) 0.21 VPT hallux oikealla 66.7 (50.9-80.1) 36.4 (22.5-52.2) 0.01 VPT hallux vasen 63.6 (47.8-77.5) 39.4 (25.1-55.2) 0.05 Nilkan refleksi oikealle 69.7 (54.0-82.5) 48.5 (33.3-63.9) 0. Taulukko 2 Potilaiden prosenttiosuudet (95 %:n CI), joilla monofilamentin ja tärinän aistiminen oli vähentynyt ja nilkkarefleksi oli alentunut/puuttunut lähtötilanteessa ja 4 viikon kuluttua (vaihe 1). -Lipoiinihappohoito -.Lipoiinihapon vieroitus arvo % (95% CI) % (95% CI) Monofilamentti Satunnaistaminen 62.5 % (39.1-82.2) 58.8 % (36.4-78.8) Tutkimuksen loppu 68.8 % (45.2-86.8) 64.7 % (42.0-83.4) arvo VPT hallux oikealle satunnaistaminen 18.8 % (5.3-41.7) 52.9 % (31.1-74.0) Tutkimuksen loppu 18.8 % (5.3-41.7) 35.3 % (16.6-58.0) arvo VPT hallux vasen satunnaistaminen 31.3 % (13.2-54.8) 47.1 % (26.0-68.9) Tutkimuksen loppu 25.0% (9.0-48.4) 35.3% (16.6-58.0) arvo Nilkan refleksi oikealle Satunnaistaminen 43.8 % (22.7-66.7) 52.9 % (31.1-74.0) Tutkimuksen loppu 25.0 % (9.0-48.4) 52.9 % (31.1-74.0) arvo Nilkkarefleksi vasen Satunnaistaminen 62.5 % (39.1-82.2) 58.8 % (36.4-78.8) Tutkimuksen loppu 37.5 % (17.8-60.9) 41.2 (21.2-63.6) arvo VPT: tärinän havaitsemiskynnys. Taulukko 3 Potilaiden prosenttiosuudet (95 %:n CI), joilla monofilamentin ja tärinän aistiminen oli heikentynyt ja nilkkarefleksi oli heikentynyt/puuttunut 4 viikon kohdalla ja tutkimuksen päättyessä (vaihe 2). Taulukkoon 4 on merkitty taulukkoon 4 4 viikon kohdalla niiden potilaiden prosenttiosuudet 95 %:n CI:lla varustettuna, jotka tarvitsivat analgeettista ensiapulääkitystä vaiheen 2 aikana. Analgeettisen pelastuslääkityksen käyttö oli suurempaa ALA:n vieroitusryhmässä kuin ALA:ta saaneiden ryhmässä (76,5 % vs. 43,8 %, ). Pelastuslääkkeinä käytetyt yksittäiset kipulääkkeet on lueteltu taulukossa 5. TSS:n kulku viikoilla 8-20 osallistujilla, jotka saivat ALA-hoitoa, ja osallistujilla, joiden ALA-hoito lopetettiin, erikseen analgeettista pelastuslääkitystä saaneiden ja niiden alaryhmien osalta, jotka eivät saaneet pelastuslääkitystä, on esitetty kuvassa 4. Kaiken kaikkiaan TSS:llä oli taipumus kasvaa ALA-hoitoryhmässä niillä koehenkilöillä, jotka saivat pelastuslääkitystä, kun taas ALA:n vieroitusryhmässä TSS laski noin 50 %:lla samalle tasolle kuin alaryhmässä, joka ei saanut pelastuslääkitystä. Koehenkilöillä, jotka eivät saaneet analgeettista pelastuslääkitystä, TSS:llä oli taipumus laskea ALA-hoitoryhmässä, kun taas se pysyi melko vakiona ALA:n vieroitusryhmässä. Merkittäviä eroja ei havaittu niiden alaryhmien välillä ja sisällä, jotka saivat analgeettista pelastuslääkitystä, eikä niiden alaryhmien sisällä, jotka eivät saaneet sitä. Viikko satunnaistamisesta -Lipoiinihappohoito -.Lipoiinihapon vieroitus arvo % (95% CI) % (95% CI) Viikko 4 12.5 (2.3-34.4) 17.6 (5.0-39.6) NS Viikko 8 25.0 (9.0-48.4) 35.3 (16.6-58.0) NS Viikko 12 18.8 (5.3-41.7) 52.9 (31.1-74.0) Viikko 16 25.0 (9.0-48.4) 52.9 (31.1-74.0) TAULUKKO 4 Analgeettista ensiapulääkitystä tarvinneiden potilaiden prosenttiosuudet (95 %:n CI). Viikko satunnaistamisesta -Lipoiinihappohoito -.Lipoiinihapon poisto Viikko 4 (i) Ibuprofeeni (1) (ii) Ketorolakki (1) (i) Amitriptyliini (1) (ii) Ketorolaakki (2) Viikko 8 (i) Amitriptyliini (1) (ii) Ibuprofeeni (1) (iii) Ketorolaakki (2) (i) Amitriptyliini (1) (ii) Tramadoli (1) (iii) Dekstropropoksifeeni (1) (iv) Gabapentiini (2) (v) Diklofenaakki (1) Viikko 12 (i) Tramadoli (1) (ii) Dekstropropoksifeeni (1) (iii) Ibuprofeeni (1) (i) Amitriptyliini (2) (ii) Diklofenaakki plus B-vitamiini (2) (iii) Meloksikaami (2) (iv) Gabapentiini (2) Viikko 16 (i) Tramadoli (1) (ii) Naprokseeni (1) (iii) Parasetamoli (1) (iv) Ibuprofeeni (1) (i) Amitriptyliini (2) (ii) Diklofenaakki ja B-vitamiini (2) (iii) Meloksikaami (2) (iv) Gabapentiini (2) Taulukko 5 Pelastuslääkkeinä käytetyt yksittäiset kipulääkkeet, suluissa potilaiden lukumäärä. (a) (b) (a) (b) Kuva 4 Total Symptom Score (TSS) viikoilla 8-20 osallistujilla, jotka saivat α-lipoiinihappoa (a) ja niillä, joilla α-lipoiinihappo peruutettiin (b), erikseen alaryhmille, jotka saivat analgeettista pelastuslääkitystä (mustat palkit) ja niille, jotka eivät saaneet (valkoiset palkit). Numerot pylväissä edustavat . Arvot ovat keskiarvoja ± SEM. ALA-hoitoa saaneiden ryhmässä HbA1c oli 9,3 ± 3,0 % neljässä viikossa ja 8,2 ± 2,2 % tutkimuksen lopussa (), kun taas ALA:ta vieroittavien ryhmässä HbA1c oli 8,1 ± 1,4 % neljässä viikossa ja 7,7 ± 1,7 % tutkimuksen lopussa (). Hoitoon liittyviä haittavaikutuksia ei havaittu koko tutkimuksen aikana. 3.2. Keskustelu DSPN:ään liittyvä kipu vaikuttaa merkittävästi elämänlaatuun, erityisesti häiritsemällä huomattavasti unta ja elämäniloa . Sekä lääkärit että potilaat aliarvioivat kuitenkin edelleen DSPN:n vaikutuksia. Eräässä Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyssä tutkimuksessa vain 65 prosenttia diabetespotilaista sai hoitoa neuropaattiseen kipuunsa, vaikka 96 prosenttia oli ilmoittanut kivusta lääkärille . Toisessa tutkimuksessa todettiin, että 20 prosentille >65-vuotiaista diabeetikoista, jotka saivat kipuun liittyviä lääkkeitä ja joilla oli diagnosoitu perifeerinen neuropatia 30 päivän kuluessa lääkkeen määräämisestä, oli määrätty trisyklisiä masennuslääkkeitä (TCA). Näistä potilaista lähes 50 %:lla oli liitännäissairauksia ja/tai he saivat muita lääkkeitä, joiden vuoksi TCA-lääkkeiden määrääminen voi olla epäasianmukaista. Näin ollen monet iäkkäät diabeetikkopotilaat, joilla on DSPN ja jotka saavat TCA-hoitoa, saattavat saada epätarkoituksenmukaista hoitoa. Turvallisemmat aineet, kuten ALA, saattavat olla sopivampia erityisesti iäkkäämmälle diabeetikkopopulaatiolle. Saksalaisessa väestötutkimuksessa 77 prosenttia DSPN-tautia sairastavista ei tiennyt, että heillä oli kyseinen sairaus, joka määriteltiin vastaamalla “ei” kysymykseen “Onko lääkäri koskaan kertonut teille, että kärsitte hermovauriosta, neuropatiasta, polyneuropatiasta tai diabeettisesta jalasta?”. Noin neljäsosa tutkittavista, joilla oli tiedossa diabetes, ei ollut koskaan käynyt jalkatutkimuksessa. Jopa niiden henkilöiden joukossa, joilla oli tunnettu diabetes ja jotka ilmoittivat käyneensä lääkärin tutkimassa jalkansa, 72 prosenttia DSPN:ää sairastavista osoittautui tietämättömäksi siitä, että heillä oli DSPN . Näin ollen diabeetikkojen keskuudessa on edelleen yleistä tietämättömyys kliinisen DSPN:n olemassaolosta ja ammattilaisten jalkatutkimusten riittämätön tiheys, mikä viittaa siihen, että diabeettisten jalkojen ennaltaehkäisykäytäntöihin ei kiinnitetä riittävästi huomiota . Samoin Meksikossa kestää yleensä suhteellisen kauan ennen kuin DSPN-potilaat saavat oikean diagnoosin ja asianmukaisen hoidon. Omassa tutkimuksessamme havaitsimme, että diabeetikkopotilaat kärsivät neuropaattisesta kivusta noin 2 vuotta ennen kuin he saavat ammattimaista hoitoa . Tässä tilanteessa tämän monikeskustutkimuksen tulokset osoittavat, että tyypin 2 diabeetikkopotilailla, joilla oli oireista polyneuropatiaa ja jotka reagoivat ALA:n alun perin annosteltuun 4 viikon korkeaan annokseen (600 mg tid), myöhempi ALA-hoito (600 mg krt/vrk) 16 viikon ajan paransi ALA:n TSS:ää . Huomionarvoista on, että ALA-hoitoa saaneessa ryhmässä TSS:n paranemiseen vaikutti tutkimuksen lopussa pikemminkin polttava kipu ja parestesiat kuin lancinoiva kipu ja tunnottomuus. Sitä vastoin neuropaattiset oireet eivät muuttuneet, kun ALA:ta vedettiin pois 16 viikon ajan, mutta tämä voitiin ilmeisesti saavuttaa vain sillä kustannuksella, että kipulääkkeiden käyttö lisääntyi viikolla 20 53 %:lla koehenkilöistä, joilla ALA:ta vedettiin pois, verrattuna 25 %:iin ALA:lla hoidetuista koehenkilöistä. Pelastuslääkitystä saaneilla koehenkilöillä TSS laski noin 50 prosenttia ALA:n vieroitusryhmässä samalle tasolle kuin ALA:n vieroitusalaryhmässä, joka ei saanut pelastuslääkitystä, tutkimuksen lopussa. Lääkkeen vaikutusmekanismia tarkasteltaessa on houkuttelevaa spekuloida, että suuren annoksen ALA-hoidon aiheuttama alkuvaikutus neuropaattisiin oireisiin ja tärinän tuntemukseen johtui vähentyneestä oksidatiivisesta stressistä ja saattoi jatkua jonkin aikaa. Näin ollen havainto, jonka mukaan teho säilyi niillä koehenkilöillä, jotka eivät käyttäneet pelastuslääkitystä, ansaitsee lisätutkimusta. Koska TSS-vasteet suun kautta annettavaan ALA-hoitoon ovat tyypillisesti noin 50-60 prosenttia, ei ole yllättävää, että neljä ALA-hoitoa saanutta potilasta (25 prosenttia) tarvitsi analgeettista pelastuslääkitystä vaiheen 2 aikana. Jopa tutkimuksissa, joissa käytetään tehokkaita kipulääkkeitä kivuliaaseen diabeettiseen neuropatiaan, keskimääräinen keskimääräinen vuorokausiannos samanaikaista parasetamolin käyttöä varten on yleensä samankaltainen plasebohoidon (203 mg) ja aktiivisen hoidon (152 mg) aikana. ORPIL- ja SYDNEY 2 -tutkimuksissa raportoitiin aiemmin, että suun kautta annettava ALA-hoito vähentää merkittävästi TSS:llä mitattuja neuropaattisia oireita diabeetikkopotilailla, joilla on oireileva diabeettinen neuropatia. ALA-hoidon kesto näissä tutkimuksissa oli kuitenkin vain 3 ja 5 viikkoa. Näin ollen tässä tutkimuksessa laajennetaan nykyistä tietämystä osoittamalla, että ALA-hoito 600 mg:n latausannoksella 4 viikon ajan ja sen jälkeen 600 mg:n päivittäisellä annoksella 16 viikon ajan vähentää tehokkaasti neuropaattisia oireita potilailla, joilla on oireinen DSPN. Käytimme EERW-tutkimusasetelmaa lisätäksemme herkkyyttä poistamalla lopulliset vastaamattomat potilaat ja saadaksemme viitteitä hyötyvien potilaiden kokonaisosuudesta. Rikastetut mallit voivat rajoittaa satunnaistamisen koskemaan koehenkilöitä, jotka ovat vastanneet hoitoon ja/tai sietäneet sen sivuvaikutuksia, jotka eivät ole vastanneet yhteen tai useampaan muuhun aktiiviseen hoitoon tai lumelääkkeeseen tai joille on ominaista erilaiset kliiniset piirteet . Tällainen rakenne voi tarjota suuremman määritysherkkyyden, kun satunnaistaminen rajoitetaan koskemaan koehenkilöitä, jotka ovat osoittaneet kliinisesti merkittävää hoitovastetta avoimen vaiheen aikana, ja avoimen vaiheen hoitovasteet ovat suoremmin sovellettavissa kliiniseen käytäntöön . Itse asiassa EERW-tutkimusasetelmaa on hiljattain sovellettu menestyksekkäästi pivotaalitutkimuksissa, joissa arvioitiin opioidihoidon tehoa kivuliaan diabeettisen neuropatian hoidossa . Alustavan neljän viikon vaiheen aikana TSS laski vastanneilla lähes kaksi kolmasosaa 8,9 ± 1,8 pisteestä 3,5 ± 2,0 pisteeseen ( ). Tästä huolimatta ALA-hoidon jatkaminen 600 mg:lla qd vielä 16 viikon ajan johti TSS:n laskuun edelleen 32 % ja oli turvallista. Kun otetaan huomioon se seikka, että TSS-taso, joka saavutettiin vasteen saaneilla henkilöillä 4 viikon alkuvaiheen jälkeen, oli jo suhteellisen alhainen, ehdotamme, että TSS:n keskimääräinen lasku 1,2 pisteellä 16 viikon ALA-hoidon jatkamisen jälkeen on kliinisesti merkittävä. Tätä käsitystä tukee Mijnhoutin ym. julkaisema meta-analyysi, jonka mukaan ALA:n ja lumelääkkeen välinen TSS:n standardoitu keskimääräinen ero (95 %:n CI) oli 1,78 (1,10-2,45) pistettä. On kuitenkin pidettävä mielessä, että SYDNEY 2 -tutkimuksessa ALA 600 mg qd:lla hoidetussa ryhmässä TSS:n lähtötaso oli 9,4 ± 1,9 pistettä, mikä oli samankaltainen kuin tässä tutkimuksessa havaittu TSS:n lähtötaso, mutta tässä TSS:n parantumismahdollisuudet neljän viikon jälkeen olivat paljon pienemmät kuin SYDNEY 2 -tutkimuksessa. Yksi rajoitukseksi tässä tutkimuksessa voidaan mainita avoin tutkimusasetelma, johon sisältyi kontrollihaara ilman hoitoa. Näin ollen ei voida sulkea pois harhaa, joka johtuu siitä, että tutkimuksen vaiheessa 2 ei otettu mukaan plasebohoitoa. Toinen rajoitus on se, että tutkimukseen ei sisältynyt hermojen johtumistutkimuksia objektiivisena hermotoiminnan mittarina. NATHAN 1 -tutkimus osoitti kuitenkin, että neljän vuoden ALA-hoidon jälkeen voidaan odottaa pikemminkin neuropaattisten haittojen kuin hermojohtumisen paranemista. Tämän tutkimuksen vahvuutena on sen rikastettu osallistumissuunnitelma, joka mahdollistaa vasteenantajien valinnan ja joka kuvastaa todellista hoitoa paremmin kuin tavanomainen satunnaistettu kliininen tutkimus. 4. Johtopäätökset Tässä monikeskuksisessa satunnaistetussa avoimessa vieroitushoitotutkimuksessa osoitimme, että ALA:n 4-viikkoiseen korkeaan ALA:n aloitusannokseen (600 mg tid) reagoivilla potilailla myöhempi 16 viikon ALA-hoito (600 mg qd) vähensi tehokkaasti neuropaattisia oireita, kun taas ALA:n vieroitushoito johti suurempaan pelastuslääkevalmisteiden käyttöön tyypin 2 diabeetikkopotilailla, joilla oli oireileva DSPN. Interesseiden ristiriita Dan Ziegler on seuraavien yritysten konsultti ja/tai neuvoa-antava jäsen: Meda, Eli Lilly, Pfizer, Wörwag, Takeda, Glenmark, Astellas ja Mitsubishi Tanabe. Carlos García oli Bayer Mexicon työntekijä. Tekijöiden osuus Hector Garcia-Alcala suunnitteli tutkimuksen. Hector Garcia-Alcala ja Dan Ziegler kirjoittivat ja toimittivat artikkelin. Hector Garcia-Alcala, Celia Isabel Santos Vichido, Silverio Islas Macedo, Christelle Nathalie Genestier-Tamborero, Marissa Minutti-Palacios, Omara Hirales Tamez ja Carlos García osallistuivat tutkimuksen suunnitteluun, toteuttivat tutkimuksen ja keräsivät aineiston. Kiitokset Tekijät haluavat kiittää tohtori Alexander Stromia kuvien piirtämisestä. Tämän tutkimuksen rahoitti MEDA Pharma GmbH & Co. KG, Bad Homburg, Saksa.