ei-onkogeeniohjatun NSCLC-taudin hoitomuotoilu on muuttunut viime vuosina dramaattisesti, ja ionisoidinen immunoterapia (IO) muodostaa tärkeän etu- ja myöhäisempien linjan hoitokäytäntöjen perustana olevat hoitojen kivijalat. IO-resistenssiä esiintyy kuitenkin usein, mikä korostaa tarvetta parempaan hoidon kohdentamiseen ennakoivien biomarkkereiden perusteella. TME:n solu- ja molekyyliheterogeenisuus luo edellytykset innovatiivisille ennustemalleille diagnostiikassa ja kuvaa keskeistä kohdetta monille räätälöidyille hoitomenetelmille, joilla pyritään voittamaan IO-resistenssi.

Lukuiset kliiniset tutkimukset eri syöpätyypeissä perustuvat räjähdysmäisesti kasvavaan määrään prekliinisiä tutkimuksia, joissa käytetään uudenlaisia IO-yhdistelmiä tai kohdennettuja hoitoja. Seuraavassa käsitellään IO-refraktaarisen NSCLC:n tärkeimpien tulevien hoitovaihtoehtojen taustaa, vaikutustapaa ja kliinistä päivitystä.

IO-yhdistelmä tai uudelleenhaaste

IC:n rinnakkais-inhibiittori laajentamalla PD-1- tai PD-L1-vastaista selkärankaa toisella ICI:llä on ollut yksi ensimmäisistä strategioista, joilla on pyritty nujertamaan IO-resistenssi, ja suurin osa kliinisestä tutkimuskokemuksesta on kertynyt CTLA-4:n inhibiittorin yhdistelmähoidosta. PD-1/CTLA-4-estäjien havaittu synergistinen vaikutus riippuu todennäköisesti PD-1:n ja CTLA4:n erilaisista malleista immuunijärjestelmän aktivaatiossa, sillä PD1:n esto estää perifeeristä ja CTLA4:n esto sentraalista toleranssia, ks. kohdat 2.1, 3.

Kliiniset kokemukset IO-yhdistelmästä

CTCTLA-4- ja PD-1-estäjien yhdistelmä on tehokas melanooma- ja munuaissolusyöpäpotilailla, ja se on johtanut FDA:n hyväksyntään. NSCLC:ssä CheckMate227 osoitti, että ipilimumabilla ja nivolumabilla saavutettiin pitkälle edenneessä taudissa pitkittynyt käyttöikähyöty ensilinjan hoidossa (mediaani-käyttöikähyöty 17,1 vs. 13,9 kuukautta kemoterapian kanssa, 2 vuoden käyttöikähyöty 40 % vs. 32,8 % (HR 0,79, 97,72 % CI 0,65-0,96; P = 0,007)), riippumatta TMB:n tai PD-L1:n ilmentymisestä. Mielenkiintoista on, että OS-vaikutus oli huomattavin PD-L1-matalan PD-L1:n omaavilla potilailla. Hoitoon liittyviä minkä tahansa asteisia vakavia haittatapahtumia (AE) esiintyi useammin ipilimumabilla ja nivolumabilla kuin solunsalpaajahoidolla (24,5 % vs. 13,9 %) .

Vaiheen II CITYSCAPE-tutkimuksen tuoreet tulokset osoittivat merkittävää PFS- ja ORR-hyötyä ensilinjan yhdistelmällä TIGIT-estäjä ks. kohdat 3.1.4 tiragolumabi ja atetsolitsumabi verrattuna atetsolitsumabimonoterapiaan, kun kyseessä oli PD-L1-positiivinen metastasoitunutta NSCLC-tulehdusleikkausta sairastava potilas. Erityisesti PD-L1-korkeaa (TPS > 50 %) ilmentävillä potilailla havaittiin merkittävä ORR-parannus (55,2 % vs. 17,2 %) , kun taas toksisuus ei pahentunut.

Nämä tiedot korostavat IO-yhdistelmän tehoa, mutta optimaaliset potilasvalintakriteerit puuttuvat vielä.

IO:n uudelleenkutsuminen

Viime vuosina on kyseenalaistettu dogma, jonka mukaan taudin eteneminen on synonyymi lääkeresistenssille , joten IO:n uudelleenkutsuminen taudin etenemisen jälkeen näyttää mahdolliselta strategialta.

Retrospektiivisissä tutkimuksissa on tutkittu IO:n uudelleenkutsumista pienellä joukolla NSCLC-potilaita, ja kliinistä hyötyä on ollut vain vähemmistössä niistä . Hiljattain retrospektiivinen tutkimus, johon osallistui 10 452 NSCLC-potilasta, osoitti nivolumabin uudelleenkäsittelyn tehokkuuden joko hoidon keskeyttämisen tai väliaikaisen kemoterapian jälkeen. Uusintahoitotilanteessa OS korreloi merkittävästi alkuperäisen IO-altistuksen keston kanssa, mikä voi johtua ajasta riippuvasta immuunimuistin vahvistumisesta. IO:n uusintakäsittelyn OS:n mediaani oli yli 12 kuukautta, mikä on suotuisaa verrattuna pitkälle edenneen NSCLC:n alkuperäisen nivolumabihoidon tai tavanomaisen kolmannen linjan solunsalpaajahoidon aikana saatuun OS:ään. Lisäksi vaiheen III KEYNOTE-024-tutkimus osoitti toisen pembrolitsumabikuurin toteutettavuuden 10:llä NSCLC-potilaalla, joilla pembrolitsumabi oli edennyt kahden vuoden pembrolitsumabi-monoterapian päätyttyä, ja objektiivinen vaste (ORR) saatiin 7/10 potilaalla.

Kysymystä kaksoissisätablettihoidosta IO:n etenemisvaiheen jälkeisen IO:n jälkeisen kaksoissisätablettihoidon toteuttamisesta on tällä hetkellä selvitetty kahdessa paksusuolen rintasyöpätautitutkimuksessa. Pienessä retrospektiivisessä tutkimuksessa (n = 17) ei voitu osoittaa merkittävää hyötyä nivolumabista ja ipilimumabista sen jälkeen, kun ensilinjan nivolumabi oli edennyt . Sitä vastoin vaiheen II TITAN-tutkimus (n = 207) osoitti merkittävää ORR-hyötyä “immunoterapeuttisesta tehosteesta”, joka koostui 2-4 syklistä nivolumabia ja ipilimumabia ensilinjan hoidossa verrattuna nivolumabi-monoterapiaan.

IO:n jatkaminen etenemisen jälkeen

Keskustelu IO-hoidon jatkamisesta etenemisen jälkeen juontaa juurensa havainnosta, jonka mukaan objektiivista hoitovastetta edelsi alkuvaiheen näennäisregressio. Pseudoprogressio on kuitenkin harvinaista (alle 10 % NSCLC-potilaista), ja siksi IO-hoidon jatkamista tulisi harkita vain potilailla, joilla on kliinistä hyötyä ja joilla ei ole vakavia haittavaikutuksia . Joillakin ICI-hoitoa saavilla NSCLC-potilailla saattaa esiintyä hajanaisia vasteita, jolloin jotkin kasvainalueet etenevät ja toiset taantuvat. Samoin kuin oligometastaattisen taudin kohdalla, resistenttien kloonien samanaikaista paikallishoitoa (sädehoito, leikkaus) voitaisiin harkita mahdollisena vaihtoehtona.

Vaihtoehtoiset immuunijärjestelmän tarkistuspisteet: PD-1/PD-L1/CTLA-4:n lisäksi muut estävät IC:t säätelevät T-soluvastetta ja saattavat vaikuttaa IO-resistenssimekanismiin. Näiden muiden IC:iden estäminen on osoittautunut erittäin tehokkaaksi prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa monoterapiana tai yhdessä PD-1/PD-L1-estäjien kanssa. Seuraavia IC:tä on tutkittu:

Lymfosyyttien aktivointigeeni 3 (LAG-3 tai CD223) ilmentyy erilaisissa immuunisoluissa (kuva 2). LAG-3-positiiviset T-solut sitoutuvat ligandeihin, kuten syöpäsolujen ilmentämään FGL1:een , mikä estää aktivaation ja sytokiinien erityksen estämällä epäsuorasti TCR-signalointia . Tutkimukset osoittivat LAG-3:n ja PD-1:n merkittävää samanaikaista ilmentymistä TIL-soluissa , jolloin PD-1 merkitsee T-solujen erilaisia uupumuksen fenotyyppejä lievästä anergiseen, kun taas LAG-3 merkitsee pääasiassa vakavasti uupuneita PD-1-positiivisia CD8+ T-soluja. Näin ollen LAG-3 synergisoi muiden IC:iden, erityisesti PD-1:n, kanssa, ja kahden IC:n esto anti-LAG3-vasta-aineella (esim. IMP321, relatlimabi) sekä PD-1/PD-L1-estäjällä on tuottanut lupaavia prekliinisiä tuloksia eri kasvainyksiköissä, ja tällä hetkellä on meneillään lukuisia kliinisiä vaiheen I/II tutkimuksia. Melanoomatutkimuksessa (NCT01968109) esiteltiin relatlimabin ja nivolumabin alustava teho LAG-3-positiivisissa kasvaimissa sen jälkeen, kun PD-1/PD-L1-estäjät olivat edenneet. Muita faasin I/II tutkimuksia NSCLC:ssä on meneillään upfront IO-yhdistelmänä tai resistenssitilanteessa (NCT02750514, NCT02817633).

LAG-3:n tavoin T-solujen immunoglobuliini mucin-3 (TIM-3) säätelee negatiivisesti T-solujen aktivaatiota (kuva 2). Vaikka TIM-3:n biologia on kontekstiriippuvainen, TIM-3 toimii IC:nä vakavasti uupuneissa CD8+ T-soluissa. TIM-3-ligandit, kuten galektiini-9, HMGB1 tai CEACAM-1, joita syöpäsolut ilmentävät, aktivoivat TIM-3:n ja edistävät T-solujen anergiaa. Anti-TIM-3-vasta-aineiden myönteisten prekliinisten tulosten perusteella on meneillään useita kliinisiä tutkimuksia, joissa testataan anti-TIM-3-monoterapiaa tai yhdistelmää PD-1/PD-L1-estäjien kanssa : Alustavat tulokset vaiheen I Amber-tutkimuksesta (NCT02817633), jossa testattiin anti-TIM3-vasta-aine TSR-022:ta yhdessä PD-1:n estäjän kanssa, osoittivat lisääntynyttä kliinistä aktiivisuutta PD-1:tä vastaan refraktorisessa NSCLC:ssä ja melanoomassa. Vaiheen I tutkimuksessa (NCT03099109), jossa tutkitaan anti-TIM3-vasta-aine LY3321367-monoterapiaa, osoitettiin alustavaa kasvainvastaista tehoa, ja vaiheen I tutkimuksessa (NCT03708328) tutkitaan bi-spesifistä TIM-3:een ja PD-1:een kohdistuvaa vasta-ainetta pitkälle edenneissä tai metastaattisissa kiinteissä kasvaimissa.

Viimeiseksi T-solujen immunoglobuliini (Ig) ja immunoreseptorien tyrosiinipohjaiset inhibitoriset motiivit (ITIM) -domiinit (TIGIT) on lymfosyytti-spesifinen transmembraaninen glykoproteiinireseptori (kuva 2). Ko-inhibitorisena reseptorina se vaikuttaa suoraan immunosuppressiivisesti näihin soluihin sitoutumalla APC- tai kohdesolujen CD155:een (ja vähemmällä affiniteetilla CD112:een). TIGIT ilmentyy heikosti naiiveissa soluissa, mutta se voi indusoitua nopeasti vastauksena tulehdusärsykkeisiin. Sen on osoitettu vaikuttavan moniin syövän immuniteettisyklin vaiheisiin (ks. ), ja TIGIT:n esto voi tehostaa kasvaimen vastaista T-soluvastetta (CITYSCAPE-tutkimus), kuten jäljempänä käsitellään.

IO yhdistettynä antiangiogeenisiin lääkkeisiin (AAD)

Yhdistelmän tausta ja perustelut

VEGF on keskeinen hypoksiaan perustuvan neoangiogeneesin promoottori TME:ssä, ja se toimii myös tärkeänä immunosuppressiivisena molekyylinä. Lisäksi VEGF:n estolla on kyky normalisoida kasvaimen verisuonistoa ja palauttaa kaoottinen verenkierto, mikä vähentää kasvaimen hypoksiaa ja helpottaa immuunisolujen infiltraatiota . Nämä mekanismit kuvaavat AAD:n ja IO:n synergististen vaikutusten toiminnallista perustaa. Positiiviset prekliiniset tutkimukset eri syöpätapauksissa luovat vahvan perustan kliinisille jatkotutkimuksille.

Kliininen translaatio

AAD:n ja IO:n terapeuttiset yhdistelmät on jo hyväksytty RCC:n ja endometriumsyövän hoitoon. Ei-levymäisessä NSCLC:ssä IMpower150-tutkimus osoitti OS-hyötyä ensilinjan nelihoidosta (atetsolitsumabi/bevakitsumabi/karboplatiini/paklitakseli) verrattuna AAD/kaksoiskemoterapiaan, ja erityistä hyötyä oli potilailla, joilla oli EGFR-mutantti/ALK-positiivinen kasvain tai lähtötilanteessa maksametastaaseja . Havaittu hyöty potilailla, joilla on maksametastaaseja, täydentää Sandlerin ja muiden aiempia tutkimuksia, jotka osoittivat AAD-kemoterapia-yhdistelmästä saatavaa hyötyä, mikä viittaa AAD-herkkyydelle altistavaan verisuonten organotyyppiseen fenotyyppiin. Näiden yhdistelmämenetelmien kliininen validointi edellyttää synergististen kasvainvastaisten toimintojen ja niihin liittyvän toksisuuden syvällisempää tutkimista. Tällä hetkellä käynnissä olevien tutkimusten ja peruskäsitteiden osalta viitataan muihin kattaviin katsauksiin.

IO ja sädehoito

Tausta ja perustelut

Säteily vaikuttaa sytotoksisesti indusoimalla kasvainsolujen kaspaasivetoisen genomi- ja mitokondrio-dna:n fragmentoitumisen, mikä edistää sytokromi-c:n vapautumista mitokondrioista kaspaasi 9:n aktivoimiseksi, jolloin viime kädessä käynnistyy solunsisäinen (intrinsic) apop- toosi. Säteily muuttaa myös tulehduksellista TME:tä aktivoimalla sytosolista DNA:ta tunnistavia reittejä (erityisesti c-GAS-cGAMP-STING-kaskadia, jota käsitellään jäljempänä) DC:ssä ja mahdollisesti myös endoteelisoluissa (EC), mikä johtaa IFN I -tuotantoon ja syövän vastaisten immuunivasteiden aktivoitumiseen. Säteilyllä säteilytetyt kasvainsolut eivät useinkaan kykene aktivoimaan DNA:ta aistivia reittejä IFN I:n tuottamiseksi, ja tämä este on todennäköisesti riippuvainen CASP9:stä, sillä säteilyn indusoiman CASP9:n estäminen pan-kaspaasi-inhibiittorilla, emricasanilla, aktivoi kasvaimen sisäistä tyypin I IFN:n tuotantoa ja edistää siten kasvaimen vastaista immuunivastetta. Tässä tutkimuksessa CASP9:n esto johti kuitenkin kasvainsolujen PD-L1:n ylösregulaatioon adaptiivisena resistenssistrategiana. Näin ollen yhdistelmäesto emrikasaanilla ja PD-L1-inhibiittorilla tehosti säteilyn vaikutuksia .

Kliininen käännös

Sädehoidon ja IO:n additiivista vaikutusta tutkittiin vaiheen III PACIFIC-tutkimuksessa. PD-L1-inhibiittori durvalumabilla nähtiin pitkäaikainen eloonjäämishyöty lumelääkkeeseen verrattuna, kun sitä käytettiin konsolidaatiohoitona potilailla, joilla oli vaiheen III leikkaamaton NSCLC ja joilla tauti ei edennyt samanaikaisen kemosädehoidon jälkeen .

DNA-vaurion estäjät (PARP-inhibiittorit)

Tausta ja perustelut

DNA-vaurioita esiintyy usein solujen replikaation aikana, ja solut ovat kehittäneet erilaisia DNA-vaurioihin reagoivia reittejä (DNA Damage Response, DDR) korjaamaan vaurioitunutta DNA:ta, joka kasaantuessaan johtaa solusyklin pysähtymiseen tai apoptoosiin . Yksi DDR-mekanismeista liittyy poly ADP-riboosipolymeraasiin (PARP), joka on keskeinen proteiini, joka korjaa yhden säikeen DNA-murtumia. Terapeuttinen PARP:n esto laukaisee tehokkaan syövänvastaisen immuunivasteen . Kaksijuosteiset DNA-katkokset korjataan homologisella rekombinaatiolla (HR). BRCA1/2-geenit osallistuvat HR-mekanismiin, ja niiden mutaatio voi johtaa HR-puutokseen (HRD) . HRD ei aina yksinään aiheuta apoptoosia, koska muut korjausmekanismit voivat estää vaurioituneen DNA:n kertymisen. Kahden DDR-mekanismin heikentäminen lisäämällä PARPi:tä HR-puutteisiin soluihin voi kuitenkin johtaa solukuolemaan (synteettinen letaliteetti) .

Kliininen käännös

PARP-inhibiittorit (PARPi) ovat vakiintuneet BRCA-mutaation omaavan rintasyövän (Olaparib, Talazoparib) ja munasarjasyövän hoitoon HRD-statuksesta riippumatta (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), ja ne ovat vahvasti yhteydessä herkkyyteen platinaan perustuvalle solunsalpaajahoidolle . Lukuisat kliiniset tutkimukset osoittivat kuitenkin PARPi:n ja IO:n synergistisiä vaikutuksia useissa kiinteissä BRCA-pätevissä pahanlaatuisissa kasvaimissa . Kuten prekliinisesti on havaittu, PARPi aiheuttaa geneettistä epävakautta, lisää TMB:tä ja uusantigeenitaakkaa DDR-puutteen kautta ja saattaa olla osallisena PD-L1:n ylössäätelyssä syöpäsoluissa . Tämä lisääntynyt kasvaimen immunogeenisuus selittää mahdollisen synergian IO:n kanssa .

Näiden rohkaisevien tutkimusten jälkeen yhdistelmä IO/PARPi NSCLC-tutkimukset ovat käynnissä: Vaiheen II Hudsonin sateenvarjotutkimuksessa (NCT03334617) tutkitaan durvalumabia ja olaparibia PD-1/PDL-1-refraktäärisillä potilailla. Vaiheen II Jasper-tutkimuksessa (NCT03308942) tutkitaan ensilinjan niraparibia yhdessä PD-1-estäjän kanssa PD-L1-positiivisilla potilailla, joiden kemoterapia on edennyt. Tuloksia ei ole vielä julkaistu, mutta alustavat tiedot muista kasvainkokonaisuuksista ovat lupaavia . Lisäksi meneillään olevassa vaiheen III tutkimuksessa (NCT02106546) tutkitaan ensilinjan veliparibia ja kemoterapiaa verrattuna lumelääkkeeseen ja kemoterapiaan pitkälle edenneissä tai metastaattisissa NSCLC-potilailla.

Kokonaisuutena PD-1/PD-L1-inhibiittoreiden ja PARPi:n yhdistäminen on prekliinisesti aktiivista BRCA-profektiivisissä kasvaimissa, ja meneillään on lukuisia kliinisiä tutkimuksia, jotka koskevat NSCLC:tä.

STING-agonistit

Tausta ja perustelut

CGAS-STING-reitti on tunnistettu keskeiseksi solunsisäiseksi reitiksi, joka yhdistää syövänvastaisen synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin . Stimulator of Interferon Genes (STING) on fagosyyttisten immuuni-, endoteeli- ja syöpäsolujen sytosolinen proteiini (kuva 2), joka aktivoituu syklisen GMP-AMP-syntaasin (cGAS) entsyymin avulla syklisen dinukleotidin (CDN) toisen lähettilään cGAMP:n välityksellä. STING-reitti havaitsee sytosolista DNA:ta (omaa tai vierasta, esim. syöpäperäistä DNA:ta) ja käynnistää IFN I IFN-ß:n aktivoimalla lukuisia myöhempiä signaaleja. IFN-ß:llä on tärkeä rooli adaptiivisen immuniteetin käynnistämisessä, mukaan lukien CD8+T-solujen aktivointi ja rekrytointi sekä DC:n migraation ja kypsymisen edistäminen, mikä tehostaa kasvaimen vastaista immuunivastetta. Syöpäsolut voivat alentaa STING-aktiivisuutta välttääkseen immuunivälitteisen apoptoosin .

Kliininen translaatio

Tämän ymmärryksen perusteella STING-agonisteja, mukaan lukien STINGiä sitovia molekyylejä ja CDN-johdannaisia, kehitetään uusina syöpähoitoina. Prekliiniset tutkimukset osoittivat dramaattisia syövänvastaisia vaikutuksia intratumoraalisesti (i.t.) annostellulla STING-agonistilla . Tärkeää on, että STINGin aiheuttama CD8+ T-solujen lisääntyminen kasvainkohdassa voi tehostaa samanaikaista anti-PD-1-hoidon vaikutusta. Synteettistä STING-agonistia ADU-S100 tutkitaan parhaillaan kliinisissä vaiheen I/II tutkimuksissa (NCT02675439, NCT03937141) i.t.-monoterapiana tai yhdistelmänä ICI:n kanssa pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa tai lymfoomassa. STING-agonistilla MK1454 i.t.-monoterapiana tai yhdessä pembrolitsumabin kanssa pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa tai lymfoomissa tehty ensimmäinen in-human-tutkimus (NCT03010176) osoitti rohkaisevia tuloksia, joissa PR oli 24 %:lla potilaista ja kasvaimen koon huomattava pieneneminen (83 % sekä injektoitujen että ei-injektoitujen kohdemuutosten kohdalla).

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että i.t. STING-agonistit voivat kehittyä tehokkaiksi yhdistelmiksi ICI-hoitoon “tehostamalla” syöpään kohdistuvia immuunivasteita ja herkistämällä kasvainsoluja ICI:lle.

IDO:n estäjät

Tausta ja perustelut

Tryptofaanikatabolia, johon osallistuvat keskeiset entsyymit indoleamiini-2,3-dioksygenaasi 1 ja 2 (IDO1 ja 2) ja tryptofaani-2,3-dioksygenaasi (TDO2), on kriittinen aineenvaihduntareitti syövän etenemisessä. IDO on IFN:n indusoima syöpäsoluissa, stromaalisissa ei-immuunisoluissa ja immuunisoluissa, jotka metaboloivat tryptofaania kynureniiniksi. Sen yliekspressiolla on immunosuppressiivisia toimintoja tyhjentämällä tryptofaania ja lisäämällä kynureniinia TME:ssä. Kynureniinin kertyminen ja tryptofaanin väheneminen edistävätkin Treg- ja MDSC-solujen muodostumista ja estävät Teffin proliferaatiota ja aktivoitumista . IDO1:n nouseva säätely on osoitettu lukuisissa syöpätyypeissä, myös NSCLC:ssä, ja se liittyy huonoon ennusteeseen ja IO-resistenssiin . Useissa prekliinisissä tutkimuksissa on osoitettu T-solujen lisääntynyttä proliferaatiota ja kasvaininfiltraatiota sekä IL-2:n noususäätelyä IDO1:n eston yhteydessä (katsaus artikkelissa ). Vaikka TDO2:ta on tutkittu vähäisemmässä määrin, sillä on samankaltaisia immunosuppressiivisia toimintoja, ja sen lisääntynyttä ilmentymistä on osoitettu NSCLC:ssä .

Kliininen translaatio

IDO1:n estäjiä (IDO1i) on testattu useissa vaiheen I/II tutkimuksissa yhdistettynä PD-1/PD-L1/CTLA-4:n estäjiin lupaavin tuloksin (katsaus artikkelissa ). Ensimmäinen suuri vaiheen III ECHO-301-tutkimus, jossa arvioitiin selektiivistä IDO1i-epakadostaattia yhdessä pembrolitsumabin kanssa pitkälle edenneessä melanoomassa, lopetettiin kuitenkin ennenaikaisesti, koska ensisijaista päätetapahtuman päätepistettä (PFS:n paraneminen verrattuna pembrolitsumabiin) ei saavutettu. Monet puutteet, kuten riittämätön annostelu, lääkkeen tehon farmakodynaamisten korvikkeiden puuttuminen ja testaus valikoimattomalla potilasjoukolla (ilman aiempaa IDO-testausta), rajoittavat tutkimuksen arvoa. Lisäksi CTLA4- tai BRAF-inhibiittoreilla esihoidettujen potilaiden sisällyttäminen tutkimukseen saattaa selittää selektiivisen IDO1i:n hyödyllisen puutteen, sillä nämä hoidot lisäävät IDO1:n ja kompensoivien molekyylien TDO2:n ja IDO2:n pitoisuuksia TME:ssä, mikä on saattanut lisätä sytotoksisia TIL:iä ja IFN-γ:tä, jolloin samanaikaisen PD-1-salpauksen vaikutus estyy . Silti IDO1i:n tieteellinen perustelu on vankasti perusteltu, ja kliiniset jatkotutkimukset ovat käynnissä. IDO1i:n tehokkaiksi yhteistyökumppaneiksi saattaa kehittyä muitakin lääkeyhdistelmiä, kuten CTLA-4:n estäjät, STING-agonistit tai radiokemoterapia .

Arginaasi-inhibiittorit

Tausta ja perustelut

Arginiini on puolivälttämätön aminohappo, joka on kriittinen lymfosyyttien lisääntymiselle ja toiminnalle. Entsyymit arginaasi 1 ja 2 (ARG1/2) säätelevät solunulkoisen arginiinin saatavuutta muuttamalla arginiinia ornitiiniksi ja ureaksi. ARG1/2:n korkea ilmentyminen ja aktiivisuus on osoitettu useissa syöpätyypeissä, myös NSCLC:ssä, ja se on yhteydessä huonoon ennusteeseen. TME:ssä ARG:tä tuottavat pääasiassa myelooiset solut (esim. MDSC, makrofagit) vastauksena paikallisiin ärsykkeisiin (esim. immunosuppressiiviset sytokiinit, hypoksia, asidoosi). ARG haittaa T-solujen toimintaa esimerkiksi TCR CD3ζ -ketjun alasäätelyllä, vähentää Th1-sytokiinien tuotantoa (IFN-γ, TNF-β) ja estää T-solujen proliferaatiota ja erilaistumista. Näin ollen terapeuttinen ARG:n esto voi parantaa kasvaimen vastaista immuniteettia. Päinvastoin, prekliiniset tutkimukset viittasivat siihen, että arginiinin puute käyttämällä rekombinantti-ihmisen ARG:tä voi indusoida apoptoosia joissakin kasvaimissa, mukaan lukien NSCLC.

Kliininen translaatio

ARG:n estäjät ovat tulleet kliinisiin tutkimuksiin, ja useimmat aineet kohdistuvat kilpailukykyisesti ARG1:een ja ARG2:een. Pitkälle edenneissä tai metastaattisissa kiinteissä syövissä, mukaan lukien NSCLC, faasin I/II tutkimuksessa (NCT02903914) tutkitaan pientä molekyyliä INCB001158 yksin tai yhdessä pembrolitsumabin kanssa. Ensimmäiset tulokset CRC:stä osoittavat hallittavissa olevia haittavaikutuksia ja kliinisiä vasteita. Aine OATD-02 on selektiivinen ARG1/2:n estäjä, ja se on osoittanut merkittävää kasvainvastaista immuniteettia prekliinisissä kasvainmalleissa yksin tai yhdessä PD-1:n tai IDO1i:n kanssa.

Epigeneettiset modulaattorit + IO

Tausta ja perustelut

Epigeneettisiä modulaattoreita muokkaavat lääkkeet, kuten 5-atsasitidiini (DNA:n hypometyloiva aine) ja entinostaatti (luokan I HDAC:n estäjä), ovat vakiintuneita hematologiassa. Sen lisäksi, että nämä lääkkeet aktivoivat uudelleen epigeneettisesti vaiennettujen kasvainsuppressorigeenien ilmentymisen syöpäsoluissa, ne voivat myös selektiivisesti estää MDSC:tä indusoimalla viruksen jäljittelyä indusoimalla retrotransposonista peräisin olevaa dsRNA:ta. Tämä lisää kasvaimen vierautta lisääntyneen neoepitopin ilmentymisen kautta, sekä se säätelee ylöspäin immuunipuolustukseen liittyviä geenejä, kuten B2M:ää. Prekliinisissä malleissa epigeneettisten modulaattoreiden ja PD-1:n estäjien yhdistelmä on osoittanut merkittäviä terapeuttisia vaikutuksia .

Kliininen translaatio

Näiden tutkimusten perusteella on aloitettu lukuisia vaiheen I/II kliinisiä tutkimuksia erilaisissa kiinteissä kasvainkokonaisuuksissa, mukaan lukien NSCLC. Vaikka välianalyysit (esim. ENCORE 601 -tutkimus) osoittivat lupaavia tuloksia, useimmat näistä tutkimuksista ovat tällä hetkellä vielä kesken .

Adenosiinisignaalireitti (CD73)

Tausta ja perustelut

Adenosiini on tehokas endogeeninen immunosuppressiivinen välittäjäaine normaaleissa ja syöpäkudoksissa. Se joko erittyy stressaantuneista tai vahingoittuneista soluista tai syntyy monivaiheisen reitin kautta solunulkoisesta adenosiinitrifosfaatista (ATP) entsyymin CD73 defosforyloimalla adenosiinimonofosfaattia (AMP). TME:ssä sekä CD73 että adenosiini ilmentyvät laajalti erilaisissa soluissa (kuva 2). Adenosiini vaikuttaa sitoutumalla A2a-reseptoriin (A2aR) (joka ilmentyy lymfosyyteissä, myelooisissa ja NK-soluissa, CAF:ssä ja EY:ssä), mikä aiheuttaa mm. Treg- ja MDSC-solujen kertymistä, Teff- ja NK-solujen estoa tai CAF:n proliferaatiota ja siten edistää tumorigeenistä TME:tä. CD73:n ilmentymistä ja näin ollen adenosiinin muodostumista säädellään monimutkaisten molekyylireittien kautta, mukaan lukien HIF-1alfa, MAPK, mTOR, TGF-beta . Jotkin kasvaimet yliekspressoivat CD73:a, mikä on mahdollinen immuunipuolustuksen torjuntastrategia, kun taas toiset kasvaimet eivät. CD73:n runsas ekspressio on yhdistetty huonompaan lopputulokseen NSCLC:ssä, ja prekliinisissä syöpämalleissa korkea CD73-ekspressio korreloi parempaan vasteeseen CD73:n estolle . NSCLC:ssä korkea A2aR-ekspressio korreloi alhaisemman CD4+ ja CD8+ T-solujen aktivoitumisen ja alhaisemman PD-L1-ekspression kanssa .

Kliininen käännös

Terapeuttiset yritykset ovat keskittyneet estämään adenosiinituotantoa kohdentamalla CD73:een tai häiritsemään adenosiinisignaalin välittämistä kohdentamalla A2aR:ään. Erilaiset CD73-vasta-aineet ovat tulleet kliinisiin tutkimuksiin monoterapiana tai yhdistelmänä ICI:n kanssa: CD73-vasta-ainetta oleklumabia ja durvalumabia testataan vaiheen II tutkimuksissa paikallisesti pitkälle edenneessä tai metastasoituneessa ICI:lle refraktaarisessa (COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617) tai uusadjuvanttihoidossa resektiokelpoisessa (NeoCOAST, NCT03794544) ei-leikattavassa ei-sydänten verisuonten syöpälehdessä (NSCLC, NSCLC:n resektiokelpoisessa (NCT03794544, NCT037944). A2aR-antagonisteista kaksi suun kautta otettavaa pientä molekyyliä, cifroadenantti (CPI-444) ja AZD4635, tutkitaan parhaillaan vaiheen I tutkimuksissa (NCT03337698 ja NCT02740985) yksinään tai yhdessä PD-L1-estäjien kanssa. Molempien tutkimusten NSCLC:tä koskevia tuloksia ei ole vielä julkaistu.

Khemokiinireseptoriantagonistit: CCR4- ja CXCR2-estäjät

Tausta ja perustelut

CC-kemokiinireseptori tyyppi 4 (CCR4) ilmentyy Treg-soluissa ja muissa verenkierrossa olevissa/kasvintuhoojaan tunkeutuvissa T-soluissa, ja TME:stä peräisin olevien ligandien (CCL17, CCL22) sitoutuminen CCR4:ään edistää immunosuppressiivisten Treg-solujen rekrytointia. Treg-solujen terapeuttinen vähentäminen voi lievittää kasvaimen vastaisen immuniteetin tukahduttamista ja siten synergisoida PD-1:n eston kanssa, kuten myös prekliinisessä tutkimuksessa on esitetty. Lisäksi CXCL5/CXCR2-akseli välittää myeloidisolujen rekrytointia, ja CXCR2:n esto vähensi merkittävästi MDSC:n esiintymistä hiirten kasvaimissa . CCR4- ja CXCL5-ekspressio on yhdistetty huonoon ennusteeseen eri syöpätyypeissä, mukaan lukien NSCLC .

Kliininen käännös

Monoklonaalinen anti-CCR4-vasta-aine mogamulizumabi aiheuttaa Treg-depletoivia vaikutuksia, ja se on FDA-hyväksytty tulenkestävään T-solulymfoomaan. Ensimmäiset tulokset faasin I kiinteitä kasvaimia koskevista tutkimuksista yhdessä PD-1/PD-L1/CTLA-4-inhibiittoreiden kanssa viittaavat hyväksyttävään turvallisuusprofiiliin ja mogamulizumabin/nivolumabin kasvainvastaiseen vaikutukseen pienessä NSCLC-alaryhmässä . Erilaisia CXCR2-antagonisteja tutkitaan prekliinisesti ja kliinisesti (katsaus artikkelissa ), ja ne toimivat neutrofiilien ohjaamana immunoterapiana. Vaiheen II tutkimuksessa testataan parhaillaan selektiivistä CXCR2-antagonistia navarixinia (MK-7123) yhdessä pembrolitsumabin kanssa pitkälle edenneissä kiinteissä kasvaimissa, mukaan lukien NSCLC (NCT03473925). Vaikka nämä tiedot ovat vasta ymmärryksen alkuvaiheessa, ne viittaavat mahdollisiin tuleviin kemokiinikohdistettuihin syöpähoitoihin.

CSF1R-antagonistit

Tausta ja perustelut

TAM:n polarisoitumista pro-tuumorigeeniseen M2-fenotyyppiin edistää kasvainsoluista peräisin olevan M-CSF:n sitoutuminen TAM:n CSF1R:ään. Anti-CSF1R-vasta-aineet voivat tyhjentää TAM:n, mutta kliinisissä tutkimuksissa ei kuitenkaan pystytty osoittamaan monoterapian voimakkaita kasvainvastaisia vaikutuksia (esim. NCT01494688). Kumarin ym. tutkimus osoitti, että CSF alentaa CAF:n granulosyyttisten kemokiinien (esim. CXCL1/2) tuotantoa ja että anti-CSF1-vasta-aineet edistävät siten immunosuppressiivisen MDSC:n TME-infiltraatiota. Sekä CSF1R:n että CXCR2:n esto vähensi TAM:n ja MDSC:n TME-infiltraatiota, vähensi merkittävästi kasvaimen kasvua ja tehosti PD-1-inhibiittorin vaikutusta.

Kliininen translaatio

Lukuiset meneillään olevat prekliiniset tutkimukset testaavat CSF1R:n antagonisteja erilaisten IO-kumppanien kanssa. Pitkälle edenneen NSCLC:n hoidossa kahdessa faasin I tutkimuksessa (NCT03502330, NCT02526017) tutkitaan parhaillaan CSF1R-antagonisti kabiralitsumabia yhdessä anti-CD40 mAb:n tai nivolumabin kanssa. Valitettavasti äskettäinen vaiheen II tutkimus (NCT03336216), jossa testattiin kabiralisumabia ja nivolumabia pitkälle edenneessä haimasyövässä, epäonnistui ensisijaisessa päätetapahtumassaan.

RIG-I

Tausta ja perustelut

Retinoiinihappoindusoituva geeni 1 (RIG-I) on sytosolista RNA:ta ilmentävä reseptori, joka ilmentyy kaikkialla useimmissa ihmisen elimistön soluissamme, ja se tunnetaan tärkeästä roolistaan viruslääkkeisiin kohdistuvassa immuunipuolustuksessa, sillä se indusoi pyroptoosia. RIG-I:tä ilmentyy myös syöpäsoluissa, jotka vaikuttavat tulehdusta edistävästi ilmentämällä INF I:tä ja muita sytokiineja . Prekliinisissä malleissa systeemisesti annetut RIG-I-agonistit pystyivät estämään kasvaimen kasvua indusoimalla immunogeenisen syöpäsolukuoleman .

Kliininen translaatio

Selektiivisen RIG-I-agonistin RGT100:n intratumoraalista annostelua tutkittiin pienessä faasin I/II ensitutkimuksessa (NCT03065023) pitkälle edenneessä tai uusiutuneessa syövässä (n = 15). Annosta rajoittavia toksisuuksia ei esiintynyt, varsinkin kun i.t. annostelun jälkeen todettiin vain vähäinen systeeminen altistuminen. Mielenkiintoista oli, että systeemistä kemokiinien nousua ja INF:ään liittyvää geeniekspressiota havaittiin. RIG-I-agonistit ovat vasta kliinisen sovellettavuuden alkuvaiheessa. Terapeuttisiin haasteisiin kuuluu erittäin selektiivisten agonistien kehittäminen, koska RIG-I:n ilmentyminen on ubiikkista, ja kontrolloimattoman sytokiinien vapautumisen välttäminen.

Fibroblastien aktivointiproteiini (FAPα)

Tausta ja perustelut

CAF:n immunosuppressiivista aktiivisuutta voidaan estää estämällä solunpintamerkkiaineita, ja eniten kokemusta on kerätty fibroblastien aktivointiproteiini α:sta (FAPα), joka on yleinen mutta ei-selektiivinen CAF:n merkkiaine monissa syöpätyypeissä . Hiirimallissa FAPα:n esto johti kasvaimen kasvun estämiseen ja myofibroblastien ja verisuoniston vähenemiseen stroomassa keuhko- ja paksusuolen kasvaimissa . Muita prekliinisiä strategioita ovat FAPα-kohdennettu onkolyyttinen adenovirusrokotus tai FAPα-kohdennettu kimeerinen antigeenireseptori-T-solu (CAR-T) .

Kliininen käännöstutkimus

Viimeaikaisessa pioneeritutkimuksessa tutkittiin kaksispesifisen vasta-aineen (RO6874281) käyttöä, joka koostuu interleukiini-2-variantista (IL-2v) domeenista, joka sitoutuu immuunisolujen IL-2-reseptoriin, ja FAPα-spesifisestä domeenista, joka jäljittää vasta-aineen ja lääkeaineen konjugaatin kasvaimen sisälle ja vähentää effluxia. RO6874281 osoitti hyväksyttävää turvallisuusprofiilia ja osoitti monoterapia-aktiivisuutta kasvaintyypeissä, joiden ei aiemmin ole raportoitu reagoivan IL-2:een. Parhaillaan on meneillään vaiheen II tutkimus (NCT02627274), jossa RO6874281 tutkitaan yhdessä atetsolitsumabin kanssa. CAF:t ja niiden immunosuppressiivinen verkosto muodostavat mielenkiintoisen terapeuttisen kohteen, mutta molekyylimarkkereiden epäspesifisyys muodostaa suuren esteen ja vaatii lisätutkimuksia.