Ken Kesey, vanhempi kahdesta pojasta, syntyi 17. syyskuuta 1935 La Juntassa, Coloradossa. Vuonna 1946 perhe muutti Springfieldiin, Oregoniin, jossa Kesey vietti useita vuosia perheensä maatilalla. Hän kasvoi uskonnollisessa taloudessa, jossa hän oppi arvostamaan kristillisiä satuja ja kristillistä eettistä järjestelmää. Lukioaikana ja myöhemmin yliopistossa Kesey oli painimestari, joka teki Oregonin osavaltiossa pitkäaikaisia ennätyksiä. Kesey äänestettiin lukiossa “todennäköisimmäksi menestyjäksi”, ja hän oli epätodennäköinen ehdokas tulemaan yhdeksi aikakautensa kiistellyimmistä hahmoista ja yhdeksi vastakulttuurin johtohahmoista.
Lukion jälkeen Kesey karkasi Faye Haxbyn, lukiolaisrakastettunsa, kanssa, ja heillä oli kolme yhteistä lasta: Jed, Zane ja Shannon. Kesey opiskeli Oregonin yliopistossa puhetta ja viestintää. Hän sai myös Woodrow Wilsonin stipendin, jolla hän pääsi opiskelemaan luovaa kirjoittamista Stanfordin yliopistossa. Hänen luokkatovereihinsa ohjelmassa kuuluivat Robert Stone, Larry McMurty, Ken Babbs ja Wendell Berry, joista kaikista tuli myöhemmin tunnettuja kirjailijoita ja Keseyn elinikäisiä ystäviä.
Stanfordissa ollessaan hän osallistui valtion rahoittamiin kemikaaleja koskeviin kokeisiin psykologian laitoksella ansaitakseen ylimääräistä rahaa. Näitä kemikaaleja olivat psilosybiini, meskaliini ja LSD. Tämä kokemus muutti Keseytä perusteellisesti, henkilökohtaisesti ja ammatillisesti. Työskennellessään sairaanhoitajana paikallisen veteraanisairaalan psykiatrisella osastolla Kesey alkoi nähdä hallusinaatioita lattioita lakaisevasta intiaanista. Tämä muodosti pohjan Chief Bromdenille (suomeksi “luuta”) elokuvassa Yksi lensi yli käenpesän, joka oli hänen Stanfordissa tekemänsä kirjoitusprojekti.
Kesey asui tuohon aikaan Perry Lanella, Palo Altossa sijaitsevassa boheemissa yhteisössä, jossa hänestä tuli kuuluisa juhlien järjestämisestä, joissa tietyt kemikaalit löysivät salaperäisesti tiensä booliin. Kesey julkaisi kirjan Yksi lensi yli käenpesän vuonna 1962. Romaani oli välitön kriittinen ja suosittu menestys. Dale Wasserman sovitti siitä menestyksekkään näyttämönäytelmän, ja Milos Forman ohjasi valkokangasfilmatisoinnin vuonna 1975.
Tehdäkseen tutkimustyötä toista romaaniaan varten, joka käsitteli puunkorjuuyrittäjäperhettä, Kesey muutti Kalifornian La Hondaan San Mateon piirikunnan punapuustoisille kukkuloille. Vanhojen Perry Lane -ystävien ja yhtä seikkailunhaluisten matkailijoiden ympäröimänä La Hondasta tuli de facto boheemi maaseutuyhteisö. Kirjailija Hunter S. Thompson muisteli La Hondaa “maailman hulluuden pääkaupunkina”. Sääntöjä ei ollut, pelko oli tuntematonta ja nukkuminen ei tullut kysymykseenkään”. Vaikka Keseyllä ja muilla oli perheensä, he samanaikaisesti kokeilivat kaikenlaisia huumeita, ja joka ilta näytti tuovan mukanaan räjähtävät bileet, joihin osallistui Allen Ginsbergin, Hells Angelsin ja San Franciscon oudoimpien poikkeusyksilöiden kaltaisia henkilöitä.
La Hondan kaaoksesta huolimatta Kesey onnistui saamaan valmiiksi toisen romaaninsa Sometimes a Great Notion (1964). Romaani käsittelee länsirannikon individualismin ja itärannikon intellektualismin välisiä ristiriitoja. Vuonna 1964 Kesey ja hänen ystävänsä, jotka olivat tulleet tunnetuiksi nimellä Merry Pranksters, ostivat vuoden 1939 International Harvest -koulubussin ja ajoivat New Yorkiin katsomaan maailmannäyttelyä. Kesey värväsi bussin kuljettajaksi Kerouacin On the Road -teoksesta tutun Neal Cassadyn. Kesey kuvasi merkittävän osan matkasta, ja myöhemmin hän näytti pätkiä matkasta kemiallisten aineiden vaikutuksen alaiselle yleisölle juhlissaan. Keseystä tuli “Warlocks” -nimisen paikallisen yhtyeen kannattaja, josta myöhemmin tuli Grateful Dead.
Keseystä ja hänen Merry Pranksters -yhtyeestään tuli surullisen kuuluisia “Acid-testeistään” ja LSD:n ja muiden huumeiden käytöstä. Keseyn tempaukset Merry Prankstersin kanssa tänä aikana muodostivat pohjan Tom Wolfen (A Man in Full, The Bonfire of the Vanities) bestsellerille The Electric Kool-Aid Acid Test. Kun hallitus teki LSD:stä laitonta, Ken ja Pranksters pakenivat Meksikoon, jossa Kesey yritti lavastaa itsemurhan välttääkseen myöhemmän syytteen. Mutta kun hän palasi Yhdysvaltoihin viimeistä esitystä varten, hänet pidätettiin marihuanasyytteen vuoksi, mikä johti viiden kuukauden vankeusrangaistukseen San Mateon piirikunnan vankilassa. Vapauduttuaan vankilasta Kesey muutti vaimonsa kanssa maatilalle Pleasant Hilliin Oregoniin kasvattaakseen neljä lastaan. Hän opetti kaikessa hiljaisuudessa kirjoitusseminaaria Oregonin yliopistossa.
Kesey julkaisi Kesey’s Garage Sale -kirjan vuonna 1973. Hänen myöhempiin teoksiinsa kuuluvat lastenkirja Little Tricker the Squirrel Meets Big Double the Bear (1990), Sailor Song (1992) ja Last Go Around (1994), hänen viimeinen kirjansa, joka kertoo kuuluisasta rodeosta Oregonissa.
Vuosikymmeniä vastakulttuurikokemuksensa jälkeen Kesey ei koskaan asettunut aloilleen. Kuten hän todisti verkkosivuillaan myöhään elämässään, Kesey varoitti, että aina silloin tällöin häntä kutitti tehdä “jotain outoa”. Kesey kuoli 10. marraskuuta 2001 maksaan kohdistuneen syöpäleikkauksen jälkeen.