US Pharm. 2012;37(6):26-29.
Krooninen munuaissairaus (CKD) määritellään pysyväksi munuaisvaurioksi, johon liittyy glomerulussuodatusnopeuden (GFR) aleneminen ja albuminurian esiintyminen. CKD:n esiintyvyys on kasvanut tasaisesti kahden viime vuosikymmenen aikana, ja sen raportoitiin koskettavan yli 13 prosenttia Yhdysvaltojen väestöstä vuonna 2004.1 Vuonna 2009 Yhdysvalloissa yli 570 000 ihmistä luokiteltiin loppuvaiheen munuaistautia sairastaviksi, mukaan lukien lähes 400 000 dialyysipotilasta ja yli 17 000 elinsiirron saanutta potilasta.2 Potilaalla on todettu olevan loppuvaiheen munuaistauti, kun hän tarvitsee korvaushoitoa, mukaan lukien dialyysihoitoa tai munuaisensiirtoa. CKD:n yleistyminen johtuu väestön ikääntymisestä ja verenpaineen, diabeteksen ja liikalihavuuden lisääntymisestä Yhdysvaltojen väestössä. CKD:hen liittyy monia komplikaatioita, kuten elektrolyyttitasapainon häiriöt, mineraali- ja luustohäiriöt, anemia, dyslipidemia ja korkea verenpaine. On hyvin tiedossa, että CKD on sydän- ja verisuonitautien (CVD) riskitekijä ja että alentunutGFR ja albuminuria liittyvät itsenäisesti sydän- ja verisuonitautikuolleisuuden ja kokonaiskuolleisuuden lisääntymiseen.3,4
HTN:n on raportoitu esiintyvän 85-95 prosentilla CKD:tä sairastavista potilaista (vaiheet 3-5).5HTN:n ja CKD:n välinen suhde on luonteeltaan syklinen. Hallitsematon HTN on riskitekijä CKD:n kehittymiselle, se liittyy CKD:n nopeampaan etenemiseen ja on toiseksi yleisin syy ESRD:n syntyyn Yhdysvalloissa.6,7 Samalla etenevä munuaissairaus voi pahentaa hallitsematonta HTN:ää tilavuuden laajenemisen ja lisääntyneen systeemisen verisuoniresistanssin vuoksi.Useissa ohjeissa käsitellään verenpaineen alentamisen merkitystä munuaissairauden etenemisen hidastamiseksi ja sydän- ja verisuonitautien sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämiseksi.8-10. Riittävän verenpaineen hallinnan saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi useimmat CKD-potilaat tarvitsevat kuitenkin verenpainelääkkeiden yhdistelmiä; usein voidaan joutua käyttämään jopa kolmea tai neljää lääkeryhmää.11 .
Patofysiologia
Painetauti on yksi CKD:n johtavista syistä, koska kohonneella verenpaineella on haitallisia vaikutuksia munuaisten verisuonistoon.Pitkäaikainen, hallitsematon korkea verenpaine johtaa korkeaan intraglomerulaariseen paineeseen, mikä heikentää glomerulussuodatusta.12,13 Glomerulusten vaurioituminen johtaa proteiinisuodatuksen lisääntymiseen, mikä johtaa normaalisti lisääntyneisiin proteiinimääriin virtsassa (mikroalbuminuria tai proteinuria).12,13 Mikroalbuminuria tarkoittaa pienten albumiinimäärien esiintymistä virtsassa, ja se on usein ensimmäinen merkkiCKD:stä. Proteinuria (proteiinin ja kreatiniinin suhde ≥200 mg/g) kehittyy CKD:n edetessä, ja se liittyy huonoon ennusteeseen sekä munuaissairauksien että CVD:n osalta.3,4,14
Kuten aiemmin on todettu, CKD:n ja HTN:n välinen suhde on syklinen, sillä CKD voi edistää tai aiheuttaa HTN:ää. Kohonnut verenpaine johtaa verisuonten vaurioitumiseen munuaisissa sekä koko kehossa. Tämä vaurio heikentää munuaisten kykyä suodattaa nestettä ja jätteitä verestä, mikä johtaa nestemäärän lisääntymiseen veressä ja siten verenpaineen nousuun.
CKD:n porrastus
CKD:n porrastuksessa käytetään arvioitua GFR:ää, joka auttaa lääkäreitä määrittämään, kuinka hyvin munuaiset suodattavat jätteitä. Kansallinen munuaissäätiö (National Kidney Foundation) määrittelee CKD:n joko munuaisvaurioksi, joka on todettu virtsassa tai veressä olevien merkkiaineiden tai kuvantamisen avulla ja johon liittyy tai ei liity muutoksia GFR:ssä, tai GFR:ksi, joka on ollut <60 ml/min/1,73 m2 vähintään kolmen kuukauden ajan.9 TAULUKOSSA 1 on esitetty Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) -ohjeiden mukaiset porrastuskriteerit.9
Hoidon tavoitteet
Potilaiden, joilla on ei-diabeettinen ja diabeettinen CKD, verenpaineen tavoitetason tulisi olla <130/80 mmHg.8-10Viime kädessä kaikkien CKD-potilaiden verenpaineen alentamisen perusteena on vähentää sekä munuais- että kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta.Verenpaineen hallinnan ylläpitäminen ja proteinurian minimoiminen CKD- ja korkean verenpaineen potilailla on olennaista munuaissairauden etenemisen ja CVD:n kehittymisen tai pahenemisen ehkäisemiseksi.8,9
Uudemman kirjallisuuden mukaan verenpainetavoitteet diabeettisessa ja ei-diabeettisessa CKD:ssä voivat olla yksilöllisiä valkuaisurian esiintymisen perusteella. Joissakin tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan sydän- ja verisuonitautien tai munuaisten vajaatoiminnan vähenemistä diabeetikoilla ja muilla kuin diabeetikoilla, joilla on CKD, kun verenpainetavoite on <130/80 mmHg verrattuna verenpainemäärän alentamiseen tasolle <140/90 mmHg.15,16 Potilailla, joilla on proteinuria, munuaistoiminnan heikkeneminen, munuaisten vajaatoiminta tai kuolema on kuitenkin epätodennäköisempää alempaan verenpainetavoitteeseen pyrittäessä15,17 .On todennäköistä, että tuleviin ohjeisiin sisällytetään alempi verenpainetavoite, <130/80 mmHg, potilaille, joilla on proteinuria, mutta säilytetään tavoite <140/90 mmHg potilaille, joilla ei ole proteinuriaa.
Hoito
Lääkkeitä, jotka paitsi alentavat verenpainetta myös vähentävät proteinuriaa, suositellaan ensilinjan hoidoksi useimmille potilaille, joilla on CKD ja HTN; tiedot viittaavat siihen, että proteinurian vähenemisestä voi olla merkittävää pitkäaikaishyötyä sekä sydän- ja verisuonitauteihin että munuaistuloksiin.9Useilla verenpainelääkeryhmillä voi olla merkitystä CKD:n ja HTN:n hoidossa. Tereniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmään (RAAS) kohdistuvia aineita, kuten angiotensiinikonvertaasientsyymin (ACE) estäjiä tai angiotensiinireseptorisalpaajia (ARB), pidetään yleensä ensilinjan verenpainelääkehoitona tässä potilasryhmässä.8,9,18 TAULUKKO 2antaa ohjeita suositelluista verenpainelääkkeistä potilaille, joilla on CKD ja diabetes tai ei ja joilla on tai ei ole proteinuriaa.
ACE:n estäjät tai ARB:t: Tutkimukset ovat osoittaneet, että reniini-angiotensiinijärjestelmään kohdistuvat verenpainelääkkeet ehkäisevät munuaisten vajaatoimintaa enemmän kuin muut aineet, vaikka saavutettaisiinkin samanlaiset verenpaineen tavoitteet.19 Nämä tulokset havaittiin pääasiassa potilailla, joilla oli proteinuria, kun taas hyöty ei ollut yhtä merkittävä potilailla, joilla ei ollut proteinuriaa. Näiden tulosten perusteella ohjeissa suositellaanACE:n estäjähoitoa tai ARB-hoitoa ensilinjan hoidoksi niille, joilla on diabetes tai joilla on ei-diabeettinen munuaissairaus, korkea verenpaine ja proteinuria. Tietojen mukaan ACE:n estäjät ja ARB-lääkkeet ovat yhtä tehokkaita verenpaineen alentamisessa ja proteinurian vähentämisessä.20 Äskettäisen meta-analyysin mukaan ACE:n estäjähoito saattaa olla tehokkaampaa kuin ARB-hoito korkean verenpaineen hoidossa, koska se vähentää kokonaiskuolleisuutta 10 prosentilla.21 Nämä tulokset määritettiin potilaille, joilla on korkea verenpaine, eikä niitä sovellettu potilaisiin, joilla on muita liitännäissairauksia, kuten vajaatoiminta. Näin ollen yhden lääkkeen valitseminen toisen sijaan riippuu potilaskohtaisista tekijöistä, kuten mahdollisista haittavaikutuksista ja kustannuksista. Hoitoa sekä ACE:n estäjällä että ARB:llä ei suositella, koska tämän yhdistelmän on osoitettu heikentävän munuaisten toimintaa. ACE:n estäjän ja ARB:n yhdistelmähoito ei vähentänyt kardiovaskulaarista kuolleisuutta tai sairastuvuutta verrattuna ACE:n estäjän monoterapiaan.20,21
ACE:n estäjät ja ARB:t ovat yleensä hyvin siedettyjä. ACE:n estäjät voivat aiheuttaa kuivaa yskää, joka valitettavan usein edellyttää hoidon muuttamista. ARB-lääkkeisiin ei liity kuivaa yskää. Angioödeema onerittäin harvinainen; ACE:n estäjiä tai ARB-lääkkeitä aloittaville potilaille on kuitenkin kerrottava angioödeeman mahdollisista oireista.Potilaille on kerrottava, että angioödeema on epätodennäköinen, mutta jos he kokevat turvotusta kasvoissa (usein myös silmäluomissa) ja/tai raajoissa, heidän on lopetettava hoito ja hakeuduttava välittömästi lääkärin hoitoon.18
Tiatsidit vs. silmuklidiureetit: Potilaille, joilla ei ole proteinuriaa, ei ole selkeästi vahvistettu ensisijaista ensilinjan hoitoa, ja muita aineita, kuten tiatsidia, voidaan harkita. Potilailla, joilla on CKD ja HTN, esiintyy usein nesteen kertymistä tai nesteen ylikuormitusta. Tämän vuoksi diureetit ovat usein välttämättömiä heidän hoito-ohjelmassaan. Tiatsideja suositellaan potilaille, joilla on CKD-vaihe 1-3 (GFR ≥30 ml/min), ja ne on todettu tehokkaiksi aineiksi verenpaineen ja CVD-riskin alentamisessa.22 Silmukkadiureetteja suositellaan potilaille, joilla on CKD-vaihe 4 tai 5 (GFR <30 ml/min), koska niiden on osoitettu olevan tehokkaampia solunulkoisen nestetilavuuden pienentämisessä potilailla, joilla on vakavasti alentunut GFR18 . Silmuklidiureettien pitkäaikaisvaikutusta sydän- ja verisuonitauteihin ei kuitenkaan ole selvästi osoitettu.23
Tiatsididiureetit (klooritalidoni, hydroklooritiatsidi)ja silmuklidiureetit (bumetanidi, furosemidi, torsemidi) aiheuttavat kaikki hyperurikemiaa (lisääntynyttä virtsaamista). Tämä lisääntynyt nestehukka voi johtaa elektrolyyttitasapainon häiriöön. On tärkeää, että näitä lääkkeitä käyttävien potilaiden elektrolyyttejä seurataan sen varmistamiseksi, ettei heillä esiinny elektrolyyttihäiriöitä, kuten hyperkalemiaa tai hypomagnesemiaa. Ortostaattista hypotensiota voi esiintyä minkä tahansa verenpainelääkkeen vaikutuksesta; se on kuitenkin yleistä diureettien yhteydessä. On tärkeää neuvoa diureettihoitoa aloittaville potilaille, että istumasta tai makuuasennosta on noustava hitaasti.24,25
kalsiumkanavan salpaajat: Vaikka ei-dihydropyridiinien CCB-lääkkeiden (ND-CCB-lääkkeet; esim. diltiatseemi, verapamiili) ja dihydropyridiinien CCB-lääkkeiden (esim. dihydropyridiinien CCB-lääkkeet) välillä ei välttämättä ole eroa verenpainetta alentavassa vaikutuksessa, amlodipiini, nifedipiini), ND-CCB-lääkkeiden on osoitettu vähentävän merkittävästi proteinuriaa joko yksinään tai yhdessä ACE:n estäjän tai ARB:n kanssa käytettynä.26 Koska ND-CCB-lääkkeet voivat vähentää proteinuriaa niiden verenpainetta alentavien vaikutusten lisäksi, ND-CCB-lääkkeitä olisi harkittava toisena tai kolmantena hoitona potilailla, joilla on diabeettista CKD:tä tai muuta kuin diabeettista CKD:tä ja joilla on proteiinivirtsaisuus. Dihydropyridiini-CCB-lääkkeitä voidaan käyttää toisen linjan aineina potilailla, joilla ei ole diabeettista CKD:tä ja joilla ei ole proteinuriaa. Yleisiä haittavaikutuksia ovat turvotus ja ummetus ND-CCB-lääkkeillä (erityisesti verapamiililla) ja punoitus ja perifeerinen turvotus dihydropyridiinilääkkeillä.18
Aldosteroniantagonistit: Aldosteronilla on erittäin haitallinen rooli CKD:n etenemisessä. Aldosteronireseptoriantagonisteilla (esim. spironolaktoni, eplerenoni) voi olla paikkansa CKD:n hoidossa, kun verenpaineen tavoitetta ei ole saavutettu ensimmäisen ja toisen linjan hoidolla. Nämä aineet ovat humaanitutkimuksissa vähentäneet proteinuriaa, kun ne lisätään ACE:n estäjään tai ARB:hen.27,28
Aldosteroniantagonistit ovat kaliumia säästäviä diureetteja, jotka lisäävät hyperkalemian riskiä, erityisesti jos niitä käytetään yhdessäACE:n estäjän tai ARB:n kanssa. On tärkeää, että kaliumia säästäviä diureetteja käyttävien potilaiden kaliumpitoisuus tarkistetaan, jotta voidaan varmistaa, ettei elektrolyyttihäiriöitä esiinny. Hyperkalemian oireita ovat muun muassa sydämen rytmihäiriöt ja voimakas lihasheikkous.Valitettavasti hyperkalemia voi esiintyä oireettomana, mikä korostaa seurannan tärkeyttä.18,27
Reniinin estäjä: Aliskireeni on ainoa markkinoilla tällä hetkellä saatavilla oleva reniinin estäjä. Se on tarkoitettu HTN:n hoitoon monoterapiana tai yhdistelmähoitona valsartaanin kanssa. Viimeaikaiset tiedot ALTITUDE-tutkimuksesta ovat johtaneet siihen, että sen käyttöä ACE:n estäjien tai ARB:iden kanssa ei suositella potilailla, joilla on diabetes tai munuaisten vajaatoiminta (GFR <60 ml/min), koska munuaisten vajaatoiminnan, hypotension ja hyperkalemian riski on suurentunut.29Aliskireenin käyttöä voidaan harkita, jos potilas ei voi käyttää ACE:n estäjää tai ARB:tä; sen käyttöä ei kuitenkaan voida suositella potilailla, joilla on 4. tai 5. vaiheen munuaisten vajaatoiminta.30
Betasalpaajat: Tiedot, joissa arvioidaan beetasalpaajien vaikutusta CKD:n etenemiseen ja proteinuriaan, ovat rajalliset.27 Vaikka beetasalpaajia ei ole sisällytetty TAULUKKOON 2, näitä aineita voidaan harkita toisen tai kolmannen linjan hoitona, jos potilaalla on pakottava indikaatio beetasalpaajalle, kuten sepelvaltimotauti tai krooninen sydämen vajaatoiminta.18
Ei-lääkkeellisiä suosituksia
Kronoterapia: Tässä hoitomuodossa otetaan huomioon vuorokausirytmi ja aloitetaan verenpainelääkkeiden antaminen vuorokausirytmin mukaisesti siten, että kaikkien verenpainelääkkeiden antamisesta aamulla luovutaan. Tutkimuksissa on osoitettu, että 24 tunnin verenpaineen hallinta on parantunut potilailla, jotka ovat saaneet CCB-lääkkeitä mieluummin illalla kuin aamulla.31,32Lisätutkimuksissa on todettu, että muiden verenpainelääkkeiden, kuten ACE:n estäjien tai ARB-lääkkeiden, annostelusta yöllä on ollut hyötyä.33,34 Kronoterapiaa voi olla syytä harkita niille, jotka eivät pysty saavuttamaan verenpainetavoitettaan, kun kaikkia verenpainelääkkeitä annostellaan aamulla. Jos potilaat saavat useampaa kuin kahta verenpainelääkettä, voi olla tarkoituksenmukaista antaa kahta lääkettä aamulla ja muita lääkkeitä illalla.
Elämäntapojen muuttaminen: 8Elämäntapojen muuttaminen on edelleen kriittinen osa HTN:n hoitoa riippumatta siitä, tarvitseeko potilas lääkkeitä verenpaineen tavoitetason saavuttamiseksi. Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) -ruokavaliossa korostetaan hedelmien ja vihannesten lisääntynyttä kulutusta, vähärasvaisten maitotuotteiden ja vähärasvaisten proteiinien lisäämistä sekä tyydyttyneiden rasvojen rajoittamista; tämän ateriasuunnitelman on osoitettu alentavan merkittävästi systolista verenpainetta, mikä vastaa lähes verenpainelääkkeiden monoterapialla saavutettua alenemista.35 Lisäksi natriumin ja alkoholin saannin vähentäminen on todettu tehokkaaksi toimenpiteeksi verenpainelääkityksen alentamisessa.8Näiden terveellisten ruokavaliokäytäntöjen aloittaminen samalla kun lisätään päivittäistä aktiivisuutta, lisää verenpainelääkityksestä saatavaa hyötyä ja voi olla keskeisessä asemassa verenpaineen tavoitteiden saavuttamisessa.
Yhteenveto
Kuumeisen kolesterolihäiriön ja korkean verenpaineen aiheuttaman verenpainetaudin keskinäinen yhteys johtaa siihen, että verenpaineen hallinnan ja mahdollisen valkuaisvirtsan vähentämisen tärkeyttä korostetaan entisestään. Lääkkeet, jotka vähentävät proteinuriaa verenpaineen lisäksi, ovat yleensä ensisijaisia, mutta potilaat saattavat usein tarvita kolmesta neljään verenpainelääkettä saavuttaakseen tavoitteensa ja minimoidakseen CVD:n ja ESRD:n riskin. Lisäksi terveelliset elämäntapamuutokset olisi aina otettava huomioon olennaisena osana mitä tahansa verenpainelääkitysohjelmaa.
1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Kroonisen munuaissairauden esiintyvyys Yhdysvalloissa. JAMA. 2007;298:2038-2047.
2. Collins AJ, Foley RN, Chavers B, et al. U.S. renal data system 2011 annual data report. Am J Kidney Dis. 2012;59(suppl 1):evii.
3. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, et al.Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria withall-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: acollaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375:2073-2081.
4. Rashidi A, Sehgal AR, Rahman M, O’Connor AS. Krooninen munuaissairaus, diabetes mellitus ja sydäninfarkti ovat yli 65-vuotiaiden potilaiden sydän- ja verisuonikuolleisuuden riskitekijöitä. Am J Cardiol. 2008;102:1668-1673.
5. Rao MV, Qiu Y, Wang C, Bakris G. Hypertensio ja CKD: Kidney Early Evaluation Program (KEEP) ja National Health and NutritionExamination Survey (NHANES), 1999-2004. Am J Kidney Dis. 2008;51(suppl 2):S30-S37.
6. Botdorf J, Chaudhary K, Whaley-Connell A. Hypertension in cardiovascular and kidney disease. Cardiorenal Med. 2011;1:183-192.
7. Segura J, Ruilope L. Hypertensio keskivaikeilla ja vaikeilla ei-diabeettisilla CKD-potilailla. Adv Chronic Kidney Dis. 2011;18:23-27.
8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventhreport of the Joint National Committee on Prevention, Detection,Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560-2572.
9. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practiceguidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, andstratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266.
10. American Diabetes Association. Diabeteksen hoitostandardit 2012. Diabetes Care. 2012;35(suppl 1):S1-S63.
11. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensusapproach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes ExecutiveCommittees Working Group. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.
12. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, riski, arviointi, havaitseminen, poistaminen (PARADE): National Kidney Foundationin kannanotto. Am J Kidney Dis. 1999;33:1004-1010.
13. Yoshioka T, Rennke HG, Salant DJ, et al. Role ofabnormally high transmural pressure in the permselectivity defect ofglomerular capillary wall: a study in early passive Heymann nephritis. Circ Res. 1987:61:531-538.
14. Sarnak M, Levey A, Schoolwerth A, et al. Kidneydisease as a risk factor for the development of cardiovascular disease: astatement from the American Heart Association Councils on Kidney inCardiovascular Disease (American Heart Associationin munuaisten ja sydän- ja verisuonitautien, korkean verenpaineen tutkimuksen, kliinisen kardiologian sekä epidemiologian ja ennaltaehkäisyn neuvostojen lausunto). Circulation. 2003;108:2154-2169.
15. Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, Uhlig K. Systematicreview: blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuriaas an effect modifier. Ann Intern Med. 2011;154:541-548.
16. Cushman C, Evan GW Byington RP, et al. The ACCORDstudy group. Intensive blood-pressure control in type 2 diabetesmellitus. N Engl J Med. 2010;363:1575-1585.
17. Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, ym. llosartaanin vaikutukset munuais- ja sydän- ja verisuonitauteihin tyypin 2 diabeteksessa ja nefropatiassa. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
18. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI).K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensiveagents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43(suppl 1):S1-S290.
19. Remuzzi G, Chiurchiu C, Ruggenenti P. Proteinuria predicting outcome in renal disease: nondiabetic nephropathies (REIN). Kidney Int Suppl. 2004;66:S90-S96.
20. Sharma P, Blackburn RC, Parke CL, ym. angiotensiinikonvertaasin estäjät ja angiotensiinireseptorisalpaajat aikuisille, joilla on varhainen (vaihe 1-3) ei-diabeettinen krooninen munuaistauti. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(10):CD007751.
21. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, et al.Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät vähentävät kuolleisuutta verenpainetaudissa: meta-analyysi satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui 158 998 potilasta. Eur Heart J. 2012 Apr 17; Epub ahead of print.
22. Major outcomes in high-risk hypertensive patientsrandomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channelblocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatmentto Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.
23. Musini VM, Wright JM, Bassett K, Jauca CD. Silmukkadiureettien verenpainetta alentava teho primaarisen verenpainetaudin hoidossa. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD003825.
24. Microzide (hydroklooritiatsidi suun kautta otettavat kapselit) pakkausseloste. Watson Pharma, Inc: Morristown, NJ; 2011.
25. Klortalidoni suun kautta otettavien tablettien pakkausseloste. Mylan Pharmaceuticals, Inc: Morgantown, WV; 2006.
26. Bakris GL, Weir MR, Secic M, et al. Differentialeffects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathyprogression. Kidney Int. 2004;65:1991-2002.
27. Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, et al.Aldosteroniantagonistit kroonisen munuaistaudin etenemisen estämiseksi. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:542-551.
28. Mehdi UF, Adams-Huet B, Raskin P, ym. angiotensiinireseptorin salpauksen tai mineralokortikoidiantagonismin lisääminen maksimaaliseen angiotensiinikonvertaasientsyymin estoon diabeettisessa nefropatiassa. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2641-2650.
29. Aliskireeniä sisältävät lääkkeet: lääketurvallisuustiedote – uusi varoitus ja vasta-aihe. MedWatch.April 20, 2012.www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm301120.htm?source=govdelivery;4/20/2012.Accessed May 1, 2012.
30. Trimarchi H. Aliskireenin rooli verenpaineen hallinnassa ja munuaisten suojauksessa. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2011;4:41-48.
31. Portaluppi F, Vergnani L, Manfredini R, et al. isradipiinin ajasta riippuva vaikutus yölliseen hypertensioon inchronic munuaisten vajaatoiminta. Am J Hypertens. 1995;8:719-726.
32. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, ym. nifedipiini GITS:n annoksesta ja annosteluajasta riippuvat vaikutukset ambulatoriseen verenpaineeseen hypertensiivisillä henkilöillä. Chronobiol Int. 2007;24:471-493.
33. Hermida RC, Ayala DE. Kronoterapia angiotensiinikonvertaasientsyymin estäjällä ramipriilillä essentiaalisessa verenpainetaudissa: parempi verenpaineen hallinta nukkumaanmenoaikaisella annostelulla. Hypertension. 2009;54:40-46.
34. Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, ym. valsartaanin annosteluajasta riippuvainen vaikutus verenpaineeseen verenpainepotilailla. Hypertension. 2003;42:283-290.
35. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM, et al. Ruokavalion natriumin vähentämisen ja DASH-ruokavalion (Dietary Approaches toStop Hypertension) vaikutukset verenpaineeseen. DASH-Sodium Collaborative Research Group.N Engl J Med. 2001;344:3-10.