Syntynyt puusepän ja kätilön tyttärenä Yhdysvaltain eteläisissä osavaltioissa, Leontyne Pricen musiikillinen koulutus alkoi hyvin varhain. Hän sai pianotunteja ja lauloi St Paul Methodist Churchissa Laurelissa. Myöhemmin hän opiskeli musiikkikasvatusta College of Educational and Industrial Artsissa Wilberforcessa. Valmistuttuaan hän lähti New Yorkiin ja pääsi New Yorkin kuuluisaan Juilliard School of Musiciin, jossa hän opiskeli laulua Florence Ward Kimballin johdolla. Hänen ensimmäinen oopperaroolinsa oli Mistress Ford Verdin Falstaffissa collegen produktiossa.

Sittemmin hän sai kiinnityksen Broadwayn Porgy ja Bessin tuotantoon, jonka kanssa hän kiersi maailmaa vuodesta 1952. Hänen kumppanistaan William Warfieldista (1920-2002), joka lauloi Porgyn, tuli myös hetkeksi hänen aviomiehensä. He erosivat uudelleen jo vuonna 1967, mutta avioliitto erosi vasta vuonna 1973.

Leontyne Price esiintyi 1950-luvulla useita kertoja ooppera- ja konserttilavoilla sekä televisiossa Yhdysvalloissa. Hänen kansainvälinen läpimurtonsa tapahtui Euroopassa: vuonna 1958 hän debytoi Herbert von Karajanin johdolla Aida-osan nimiroolissa Wienin valtionoopperassa ja vuotta myöhemmin Lontoon Covent Gardenissa. Hän pysyi yhteydessä Herbert von Karajaniin monien vuosien ajan: Salzburgin festivaaleilla Leontyne Price esiintyi hänen johdollaan Don Giovannin Donna Annana (1960/61) ja Verdin Il trovatoressa Leonorana (1962/63); Price lauloi Leonoraa myös Salzburgin pääsiäisfestivaaleilla (1977). Tässä roolissa – ja jälleen Karajanin johdolla – hän hyvästeli myös Wienin valtionoopperan (1977).

Leontyne Price lauloi ensimmäisenä mustaihoisena naisena pääroolin (Aida) Milanon La Scalassa 21.5.1960.

1961 hän juhli suurta menestystä New Yorkin Metropolitan-oopperassa debytoidessaan Leonorena Verdin teoksessa Il trovatore saaden 42 minuuttia kestäneet seisovat aplodit. Siitä lähtien hän oli yksi talon tärkeimmistä laulajista yli 20 vuoden ajan. Hän tuli parhaiten tunnetuksi Aida-tulkinnastaan, joka merkitsi myös hänen jäähyväisiään näyttämöltä vuonna 1985.

Pricen ohjelmistoon kuului Mozartin ja Verdin suurten roolien lisäksi lukuisia konserttorooleja. Hän sai muun muassa 15 Grammy-palkintoa levytyksistään.

Syyskuun 11. päivän 2001 terrori-iskujen jälkeen Leontyne Price esiintyi Carnegie Hallissa viimeisen kerran hyväntekeväisyyskonsertissa. Hän asuu New Yorkin Greenwich Villagessa. Vuonna 1962 hänet valittiin Amerikan taide- ja tiedeakatemian jäseneksi. Vuonna 2012 hänestä tuli American Academy of Arts and Lettersin kunniajäsen.