Tässä Diabetes Care -lehdessä tohtori Mayer Davidson ehdottaa, että metformiinin määrääminen esidiabetesta sairastaville potilaille ei ole asianmukaista (1). Olemme kunnioittavasti eri mieltä. Hyperglykemia on jatkuva riskitekijä terveyshaittojen kannalta. Sekä hyperglykemian aste että kesto ovat yhteydessä diabeettisten mikro- ja makrovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymiseen ja etenemiseen (2), ja hyperglykemian varhainen ja aggressiivinen hoito sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksessa tuo elinikäisiä terveyshyötyjä (3,4). Mielestämme tohtori Davidsonin lähestymistapa tarkkaavaan odotteluun, “seurata tiiviisti ja ottaa heti käyttöön metformiini, kun glykemia täyttää diabeteksen kriteerit…”, on riittämätön. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että tyypin 2 diabeteksen puhkeamisen ja diagnoosin välillä on 3-8 vuoden viive (5), ja diagnoosihetkellä jopa 8-16 prosentilla potilaista on diabeettinen retinopatia, 17-22 prosentilla mikroalbuminuria ja 14-48 prosentilla perifeerinen polyneuropatia (6,7). Äskettäinen epidemiologinen analyysi uudesta diabeteksesta Isossa-Britanniassa osoitti, että mikrovaskulaaristen komplikaatioiden riski oli diagnoosihetkellä tilastollisesti merkitsevästi suurentunut henkilöillä, joilla oli aiemmin todettu esidiabetes, verrattuna henkilöihin, joilla oli aiemmin ollut normaali glukoosin sietokyky (korjattu kertoimen suhde 1,76 retinopatian osalta ja 1,14 nefropatian osalta) (8). Näin ollen ei ole mitään syytä pidättäytyä metformiinista, joka on turvallinen, tehokas ja kustannuksia säästävä hoito tyypin 2 diabeteksen kehittymisen viivästyttämiseksi tai ehkäisemiseksi henkilöiltä, joilla on suuri riski. Ensinnäkin diabeteksen ehkäisyohjelmassa (Diabetes Prevention Program, DPP) ja useimmissa muissa merkittävissä diabeteksen ehkäisytutkimuksissa tutkittiin henkilöitä, joilla oli erittäin suuri riski sairastua tyypin 2 diabetekseen (9). Kelpoisuusvaatimuksena oli, että tutkittavilla oli ylipainoa tai lihavuutta ja heikentynyt glukoosin sietokyky (2 tunnin glukoosipitoisuus 75 g:n oraalisen glukoosikuorman jälkeen 140-199 mg/dl) ja paastohyperglykemia (paastoglukoosi 95-125 mg/dl). Kuten tohtori Davidson huomautti, useat konsensuspaneelit tekivät pragmaattisia päätöksiä yksinkertaisempien ja yleisemmin käytettyjen diagnostisten kriteerien (HbA1c, paastoglukoosi) mukauttamisesta heikentyneeseen glukoosinsietokykyyn, sellaisena kuin se on määriteltynä oraalisen glukoosin sietokyvyn 2 tunnin testin avulla (1). Vaikka American Diabetes Associationin paastoglukoosi- ja HbA1c-kriteerit tunnistavat kenties vertailukelpoisen määrän “esidiabetesta” sairastavia henkilöitä, on hyvin dokumentoitu, että ne eivät yksilöi samoja henkilöitä kuin kriteerit, joita käytetään DPP:hen osallistumisessa. Verrattuna kultaiseen 2 tunnin glukoosikriteeriin, joka on 140-199 mg/dl, paastoglukoosi 100-125 mg/dl ei ole spesifinen ja johtaa moniin vääriin positiivisiin diagnooseihin, kun taas HbA1c 5,7-6,4 %:n herkkyys on puutteellinen ja johtaa moniin vääriin negatiivisiin diagnooseihin (10,11). Elämäntapa- tai metformiinihoidon soveltaminen henkilöihin, joilla on pienempi riski sairastua tyypin 2 diabetekseen, vähentää hoidon tehokkuutta ja kustannustehokkuutta, ja metformiinin osalta se voi pienentää hyöty-riskisuhdetta. Optimaalinen on täsmälääketieteellinen lähestymistapa, jossa metformiinihoito varataan henkilöille, joilla on suuri riski sairastua tyypin 2 diabetekseen.

Toiseksi, jopa näennäisesti homogeenisen DPP-tutkimuspopulaation sisällä hoidon vaikutuksessa oli huomattavaa heterogeenisuutta. DPP-tutkimusryhmä raportoi, että metformiini oli tehokkaampi <60-vuotiailla osallistujilla, joiden BMI oli ≥35 kg/m2 , joilla oli suurempi paastohyperglykemia ja naisilla, joilla oli ollut raskausdiabetes mellitus (12,13). Metformiinihoitoon valituilla henkilöillä pitäisi olla suuri todennäköisyys hyötyä hoidosta. Tämä täsmälääketieteen lähestymistapa, jota kutsutaan “hyötyyn perustuvaksi räätälöidyksi hoidoksi”, laskee yksilön absoluuttisen riskin pienenemisen yksilön riskin erotuksena ilman hoitoa ja hoidon kanssa (14). DPP-tutkimusryhmä kehitti riskiyhtälöt, joissa käytetään DPP:n lähtötilanteessa mitattuja kliinisiä muuttujia diabeteksen etenemisriskin ennustamiseen, ja osoitti, että metformiinihoidon hyödyt rajoittuvat noin puoleen metformiinihoitoryhmästä, joilla oli suurempi riski etenemisestä tyypin 2 diabetekseksi (15). Vaikka DPP-tutkimus osoitti, että metformiinihoito tehoaa, pelkkä keskittyminen hoidon kokonaistuloksiin voi johtaa siihen virheelliseen johtopäätökseen, että metformiinihoito hyödyttää kaikkia sitä saavia yhtä paljon. Henkilökohtainen lääketiede edellyttää, että ymmärretään hoidon vaikutusten heterogeenisuutta, jolloin voidaan kvantifioida hyödyt ja riskit, jotta voidaan helpottaa hyötyyn perustuvaa räätälöityä hoitoa ja varmistaa, että metformiinihoitoon valitut henkilöt todennäköisesti hyötyvät.

Kolmanneksi, tohtori Davidson käyttää DPP:n metformiinihuuhtelututkimuksen ja DPPOS-tutkimuksen (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) tietoja väittäessään, että koska metformiini ei ehkä aiheuta pitkäaikaisia muutoksia esidiabeteksen patofysiologiassa, sitä ei pitäisi käyttää diabeteksen ennaltaehkäisyn yhteydessä. Olemme eri mieltä tästä väitteestä. Verenpainelääkitys ja lipidejä alentava hoito ovat tehokkaita vain niin kauan kuin niitä jatketaan. Kukaan ei väitä, että niitä ei pitäisi käyttää, koska niiden vaikutukset verenpaineeseen ja kolesteroliin häviävät, kun hoito lopetetaan. Diabeteksen komplikaatiot ja liitännäissairaudet riippuvat hyperglykemian asteesta ja kestosta. Tietokonesimulaatiomallinnus on osoittanut, että metformiini viivästytti diabeteksen puhkeamista 3,4 vuodella ja mahdollisesti pienensi absoluuttisesti 8 prosenttia tyypin 2 diabeteksen kehittymisriskiä 30 vuoden aikana, mikä pienensi kumulatiivista elinaikaista glykeemistä altistumista ja siten viivästytti tai esti komplikaatioiden kehittymistä ja niiden aiheuttamaa terveyteen liittyvän elämänlaadun heikkenemistä (16).

Neljänneksi, tohtori Davidsonin väite, jonka mukaan “metformiinin käyttö… lisäisi huomattavasti lääkekustannuksia sekä maksajille että monille yksityishenkilöille”, ei saa tukea näytöstä. Metformiini on edullinen, ja DPP- ja DPPOS-tutkimuksia koskevat taloudelliset analyysit ovat osoittaneet, että 10 vuoden aikomusanalyysissä metformiinihoito säästää kustannuksia lumelääkkeeseen verrattuna – eli se sekä vähentää kustannuksia että parantaa terveydentilaa (15). On perusteltua odottaa, että metformiinin valikoiva käyttö henkilöille, joilla on suurin todennäköisyys hyötyä, toisi vielä suurempia kustannussäästöjä.

Viimeiseksi haluamme huomauttaa, että lääkehoidolle on valtakunnallinen kysyntä terveyden parantamiseksi. Vuonna 2018 70 prosenttia Yhdysvaltojen väestöstä kaikissa ikäryhmissä ilmoitti käyttävänsä ravintolisiä niiden terveys- ja hyvinvointihyötyjen vuoksi (17). Vitamiinien ja ravintolisien tuotannon tulot Yhdysvalloissa ylittivät 32 miljardia dollaria vuonna 2019 (18). Monia näistä lisäravinteista, kuten kanelia, kromia, α-lipoiinihappoa ja katkeraa melonia, markkinoidaan erityisesti diabetekseen ja diabeteksen ehkäisyyn. On väärin sallia näiden todistamattomien hoitomuotojen markkinointi ja myynti diabeteksen ennaltaehkäisyyn ja kieltää riskihenkilöiltä metformiini, joka on todistetusti turvallinen, tehokas ja kustannuksia säästävä hoitomuoto.

Johtopäätöksenä katsomme, että metformiinia olisi käytettävä valikoivasti esidiabeteksen hoitoon. Metformiinihoidon teho, turvallisuus ja kustannustehokkuus osoitettiin erittäin suuren riskin henkilöillä. Samojen hyödyllisten vaikutusten saavuttaminen on varminta, kun metformiinihoito määrätään henkilöille, jotka täyttävät DPP:n kelpoisuuskriteerit. Hoitovaikutusten heterogeenisuuden vuoksi metformiinihoito olisi myös rajoitettava henkilöihin, joilla on suurin riski ja jotka todennäköisimmin hyötyvät siitä, mukaan lukien nuoremmat, lihavammat, hyperglykeemiset tai joilla on ollut raskausdiabetes mellitus. Hylkäämme tohtori Davidsonin väitteen, jonka mukaan esidiabeteksen varhaisesta aggressiivisesta hoidosta ei ole hyötyä henkilöille, joilla on erittäin suuri riski sairastua diabetekseen, jos taustalla olevaa patofysiologista prosessia ei muuteta. Metformiinin varhainen käyttö voi viivästyttää avoimen mutta usein tunnistamattoman hyperglykemian syntymistä, joka aiheuttaa mikrovaskulaarisia ja neuropaattisia komplikaatioita ja johon liittyy lisääntynyt sydän- ja verisuoniriski. Viivästämällä tai ehkäisemällä diabeteksen puhkeamista metformiinihoidolla on todennäköisesti suoria hyötyjä pitkäaikaisiin komplikaatioihin ja terveyteen liittyvään elämänlaatuun.

• © 2020 by the American Diabetes Association

.