Hyperglykemia aktivoi myös spesifisesti polyolimetaboliaa, minkä seurauksena Na+/K+-ATPaasiaktiivisuus vähenee haiman kanavan epiteelisoluissa . Lisäksi Tingstedt et al. havaitsivat, että regeneratiivisen geenin (REG) I-alfa-proteiini ilmentyi etupäässä syöpäkudoksissa ja diabetesta sairastavien PC-potilaiden soluissa, ja tämän proteiinin yliekspressio johti solujen kiihtyneeseen proliferaatioon ja sitä kautta kasvaimen kasvuun in vitro ja in vivo . Lisäksi glukoosipitoisuus voi olla tärkeä tekijä rintasyöpäsolujen lisääntymisessä, ja rintasyövän esiintyvyys on suuri diabeetikoilla. Glukoosin vaikutuksia rintasyöpäsolujen proliferaatioon arvioitiin tutkimalla solujen kaksinkertaistumisaikaa, DNA-synteesiä, solusykliin liittyvien proteiinien tasoa, proteiinikinaasi C:n (PKC) isotsyymin ilmentymistä ja peroksisomeja aktivoivan proliferaattorireseptorin (PPAR) alatyyppejä määritettiin glukoosille altistumisen jälkeen normaaleina (5,5 mM) ja korkeina (25 mM) pitoisuuksina ihmisen rintasyöpäsoluissa MCF-7. MCF-7-soluissa korkea glukoosi stimuloi solujen proliferaatiota, mikä näkyi DNA-synteesin lisääntymisenä ja cdk2:n ja sykliini D1:n ilmentymisenä. PKC-α:n, PPARγ:n ja PPARα:n proteiinitasot nousivat lääkeherkissä MCF-7-soluissa korkean glukoosin käsittelyn jälkeen. Nämä tulokset viittasivat siihen, että hyperglykemia lisää rintasyöpäsolujen proliferaatiota kiihdyttämällä solusyklin etenemistä cdk2:n ja sykliini D1:n ylössäätelyn avulla. Lisäksi ryhmämme tutki gliasolulinjasta peräisin olevan neurotrofisen tekijän (GDNF) ja sen tyrosiinikinaasireseptorin RET:n ilmentymisen soluproliferaatiovaikutuksia BxPC-3- ja MIA PaCa-2-soluissa altistumalla eri glukoosipitoisuuksille . Glukoosi vaikutti sekä BxPC-3- että MIA PaCa-2 -solulinjojen proliferaatioon pitoisuusriippuvaisesti. GDNF:n ja RET:n selvä ilmentyminen havaittiin molemmissa solulinjoissa. Glukoosipitoisuus saattoi muuttaa GDNF:n ja RET:n ilmentymistä pitoisuusriippuvaisella tavalla vastaavasti kuin solujen lisääntyminen muuttui. GDNF:n ja RET:n ligandin ja reseptorin vuorovaikutuksen säätely saattaa osallistua glukoosin aiheuttamaan syövän etenemiseen (kuva 2). Lisäksi osoitimme, että BxPC-3- ja Panc-1-solujen proliferatiivista kykyä säädellään korkealla glukoosipitoisuudella pitoisuusriippuvaisesti. Lisäksi korkean glukoosipitoisuuden edistävä vaikutus EGF:n transkriptioon ja eritykseen mutta ei sen reseptoreihin näissä PC-solulinjoissa havaittiin EGF:ää neutraloivan vasta-aineen ja RT-PCR:n avulla. Lisäksi korkea glukoosipitoisuus indusoi EGFR:n transaktivaatiota PC-soluissa pitoisuudesta ja ajasta riippuvalla tavalla EGF:ää neutraloivan vasta-aineen läsnä ollessa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että korkeat glukoosipitoisuudet edistävät PC-solujen proliferaatiota EGF-ekspression induktion ja EGFR:n transaktivaation kautta.

3. Hyperglykemia ja syöpäsolujen apoptoosi

Apoptoosi, geneettisesti säädelty prosessi, joka on välttämätön yksilöllisen homeostaasin ylläpitämisessä, on syöpäsolujen kohdalla hallitsemattomassa tilassa. Apoptoosiresistenssi on yksi syöpäsolujen tunnusomaisista piirteistä . Korkea glukoosipitoisuus indusoi helposti apoptoosin normaaleissa soluissa . Glukoosiaineenvaihdunta kuitenkin suojaa syöpäsoluja sytokromi C:n välittämältä apoptoosilta .

Uudemmat in vitro -tutkimukset viittaavat siihen, että tärkeä mekanismi, jolla glukoosiaineenvaihduntaa tehostetaan syöpäsoluissa, liittyy transmembraanisten glukoosinsiirtäjien yliekspressioon . Glukoosiaineenvaihdunnan muutoksia on havaittu myös monissa kasvaimissa, mikä aiheuttaa lisääntynyttä laktaatin tuotantoa . Laktaatin lisääntyminen syöpäsoluissa viittaa glukoosiaineenvaihdunnan siirtymiseen aerobisesta glukoosin anaerobiseen käyttöön, jonka Warburg (1956) kuvasi ensimmäisenä. Nykyaikainen molekyylibiologia on johtanut Warburgin vaikutuksen renessanssiin. Anaerobisen glukoosin käytön jatkuva lisääntyminen primaarikasvaimissa on ominaista aggressiivisemmille kasvainsoluille . Vähentynyt mitokondriohengitys ja glukoosin lisääntynyt muuntuminen laktaatiksi yhdistettynä lisääntyneeseen laktaatin eritykseen liittyvät kasvaimen ja sen ympäristön happamoitumiseen . Tämä tila muuttuu eduksi kasvainsoluille, joilla on resistenssi asidoosia vastaan, mikä ilmenee lisääntyneenä H+ -kuljettajien aktiivisuutena (esim. Na+/H+ -vaihtaja) . Muissa kuin pahanlaatuisissa kudoksissa hapan mikroympäristö on kuitenkin tavallisesti myrkyllinen nisäkässoluille, mikä johtaa tyypillisesti apoptoosiin kaspaasien aktivoitumisen kautta .

Metformiini, suun kautta otettava diabeteslääke, joka kuuluu biguanidien luokkaan, on ensisijainen lääke DM2:n hoidossa. Metformiinin apoptoosia edistävät vaikutukset eri syöpiin (esim. munasarjasyöpä, rintasyöpä ja keuhkosyöpä) apoptoottisten geenien lisääntymisen kautta on osoitettu aiemmin . Metformiinin aiheuttama syöpäsolujen apoptoosi estyi kuitenkin korkean glukoosipitoisuuden olosuhteissa karsinogeenin aiheuttamassa jyrsijämallissa rintarauhaskasvaimen synnystä . Nämä tiedot osoittavat, että hyperglykemia voi suojata syöpäsoluja apoptoosiprosessilta, ja näin ollen glukoosihomeostaasin ylläpitämättä jättäminen voi edistää aggressiivisempaa syövän fenotyyppiä.

4. Hyperglykemia ja syöpäsolujen etäpesäke

Metastaasi, jota pidetään elintärkeänä askeleena syövän etenemisessä, on syövän hoidon suurin ongelma, ja se on syöpään liittyvien kuolemantapausten tärkein syy. Epidemiologiset tutkimukset osoittivat, että etäpesäkkeet ovat vastuussa lähes 90 prosentista syöpäkuolemista .

Sitä lähtien, kun etäpesäkkeitä on alettu tutkia, on ehdotettu malleja ja käsitteitä siitä, miten etäpesäkesairausprosessi toimii . Näihin kuuluu “siemen ja maaperä” -hypoteesi, jossa kasvainsolujen populaatio kuvitellaan siemeniksi, jotka tarvitsevat sopivan elimen mikroympäristön, jota kutsutaan “maaperäksi”, selviytyäkseen primaarikasvaimen ulkopuolella ja kasvaakseen etäpesäkkeinä. Ensisijaisessa kasvainpaikassa uudelleenmuodostuneet syöpäsolut muuttuvat invasiiviseksi fenotyypiksi tunkeutuakseen kasvaimen stroomaan ja päästäkseen verenkiertoon tai imusuonistoon intravasaation kautta. Sekundaarisissa leesioissa on sitten luotava mukava premetastaattinen kapeikko makrometastaaseja muodostaville matkustaville “siemenille”.

Uudemmat tutkimukset paljastivat, että hyperglykemia liittyy metastaasiin ja saattaa osaltaan edistää syöpäsolujen uudelleenmuokkautumista primaarisissa leesioissa. Epidemiologinen tutkimus osoitti, että syöpäpotilailla, joilla on DM2 tai hyperglykemia, kasvaimen uusiutumisen, etäpesäkkeiden tai kuolemaan johtavan lopputuloksen osuus on suurempi kuin potilailla, joilla ei ole metabolista sairautta . Lisäksi metformiini, yleisimmin käytetty diabeteslääke, estää solujen migraatiota ja invasiota heikentämällä syövän kantasolujen (CSC) toimintaa, jota välitetään dereguloimalla miRNA:ita, mukaan lukien let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b ja miR-200c, jotka tyypillisesti häviävät PC:ssä . Lisäksi metformiinihoito säätelee myös CD44+/CD24- rintasyövän kantasolujen fenotyyppiä vähentämällä keskeisten EMT-tekijöiden, mukaan lukien transkriptiotekijät ZEB, Twist ja Slug sekä sytokiini TGF-beta, ilmentymistä .

Vairaktaris ym. tutkivat suusyövän ja diabeteksen (tyypin I) välisen yhteyden molekulaarista perustaa rottamallissa, joka indusoitiin yksittäisellä suolaliuospuskuriin liuenneella vatsansisäisellä streptotsototoksiini-injektiolla . Tämä ryhmä havaitsi, että vaikka E26-transformaatiospesifisen-1:n (ets-1) ilmentymistä havaittiin diabeetikoilla ja normaaleilla rotilla, sen ilmentyminen oli suurempaa diabeetikoilla kuin normaaleilla rotilla syövän eri vaiheissa. On laajalti tunnustettu, että ets-1 koodaa transkriptiotekijää, joka osallistuu useiden sellaisten geenien transkriptionaaliseen säätelyyn, jotka ovat osallisina kasvainten invaasiossa ja metastaasissa, kuten kollagenaasi I, stromelysiini ja urokinaasiplasminogeeniaktivaattori . Ets-1:n on todettu olevan osallisena ihmisen suun levyepiteelisolusyövässä (OSCC), ja ets-1:n tasot näyttävät korreloivan hyvin invasiivisuuden ja etäpesäkkeen asteen kanssa .

Viime vuosina epiteeli-mesenkymaalinen siirtymä (EMT) on saanut riittävästi huomiota metastaasissa. EMT:n läpikäyvät syöpäsolut saavat invasiivisia ominaisuuksia ja pääsevät ympäröivään kudokseen, mikä johtaa syövän proliferaatiolle ja metastaasille sopivan mikroympäristön syntymiseen . Kertyvissä tiedoissa ja tutkimuksissa on tutkittu EMT:n ja hyperglykemian välistä suhdetta, ja niissä on keskitytty lähinnä diabeettiseen munuaisvaurioon , diabeettiseen verisuonitautiin ja peritoneaalidialyysiin . Valitettavasti vain vähän huomiota on kiinnitetty hyperglykemian rooliin syöpäsolujen EMT-fenotyypin indusoimisessa. Tuloksemme osoittivat, että korkea glukoosi voi lisätä ROS-tuotantoa PC-solulinjoissa BxPC-3 ja Panc-1, mikä edelleen johtaa solujen liikkuvuuteen ja invasiivisuuteen . Oletimme, että hyperglykemia helpottaa PC-metastaasiaa EMT-induktion ja verisuonten tuhoutumisen kautta oksidatiivisen stressin kautta .

5. Hyperglykemia ja perineuraalinen invaasio syövässä

Perineuraalinen invaasio (PNI) määritellään syöpäsolujen läsnäoloksi epineuraalisissa, perineuraalisissa ja endoneuraalisissa tiloissa hermolevyissä ja hermojen ympärillä . PNI on erillinen patologinen kokonaisuus, jota voidaan havaita ilman lymfaattista tai vaskulaarista invaasiota, ja se liittyy kasvaimen aggressiiviseen käyttäytymiseen ja huonompaan kliiniseen lopputulokseen . Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hyperglykemia voi helpottaa PNI:tä useissa syövissä, erityisesti haimakarsinoomassa .

PNI:n mekanismi syövässä on epäselvä. On olemassa kaksi merkittävää teoriaa, mukaan lukien “alhaisen vastuksen polku”. Perineuriumin ympärillä on kolme puutoskohtaa: lähellä hermopäätettä, hermoissa esiintyvien verisuonten valloittamassa kohdassa ja verkkokuidun valloittamassa kohdassa . Monissa aiemmissa tutkimuksissa oletettiin, että kasvainsolut kasvavat “matalan vastuksen polkua” pitkin, ja polku toimii reittinä niiden kaukokulkeutumiselle . Toinen mahdollinen selitys PNI:lle PC:ssä on vastavuoroinen signalointivuorovaikutus. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että PNI voi liittyä kasvainsolujen ja hermojen välisiin vastavuoroisiin signalointivuorovaikutuksiin. Nämä tunkeutuvat kasvainsolut ovat saattaneet saada kyvyn reagoida proinvasiivisiin signaaleihin ääreishermomiljöössä . Neurotrofisten tekijöiden, kuten hermokasvutekijän (nerve growth factor, NGF), gliasolulinjasta peräisin olevan neurotrofisen tekijän (glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF), aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), hermosolujen adheesiomolekyylien (neural cell adhesion molecules, NCAMs), myeliiniin assosioidun glykoproteiinin (myelin associated glycoprotein, MAG) ja kemokiinien lisääntyminen pernan sisäisissä hermosoluissa ja kasvainsoluissa sekä niiden reseptoreiden osoittaminen tuumorisoluissa on lisännyt viime vuosien aikana lisääntynyttä kiinnostusta näille molekyyleille . NGF ja sen reseptori TrkA ovat näistä tekijöistä eniten havaittuja. Reseptori-ligandipari yliekspressoituu PC-solulinjoissa ja ääreishermojen perineuriumissa. NGF:n sitoutuminen TrkA:han johtaa p44/42 MAPK-signalointireitin aktivoitumiseen, syöpäsolujen kasvun edistämiseen, lisääntyneeseen invasiivisuuteen ja metastaasien muodostumiseen ja lopulta PNI-välitykseen .

Tuoreessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin 61:tä resekoitua haimakasvainta, käytettiin histopatologiaa monien peräkkäisten leikkausten tutkimiseen kasvainnäytteistä, ja tutkimuksessa raportoitiin 86,9 %:n (53/61) PNI-aste PC-potilailla. Diabeettisilla potilailla 93,75 % (15/16) PNI:n esiintyvyys oli huomattavasti suurempi kuin ei-diabeettisilla potilailla 84,44 % (38/45) . Suuressa retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 544 kirurgisesti leikattua haiman ductuksen adenokarsinoomapotilasta, havaittiin samanlaisia tuloksia . Diabetesta tai heikentynyttä glukoosinsietokykyä esiintyy usein samanaikaisesti PC-potilailla, ja se liittyy huonompaan ennusteeseen . Hermovaurio on tunnettu diabeteksen komplikaatio, jolle on ominaista neuroinflammaatio . Diabeteksen aiheuttama hyperglykemia voi lisätä hermosolujen glukoosipitoisuuksia jopa nelinkertaisesti. Jos hyperglykemiaa esiintyy jatkuvasti, solunsisäinen glukoosiaineenvaihdunta johtaa hermosolujen vaurioitumiseen . On ajateltavissa, että hyperglykemiallisissa olosuhteissa lisääntynyt oksidatiivinen stressi ja proinflammatoriset tekijät aiheuttavat hermovaurioita ja tulehdusreaktion, joka samanaikaisesti helpottaa syöpäsolujen lisääntymistä, migraatiota ja etäpesäkkeiden muodostumista . Li ym. osoittivat, että hermovaurioita ja regeneroitumista esiintyy samanaikaisesti PC-potilaiden kasvainmikroympäristössä, joilla on hyperglykemia; tämä samanaikainen esiintyminen voi pahentaa perineuraalisen invaasion prosessia. NGF:n ja p75:n epänormaali ilmentyminen voi myös olla osallisena tässä prosessissa, ja se voi myöhemmin johtaa alhaisempaan parantavan leikkauksen määrään . Viimeaikaisissa tutkimuksissa tutkijat havaitsivat, että hermoinvaasio oli riippuvainen GDNF:n erityksestä ja mitogeeni-aktivoidun proteiinikinaasin aktiivisuudesta. GDNF:n coreceptorit RET ja GFRα1 ilmentyivät voimakkaasti ihmisen haimakarsinoomissa samassa solupopulaatiossa . Glukoosipitoisuudet saattoivat muuttaa GDNF:n ja RET:n ilmentymistä pitoisuusriippuvaisesti, ja hyperglykemia saattoi säädellä GDNF:n ja RET-ligandireseptorin välistä vuorovaikutusta .

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että hyperglykemia saattoi edistää PNI:n kehittymistä useissa syövissä, erityisesti haimasyövässä. Korkea glukoosi aiheutti hermojen demyelinointia ja aksonidegeneraatiota, mikä helpotti syöpäsolujen tunkeutumista hermoihin ja lisäsi hermo- ja syöpäsolujen välistä vuorovaikutusta lisäämällä sytokiinien, kuten GDNF:n, ilmentymistä.

6. Hyperglykemia syövän hoidossa

Hyperglykemian vaikutusten lisäksi kasvainsolujen biologiseen käyttäytymiseen on havaittu ohimenevän hyperglykemian yleisyys induktiokemoterapian aikana, ja olemassa olevat todisteet paljastivat hyperglykemian toisenkin roolin kasvainten hoidossa. Oli näyttöä siitä, että hyperglykemia hematologisten ja kiinteiden kasvainten solunsalpaajahoidon aikana korreloi lisääntyneen toksisuuden kanssa ; näin ollen näyttää siltä, että parempi glykemian hallinta solunsalpaajahoidon aikana voisi parantaa toksisuutta ja syöpäpotilaiden lopputulosta. Lisäksi hyperglykemia aiheutti resistenssiä kemoterapialle rintasyövän mutta ei pahanlaatuisten solujen osalta, ja tämä resistenssi voitettiin estämällä rasvahapposyntaasia (FAS) tai keramidin tuotantoa .

On tiedetty, että DM-potilailla oli usein häiriö solujen synnynnäisessä immuniteetissa , ja heikentynyt immuunivaste voi vaikuttaa osaltaan syöpäpotilaiden tehottomaan kemoterapiaan. Viime vuosina epidemiologiset ja laboratoriotodisteet ovat osoittaneet, että joillakin diabeteslääkkeillä, kuten metformiinilla, on erinomaisia vaikutuksia syövän ehkäisyssä ja hoidossa. Vaikka joissakin tutkimuksissa on paljastettu erilaisia molekyylimekanismeja hypoglykeemisille aineille ja niiden syövänvastaisille vaikutuksille, emme saisi laiminlyödä niiden glukoosia alentavia vaikutuksia syövän hoidon aikana, koska useimmat pahanlaatuiset kasvaimet ovat glukoosinälkäisiä soluja. Kaiken kaikkiaan hyperglykemian hallinnalla voi olla merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia syöpäpotilaille. Hyperglykemian rooli syövän hoidossa ja tarkka mekanismi ovat kuitenkin edelleen epäselviä, joten tällä alalla tarvitaan lisätutkimuksia.

7. Johtopäätökset ja tulevaisuuden suuntaviivat

Vahvistuvat todisteet ovat osoittaneet, että DM2-potilailla esiintyy runsaasti erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia. Vaikka DM2- mellituksen ja syövän yhteisiä yhteyksiä on havaittu jo pitkään, syöpäriskin ja -kuolleisuuden taustalla olevat mahdolliset tekijät tässä suuren riskin väestössä ovat edelleen epävarmoja. Tässä katsauksessa käsittelimme diabetes mellituksen keskeisen ominaisuuden, hyperglykemian, vaikutuksia erilaisiin syövän biologisiin käyttäytymismalleihin ja syövän hoitoon. Sen lisäksi, että kohonnut glukoositaso tarjoaa suoraan runsaasti ravintoa kasvaimen kasvulle, se voi myös aiheuttaa joidenkin signaalireittien aktivoitumisen, joilla kaikilla on tärkeä rooli syövän etenemisessä. Lisäksi hyperglykemia edistää resistenssiä ja intoleranssia kemoterapiaa kohtaan. Kun otetaan huomioon hyperglykemian laaja-alainen vaikutus ja mikroympäristön monimutkaisuus, hyperglykemian vaikutusta koko järjestelmään ja kasvaimen mikroympäristön jokaiseen komponenttiin ei pitäisi jättää huomiotta tutkittaessa syövän ja diabetes mellituksen välistä suhdetta. Olemassa olevat todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että hyperglykemiahoidoilla voi olla merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia syöpäpotilailla.

Interressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liittyen ole eturistiriitoja.

Tekijöiden osuus

Wanxing Duan ja Xin Shen osallistuivat tasapuolisesti tähän työhön.

Kiitokset

Tätä työtä on tuettu Kiinan kansallisen luonnontieteellisen tiedesäätiön myöntämillä apurahoilla (n:o 81172360 Qingyong Ma:lle ja n:o 81201824 Xuqi Li:lle).