MENETELMÄT JA ANNOSTUS

Pitkälle edennyt paksusuolisyöpä: Suositellaan jompaakumpaa seuraavista kahdesta hoidosta:

1. Leukovoriinia (leukovoriinikalsiumia) annetaan 200 mg/m2 hitaana laskimonsisäisenä injektiona vähintään 3 minuutin aikana, minkä jälkeen 5-fluorourasiilia annetaan 370 mg/m2 laskimonsisäisenä injektiona.
2. Leukovorinia (leukovoriinikalsiumia) annetaan 20 mg/m2 laskimonsisäisenä injektiona, jota seuraa 5-fluorourasiili 425 mg/m2 laskimonsisäisenä injektiona.

5-Fluorourasiili ja leukovorin (leukovoriinikalsium) on annettava erikseen, jotta vältetään saostuman muodostuminen.

Hoito toistetaan päivittäin viiden päivän ajan. Tämä viiden päivän hoitojakso voidaan toistaa 4 viikon (28 päivän) välein kahden hoitojakson ajan ja sen jälkeen toistaa 4-5 viikon (28-35 päivän) välein edellyttäen, että potilas on täysin toipunut edellisen hoitojakson toksisista vaikutuksista.

Seuraavan hoitojakson aikana 5-fluorourasiiliannosta on säädettävä sen mukaan, miten potilas on sietänyt edellisen hoitojakson. 5-fluorourasiilin vuorokausiannosta on pienennettävä 20 % potilailla, joilla on esiintynyt kohtalaista hematologista tai gastrointestinaalista toksisuutta edellisen hoitojakson aikana, ja 30 % potilailla, joilla on esiintynyt vakavaa toksisuutta (ks. VAROTOIMENPITEET: Laboratoriokokeet). Potilaille, joilla ei esiintynyt toksisuutta edellisen hoitojakson aikana, 5-fluorourasiiliannosta voidaan suurentaa 10 %. Leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) annoksia ei säädetä toksisuuden perusteella.

Leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) / 5-fluorourasiilihoidon useita muita annoksia ja aikatauluja on myös arvioitu potilailla, joilla on pitkälle edennyt paksu- ja peräsuolisyöpä; joillakin näistä vaihtoehtoisista hoito-ohjelmista saattaa olla tehoa myös tämän taudin hoidossa. Näiden vaihtoehtoisten leukovorin (leukovoriinikalsium) /5-fluorourasiilihoitojärjestelyjen turvallisuuden ja tehokkuuden vahvistamiseksi tarvitaan kuitenkin kliinistä lisätutkimusta.

Leukovorin (leukovoriinikalsium) pelastus suuren annoksen metotreksaattihoidon jälkeen: Suositukset leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) pelastamiseksi perustuvat metotreksaattiannokseen, joka on 12-15 grammaa/m2 ja joka annetaan laskimonsisäisenä infuusiona 4 tunnin aikana (ks. metotreksaatin pakkausseloste, jossa on täydelliset reseptitiedot).4 Leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) pelastaminen 15 mg:n annoksella (noin 10 mg/m2) 6 tunnin välein 10 annoksen ajan aloitetaan 24 tuntia metotreksaatin infuusion aloittamisen jälkeen. Jos esiintyy ruoansulatuskanavan toksisuutta, pahoinvointia tai oksentelua, leukovorinia (leukovoriinikalsiumia) on annettava parenteraalisesti. Leukovorinia (leukovoriinikalsiumia) ei saa antaa intratekaalisesti.

Serumin kreatiniini- ja metotreksaattipitoisuudet on määritettävä vähintään kerran päivässä. Leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) antoa, nesteytystä ja virtsan alkalisointia (pH 7,0 tai suurempi) on jatkettava, kunnes metotreksaattipitoisuus on alle 5 x 10-8 M (0,05 mikromolaaria). Leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) annosta on säädettävä tai leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) pelastusjaksoa on jatkettava seuraavien ohjeiden perusteella:

LEUKOVORIININ (leukovoriinikalsium) ANNOSTUS- JA ANNOSTELUOHJEET
ÄLÄ ANNETA LEUKOVORIINIA (leukovoriinikalsiumia) INTRATEKAALISESTI

Kliininen tilanne	. Laboratoriolöydökset	Leukovorinin annostus ja kesto
Normaali metotreksaatin eliminaatio	Seerumin metotreksaattipitoisuus noin 10 mikromolaarinen 24 tunnin kuluttua antamisesta, 1 mikromolaarinen 48 tunnin kohdalla ja alle 0.2 mikromolaarinen 72 tunnin kuluttua.	15 mg PO, IM tai IV q 6 tunnin ajan 60 tunnin ajan (10 annosta alkaen 24 tunnin kuluttua metotreksaatti-infuusion aloittamisesta).
Viivästynyt myöhäinen metotreksaatin eliminaatio	Seerumin metotreksaattipitoisuus pysyy yli 0,2 mikromolaarisena 72 tunnin kuluttua ja yli 0,05 mikromolaarisena 96 tunnin kuluttua annostelusta.	Jatka antoa 15 mg PO, IM tai infuusiona q 6 tuntia, kunnes metotreksaattitaso on alle 0,05 mikromolaarinen.
Metotreksaatin viivästynyt varhainen poistuminen ja/tai viitteitä akuutista munuaisvauriosta	Seerumin metotreksaattipitoisuus 50 mikromolaaria tai enemmän 24 tunnin kuluttua annostelusta tai 5 mikromolaaria tai enemmän 48 tunnin kuluttua annostelusta TAI; 100 %:n tai sitä suurempi seerumin kreatiniinipitoisuuden nousu 24 tunnin kuluttua metotreksaatin annostelusta (esim, nousu 0,5 mg/dl:sta vähintään 1 mg/dl:n tasolle).	150 mg IV q 3 tuntia, kunnes metotreksaattipitoisuus on alle 1 mikromolaari; sen jälkeen 15 mg IV q 3 tuntia, kunnes metotreksaattipitoisuus on alle 0,05 mikromolaaria.

Potilaille, joilla metotreksaatin eliminaatio on viivästynyt varhaisessa vaiheessa, kehittyy todennäköisesti palautuva munuaisten vajaatoiminta. Asianmukaisen leukovoriinihoidon (leukovoriinikalsium) lisäksi nämä potilaat tarvitsevat jatkuvaa nesteytystä ja virtsan alkalisointia sekä neste- ja elektrolyyttistatuksen tarkkaa seurantaa, kunnes seerumin metotreksaattipitoisuus on laskenut alle 0,05 mikromolaariin ja munuaisten vajaatoiminta on korjaantunut.

Joillakin potilailla esiintyy metotreksaatin annon jälkeen metotreksaatin eliminaation tai munuaistoiminnan poikkeavuuksia, jotka ovat merkittäviä, mutta jotka ovat vähäisempiä kuin yllä olevassa taulukossa kuvattuja poikkeavuuksia. Näihin poikkeavuuksiin voi liittyä tai olla liittymättä merkittävää kliinistä toksisuutta. Jos merkittävää kliinistä toksisuutta havaitaan, leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) pelastusjaksoa on jatkettava vielä 24 tunnilla (yhteensä 14 annosta 84 tunnin aikana) seuraavissa hoitojaksoissa. Mahdollisuus, että potilas käyttää muita lääkkeitä, joilla on yhteisvaikutuksia metotreksaatin kanssa (esim. lääkkeitä, jotka voivat häiritä metotreksaatin eliminaatiota tai sitoutumista seerumin albumiiniin), on aina harkittava uudelleen, kun havaitaan laboratoriopoikkeavuuksia tai kliinistä toksisuutta.

Metotreksaatin heikentynyt eliminaatio tai tahaton yliannostus: Leukovorinin (leukovoriinikalsiumin) pelastus on aloitettava mahdollisimman pian tahattoman yliannostuksen jälkeen ja 24 tunnin kuluessa metotreksaatin antamisesta, jos erittyminen on viivästynyt (ks. VAROITUKSET). Leukovorinia (leukovoriinikalsiumia) 10 mg/m2 on annettava IM, IV tai PO 6 tunnin välein, kunnes seerumin metotreksaattipitoisuus on alle 10-8 M. Jos esiintyy ruoansulatuskanavan toksisuutta, pahoinvointia tai oksentelua, leukovorinia (leukovoriinikalsiumia) on annettava parenteraalisesti. Leukovorinia (leukovoriinikalsiumia) ei saa antaa intratekaalisesti.

Serumin kreatiniini- ja metotreksaattipitoisuudet on määritettävä 24 tunnin välein. Jos 24 tunnin seerumin kreatiniini on noussut 50 % lähtötilanteeseen verrattuna tai jos 24 tunnin metotreksaattipitoisuus on yli 5 x 10-6 M tai 48 tunnin pitoisuus on yli 9 x 10-7 M, leukovorinin (leukovoriinikalsium) annosta on suurennettava 100 mg/m2 iv:hen 3 tunnin välein, kunnes metotreksaattipitoisuus on alle 10-8 M.

Hydratointia (3 L/d) ja virtsan alkalisointia natriumbikarbonaattiliuoksella on käytettävä samanaikaisesti. Bikarbonaattiannos on säädettävä siten, että virtsan pH pysyy vähintään 7,0:ssa.

Foolihapon puutteesta johtuva megaloblastinen anemia: Enintään 1 mg vuorokaudessa. Ei ole näyttöä siitä, että yli 1 mg/vrk annoksilla olisi suurempi teho kuin 1 mg:n annoksilla; lisäksi folaatin häviäminen virtsasta muuttuu suunnilleen logaritmiseksi, kun annosteltu määrä ylittää 1 mg.

Jokainen 50, 100 ja 200 mg:n injektiopullo Leucovorin (leukovoriinikalsium) Calcium for Injection -valmistetta, kun se yhdistetään 5, 10 ja 20 ml:aan steriiliä laimennusaineita, antaa leukovorin (leukovoriinikalsium) pitoisuudeksi 10 mg/ml. Kukin 350 mg:n injektiopullo Leukovorin (leukovoriinikalsium) kalsium injektiota varten, kun se on yhdistetty 17,5 ml:aan steriiliä laimennusaineita, tuottaa leukovoriinipitoisuuden 20 mg/ml. Leukovorin (leukovoriinikalsium) kalsium injektionesteisiin ei sisällä säilöntäainetta. Rekonstituoi lyofilisoidut injektiopullotuotteet bakteriostaattisella injektionesteisiin tarkoitetulla vedellä, USP (bentsyylialkoholilla säilötty), tai steriilillä injektionesteisiin tarkoitetulla vedellä, USP. Kun injektionesteisiin käytetään bakteriostaattista injektionesteisiin käytettävää vettä (Bacteriostatic Water for Injection, USP), saatu liuos on käytettävä 7 päivän kuluessa. Jos valmiste rekonstruoidaan Sterile Water for Injection, USP:llä, se on käytettävä välittömästi ja hävitettävä käyttämättä jäänyt osa.

Bacteriostatic Water for Injection, USP:n sisältämän bentsyylialkoholin vuoksi, kun annetaan yli 10 mg/m2 annoksia, Leucovorin (leukovoriinikalsium) Kalsium injektionesteisiin -valmiste on rekonstruoitava sterilillä injektionesteisiin tarkoitetulla vedellä, USP, ja se on käytettävä välittömästi. (Katso VAROITUKSET.)

Leukovoriini (leukovoriinikalsium) -liuoksen kalsiumpitoisuuden vuoksi leukovoriinia (leukovoriinikalsiumia) ei saa injisoida suonensisäisesti enempää kuin 160 mg leukovoriinia (leukovoriinikalsiumia) minuutissa (16 ml 10 mg/ml:n liuosta tai 8 ml 20 mg/ml:n liuosta minuutissa).

Parenteraaliset valmisteet on tarkastettava silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa, aina kun liuos ja säiliö sen sallivat.

Leukovoriinia (leukovoriinikalsiumia) ei saa sekoittaa samaan infuusioon 5-fluorourasiilin kanssa, koska tämä voi johtaa saostuman muodostumiseen.

MENETELMÄ

Leukovorin (leukovoriinikalsium) Calcium Injection USP, 10 mg/ml, toimitetaan steriileissä, kertakäyttöisissä

injektiopulloissa seuraavasti:

NDC 55390-009-01……………………..00 mg yksittäin pakattuihin rasioihin.

Varastoitava jääkaapissa 2°-8 °C:ssa. Suojattava valolta. Hävitä käyttämätön osa. Säilytä pakkauksessa käyttöhetkeen asti.

Leukovorin (leukovoriinikalsium) kalsium injektioon toimitetaan steriileissä, kertakäyttöisissä injektiopulloissa seuraavasti:

NDC 55390-051-10……………………..50 mg:n 10:n pakkauksessa.
NDC 55390-052-10……………………..100 mg:n 10 kpl:n kartonkipakkaus.
NDC 55390-053-01……………………..200 mg yksittäispakkauksessa.
NDC 55390-054-01……………………..350 mg yksittäispakkauksessa.

Varastoidaan valvotussa huoneenlämmössä 25°C (77° F). Suojattava valolta. Säilytettävä pahvipakkauksessa käyttöhetkeen asti.