By Caroline Helwick
November 25, 2017

LÄÄKÄRIT OVAT nyt hyvin perillä pitkälle edenneen melanooman BRAF-mutaatioista, mutta tämän taudin genomiikkaan liittyy muutakin kuin BRAF:n tunnistaminen ja BRAF:n estäjän määrääminen.

Georgian Sea Islandilla pidetyssä vuoden 2017 Debates and Didactics -konferenssissa Melinda L. Yushak, MD, MPH, Emoryn yliopistosta käsitteli muitakin mutaatioita kuin BRAF V600E:tä – missä niitä on odotettavissa, miten ja milloin niitä testataan ja miten hoidetaan potilaita, joilla niitä on.

Mutaatioiden esiintyvyys vaihtelee alueittain

MUTAatiot ovat yleisiä melanoomassa, ja ne ovat usein toisensa poissulkevia. “Potilaalta löytyy yleensä vain yksi mutaatio”, hän sanoi, eli BRAF (50 %), NRAS (13,25 %), MEK1 (6 %), KIT (2,6 %), CTNNB1 (2-3 %), GNA11 (2 %) tai GNAQ (1 %).

Yli 90 % klinikassa diagnosoiduista melanoomista on ihomelanoomia. Ihomelanoomissa on usein BRAF-mutaatioita (40-50 %) ja vähemmässä määrin NRAS-mutaatioita (15-20 %). Satunnaisesti esiintyy myös KIT-aberraatioita, jotka syntyvät yleensä auringon vaurioittamissa paikoissa.

Paljon harvinaisempia ovat limakalvo- ja akraaliset melanoomat – eli emättimen, peräaukon, sinonasaalin ja kämmen- tai plantaarialueen leesiot. Näillä potilailla BRAF- ja NRAS-mutaatiot ovat harvinaisia, mutta 15-40 prosentilla potilaista on KIT-mutaatioita.

Vielä harvinaisempia ovat uveaaliset melanoomat, joita on 5 %. Yli 80 %:lla näistä potilaista on GNAQ- tai GNA11-mutaatioita, ja heiltä puuttuu kohdennettuja lääkkeitä. Ensisijainen uveaalinen hoito on paikallista: brakyterapia, protonisäde ja enukleaatio. Yleisesti ottaen kokonaisennuste on huono, ja kumulatiivisten etäpesäkkeiden osuus 5 ja 10 vuoden aikana on 25 % ja 34 %. Mediaaniaika diagnoosista kuolemaan on 6 kuukautta.

Surveillance in Uveal Melanoma

“UNLIKE OTHER CANCERS, metastatic disease in uveal melanoma goes almost exclusively to the liver. Tämä on tärkeää, kun mietitään paikallishoitovaihtoehtoja ja sitä, millaista seurantaa tehdään”, tohtori Yushak sanoi.

Ennustetta määritettäessä TNM (kasvain, solmuke, etäpesäke) -vaiheistuksesta ei ole erityistä apua, mutta kromosomianalyysi on informatiivinen seuraavasti:

• BRCA1-assosioitunut proteiini (BAP1-geeni), joka sijaitsee kromosomissa 3: Monosomia liittyy huonoon ennusteeseen.

• Kromosomi 8q: Gain liittyy huonoon ennusteeseen.

• Kromosomi 6p: Gain liittyy parempaan selviytymiseen.

• Kromosomi 6q: Menetys liittyy parempaan eloonjäämiseen.

Polymeraasiketjureaktioon (PCR) perustuvalla geeniekspressioprofiloinnilla, jossa testataan 15 eri geeniä, on pystytty erottamaan uveaalimelanooma kahteen luokkaan. Luokan 1 potilailla on yli 95 prosentin todennäköisyys olla metastaasivapaa viiden vuoden kuluttua, mutta luokan 2 potilailla on alle 20 prosentin todennäköisyys. Luokan 1 potilaita pyritään edelleen luokittelemaan, jotta voitaisiin määrittää, mitkä heistä kuuluvat hyvän ennusteen omaavaan ryhmään (luokka 1A) ja mitkä niistä 5 prosentista, joilla on huonompi ennuste (luokka 1B).

“Tämä tieto on erittäin hyödyllistä potilaiden neuvonnassa klinikalla, koska sen avulla voimme luokitella korkean ja matalan riskin potilaat”, hän sanoi. “Luokan 1A potilaiden ei todellakaan tarvitse tavata säännöllisesti onkologia, koska heidän riskinsä saada etäpesäkkeitä on pieni, mutta luokan 2 potilaiden on tavattava joku, ainakin keskustellakseen seurannasta.”

Luokassa 2 oleville potilaille ei tällä hetkellä ole suositusta adjuvanttihoidosta, mutta tämä on aktiivinen tutkimusalue, hän lisäsi.

Tarkkailuväli on edelleen kiistanalainen. Oligometastaattisen taudin varhaisessa havaitsemisessa kohdennetusta interventiosta voi olla apua, mutta tätä on punnittava sen kustannuksia ja väärien positiivisten tulosten riskiä vastaan. Edullisilla seulontavaihtoehdoilla, kuten maksan toimintakokeilla, on alhainen herkkyys.

“Koska uveaalinen melanooma siirtyy lähes yksinomaan maksaan, algoritmimme luokan 2 potilaille on seuranta kolmen kuukauden välein, yleensä vuorotellen ja maksan ultraäänitutkimus”, hän sanoi.

Keskittyminen BRAFiin

KRIITTISIN mutaatio melanoomassa on tietenkin BRAF. Yli 90 % BRAF-mutaatioista sijaitsee kodonissa 600. Niistä yli 90 % on V600E:ssä, noin 5 % on V600K:ssa ja muutama on V600R:ssä, V600E2:ssa tai V600D:ssä.

“Väittäisin, että kaikki metastaattista melanoomaa sairastavat potilaamme pitäisi testata alttiiden mutaatioiden varalta.”

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

Tweettaa tämä lainaus

BRAAF-mutaatioiden testaaminen voi muuttaa potilaiden tuloksia. “Tietyistä mutaatioista kärsiville potilaille on olemassa erilaisia hoitovaihtoehtoja, ja joidenkin kohdalla kokonaiselossaoloaika on parantunut”, tohtori Yushak korosti. Näille potilaille on saatavilla kolme BRAF/MEK-estäjäyhdistelmää: vemurafenibi (Zelboraf) plus kobimetinibi (Cotellic) ja dabrafenibi (Tafinlar) plus trametinibi (Mekinist) ovat Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston hyväksymiä; enkorafenibi plus binimetinibi ovat kliinisissä tutkimuksissa.

Tietoa COMBI-tutkimuksista

COMBI-tutkimusten päivitetyt analyysit ovat vahvistaneet dabrafenibin ja trametinibin moninkertaiset hyödyt potilailla, joilla on V600-mutaatioita.

COMBI-d-tutkimuksessa kolmen vuoden kuluttua 22 % yhdistelmää saaneista potilaista oli etenemisvapaita verrattuna 12 %:iin, jotka saivat pelkkää dabrafenibia (riskisuhde = 0,71).1 Potilaiden, joilla laktaattidehydrogenaasi (LDH) -arvot olivat normaalit, kolmen vuoden etenemisvapaa elossaoloaika oli yhdistelmää saaneilla potilailla 27 %, kun taas pelkkää dabrafenibia saaneilla potilailla se oli vain 17 % (HR = 0,70). Alaryhmässä, jossa LDH oli normaali ja tauti oligometastaattinen (≤ 3 leesiota), nämä luvut olivat 38 % ja 16 % (HR = 0,53). Kokonaiseloonjäämisen osalta suuntaukset olivat samankaltaisia, ja yhdistelmällä saatiin kolmen vuoden eloonjäämisprosentti 44 % kokonaisuutena (HR = 0,75) ja 62 % potilailla, joilla oli normaali LDH ja oligometastaasit (HR = 0,63).

“Tämä on suuri asia melanooman kannalta”, hän kommentoi. “Näemme edelleen potilaiden saavan hyötyä tästä yhdistelmästä 2-3 vuoden kuluttua.”

Tämä yhdistelmä on tehokas myös aivometastaaseja vastaan vaiheen II COMBI-MB-tutkimuksen mukaan, jossa kallonsisäisiä vasteita esiintyi 44-59 %:lla potilaista (kohortista riippuen), ja kallonsisäisen taudin hallintaasteet olivat 75-88 %.2

“He näkivät melko dramaattisia kallonsisäisiä vasteita”, tohtori Yushak kertoi. Niiden 76 potilaan kohdalla, jotka olivat oireettomia, joiden suorituskyky oli hyvä ja joilla ei ollut aiempaa paikallishoitoa, kallonsisäisen vasteen osuus oli 58 prosenttia ja etenemisvapaan eloonjäämisen mediaanit olivat 44 prosenttia ja 19 prosenttia.

Alhaisin vasteosuus – 44 % – havaittiin potilailla, joilla oli V600D-, K- ja R-mutaatioita, “mutta silti 44 % on vaikuttava”, hän totesi. “Vaikka tässä tutkimuksessa on vain pieni määrä potilaita, se antaa meille uuden vaihtoehdon niille 50-90 prosentille potilaistamme, joille kehittyy etäpesäkkeitä aivoihin.”

Uudelleenhoito voi olla tehokasta

POTILAAT, JOILLE kehittyy resistenssi BRAF/MEK:n estäjälle – kuten useimmille kehittyy – voidaan toisinaan hoitaa onnistuneesti uudelleen samoilla lääkkeillä 25 potilaalla tehdyn vaiheen II tutkimuksen mukaan.3 Potilaat olivat saaneet BRAF:n estäjää MEK:n estäjän kanssa tai ilman sitä, ja he olivat olleet poissa hoidosta vähintään 12 viikkoa. Uudelleenhoito dabrafenibillä ja trametinibillä tuotti osittaisen vasteen 32 prosentilla ja vakaan taudin 40 prosentilla.

“Jopa potilailla, jotka olivat saaneet BRAF/MEK-inhibiittoriyhdistelmää, saatiin vaste uudelleenkäsittelyyn”, hän sanoi. “Tämä voisi olla arvokas hyöty joillakin potilailla, erityisesti niillä, joilla tauti etenee nopeasti tai joilla on kipua.”

Mutaatiot KIT:ssä

MUTAATIOITA JA AMPLIFIKAATIOITA KIT:ssä nähdään limakalvo-, akraali- tai kroonisesti auringon vaurioittamassa melanoomassa. Nämä potilaat saattavat reagoida KIT:n estäjään. Tutkimuksessa, johon osallistui yhteensä 25 potilasta, jotka saivat imatinibia vähintään 400 mg vuorokaudessa, vaste oli 29 %, ja se nousi 54 %:iin potilailla, joilla oli KIT-mutaatioita, kun taas yksikään potilas, jolla oli KIT-amplifioitunut tauti, ei reagoinut hoitoon.4

Toisella tavalla tutkimuksessa, johon osallistui 42 potilasta, joilla oli KIT-geenin mutaatioita ja joita hoidettiin nilotinibilla (Tasigna) annoksella, jonka annostelumäärä oli kahdesti vuorokaudessa 400 mg:n annostelussa, vasteasteet olivat 26 %:lla ja vakaan tilan saavutti 48 %:lla potilasta.5 Hoitoon reagoivat lähes kaikki potilaat, joilla oli eksoni 11:n mutatio. Etenemisvapaan elossaolon mediaani oli 4,2 kuukautta, ja kokonaiselossaoloaika oli 18 kuukautta.

Mutaatiotestaus: Mitkä potilaat, mitkä testit?

“KAIKKI METASTAATTISET melanoomapotilaamme tulisi testata toimintakelpoisten mutaatioiden varalta”, tohtori Yushak ehdotti.

Vemurafenibille on saatavilla diagnostisia testejä – cobas 4800 BRAF V600 -mutaatiotesti – ja dabrafenibille THxID-testi, joka testaa V600E- ja V600K-mutaatiot. Molemmat ovat PCR-pohjaisia, mutta kattavampi testaus voidaan toteuttaa seuraavan sukupolven sekvensoinnilla, jolla voidaan tunnistaa kaikki merkitykselliset mutaatiot. Tämä on tärkeää, koska potilaat, joilla on V600D- ja V600R-mutaatioita, voivat hyötyä BRAF/MEK:n estosta, “ja ne jäävät huomaamatta PCR-pohjaisella määrityksellä”, hän huomautti. ■

JULKAISU: Tohtori Jushak ei ilmoittanut eturistiriitoja.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, ym: Dabrafenibi plus trametinibi vs. dabrafenibimonoterapia potilailla, joilla on metastaattinen BRAF V600E/K-mutantti melanooma: pitkäaikainen eloonjäämis- ja turvallisuusanalyysi vaiheen 3 tutkimuksesta. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, ym: Dabrafenib plus trametinibi potilailla, joilla on BRAFV600-mutantti melanooman aivometastaasit (COMBI-MB): A multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAF V600-mutant melanoma: An open-label, single arm, dual-center, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, ym: Imatinib for melanoomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronicically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Nilotinibin vaiheen II tutkimus potilailla, joilla on metastaattinen pahanlaatuinen melanooma, jossa on KIT-geenin aberraatio: Korean Cancer Study Groupin monikeskustutkimus (UN10-06). Oncologist 20:1312-1319, 2015.