Abstract

Migreeniä pidetään neurovaskulaarisena sairautena, johon liittyy aivovaltimoiden laajentuminen. Typpioksidin (NO) luovuttajat aiheuttavat aivo- ja ekstrakraniaalisten valtimoiden laajentumista ja migreeniä, mutta NO:lla on useita vaikutusmekanismeja syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) välittämän vasodilataation lisäksi. Tutkimme, voiko sildenafiili (Viagra®), cGMP:tä hydrolysoivan fosfodiesteraasi 5:n (PDE5) selektiivinen estäjä, joka vaikuttaa yksinomaan cGMP:tä lisäämällä, aiheuttaa migreeniä ja aivovaltimoiden laajentumista. Otimme 12 potilasta, joilla oli migreeni ilman auraa, mukaan tähän kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun ristikkäistutkimukseen, jossa lumelääkettä tai sildenafiilia 100 mg annettiin suun kautta kahtena eri päivänä. Verenvirtausnopeus keskimmäisessä aivovaltimossa (Vmca) rekisteröitiin transkraniaalisella Doppler-ultraäänitutkimuksella ja alueellinen aivoverenkierto keskimmäisen aivovaltimon alueella (rCBFmca) mitattiin SPECT:llä (yhden fotoniemissiotietokonetomografia) ja xenon 133 -inhalaatiolla. Säteis- ja ohimovaltimon halkaisijat tutkittiin suurtaajuusultraäänitutkimuksella. Päänsärkyvaste, kallonsisäisten lihasten arkuus, verenpaine ja syke mitattiin toistuvasti. Havaitsimme, että sildenafiili aiheutti migreenikohtauksen 10 migreenipotilaalla 12:sta ja lumelääke kahdella potilaalla 12:sta (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) ja rCBFmca (P = 0,93) pysyivät muuttumattomina sildenafiilin jälkeen. Sildenafiili ei vaikuttanut ohimovaltimon (P = 0,47) ja säteittäisvaltimon (P = 0,87) läpimittaan eikä kallonsisäiseen arkuuteen (P = 0,16). Systolinen ja diastolinen verenpaine pysyivät ennallaan, mutta syke nousi sildenafiilin jälkeen keskimäärin 62 ± 2:sta 74 ± 3 lyöntiin minuutissa (P = 0,01). Tuloksemme osoittavat, että migreeni voidaan saada aikaan cGMP:stä riippuvaisella mekanismilla, ja osoitamme ensimmäistä kertaa, että tämä tapahtuu ilman keskimmäisen aivovaltimon alkuperäistä laajentumista. Ehdotamme, että laukaisumekanismit voivat sijaita perivaskulaarisissa sensorisissa hermopäätteissä tai aivorungossa. Myös muut vaikutuskohteet voivat kuitenkin olla mahdollisia, ja tämän selvittämiseksi tarvitaan tulevia tutkimuksia. Sildenafiilin kliinisessä käytössä migreenipotilaita tulisi informoida migreenikohtausten riskistä.

Esittely

Migreeniin liittyvien uusien aiheuttajamekanismien etsiminen on riippuvainen potilailla tehdyistä tutkimuksista, koska validoitua eläinmallia ei ole olemassa. Spontaanien kohtausten tutkiminen on kuitenkin vaikeaa, ja ne voidaan useimmiten suorittaa vasta tunteja kohtauksen alkamisen jälkeen. Tämä vaikeuttaa poikkeavien löydösten syy-yhteyden tulkintaa. Sen sijaan migreenin kokeellisen induktion tutkiminen voi paljastaa tärkeitä mekanismeja, jotka liittyvät kohtauksen käynnistymiseen.

Glyseryylitrinitraatti (GTN), typpioksidin (NO) aihiolääke, saa aikaan migreenikohtauksen, jota ei voida erottaa spontaanista kohtauksesta ∼80 %:lla migreeniä sairastavista (Thomsen ym., 1994). Spontaanien migreenikohtausten hoito typpioksidisyntaasien, NO:n tuotantoa katalysoivien entsyymien, estäjällä on tehokasta 60 prosentilla potilaista (Lassen ym., 1997). Eläinkokeissa GTN:n infuusioon liittyy tulehduksellisia muutoksia aivokalvoissa, ja se voimistaa välittömän varhaisen c-fos-geenin ilmentymistä kolmoishermon tumakkeessa aivorungossa (Jones ym., 2001; Reuter ym., 2001). Näin ollen NO ei ehkä ainoastaan käynnistä migreenikohtausta, vaan se voi myös osallistua kivun etenemiseen koko kohtauksen ajan.

Ei ole myöskään todisteita NO:n ja kalsitoniinigeeniin liittyvän välittäjäaineen, kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin (calcitonin gene-related peptide, CGRP), välisestä ristikkäisvaikutuksesta, jota on todettu vapautuvan migreenikohtauksen aikana (Goadsby ym, 1990) syklisten nukleotidien tasolla, ja NO:n ja CGRP:n verisuonia laajentavien vaikutusten oletetaan olevan vuorovaikutuksessa tällä tasolla (Gray ja Marshall, 1992; Wei ym., 1992; Pelligrino ja Wang, 1998). Näistä yhteyksistä keskustellaan ja niitä tutkitaan kuitenkin edelleen, eikä niiden roolia migreenin induktiossa ole täysin selvitetty.

NO:n pääasiallinen vaikutus on aktivoida solunsisäinen liukoinen guanylaattisyklaasi ja siten katalysoida syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) muodostumista. NO:lla on kuitenkin monia muitakin vaikutuksia, kuten sitoutuminen ionikanaviin, fosfokinaasien aktivoiminen ja mahdollisesti nociceptivisten hermosäikeiden aktivoiminen suoraan vapaiden radikaalien, kuten hydroksyyli-ionien, muodostumisen kautta (Garthwaite ja Boulton, 1995). On vielä osoitettava, mitkä näistä mekanismeista ovat tärkeimpiä migreenissä.

Vastaaksemme tähän kysymykseen teimme kaksoissokkotutkimuksen, jossa verrattiin lumelääkkeen vaikutusta sildenafiilin (Viagra®) vaikutukseen, joka on erittäin selektiivinen fosfodiesteraasi 5:n (PDE5) estäjä; fosfodiesteraasi 5:n (PDE5:n) vaikutus on tärkein cGMP:n hajoamisesta vastaava entsyymi. Tämän entsyymin estäminen johtaa cGMP:n kertymiseen, ja sildenafiilin vaikutus jäljittelee näin ollen yhtä NO:n vaikutuksista (liukoisen guanylaattisyklaasin aktivoituminen ja lisääntynyt cGMP:n muodostuminen) mutta ei sen muita vaikutuksia. Tutkimuksemme antoi selkeän vastauksen tähän kysymykseen ja muutti yllättäen myös käsitystämme keskimmäisen aivovaltimon alkuperäisen laajentuman merkityksestä migreenissä.

Menetelmät

Potilaat ja tutkimusasetelma

Tämä oli kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, plasebokontrolloitu ristiinkytkentätutkimus, jossa migreenipotilaat saivat kahteen otteeseen vähintään viikon välein annoksen joko sildenafiilia (“Viagra”, Pfizer A/S, Ballerup, Tanska) 100 mg:aa tai plaseboa läpinäkymättömässä gelatiinikapselissa. Sairaanhoitaja, joka ei muuten osallistunut tutkimukseen, järjesti satunnaistamisen, jossa puolet potilaista sai sildenafiilia ja toinen puoli lumelääkettä ensimmäisenä päivänä. Kööpenhaminan läänin eettinen komitea ja Tanskan terveysviranomaiset hyväksyivät tutkimuksen, ja se toteutettiin Helsinki II -julistuksen mukaisesti. Kaikki potilaat rekrytoitiin Tanskan päänsärkykeskuksesta, ja he antoivat tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen osallistumista. Tavoitteena oli saada mukaan 12 potilasta, jotka kärsivät migreenistä ilman auraa. Heillä oli yhdestä kolmeen kohtausta kuuden viikon välein ja enintään kuusi päivää kuukaudessa jännitystyyppistä päänsärkyä. He olivat muutoin terveitä, heidän ruumiinpainonsa oli 60-90 kg, eikä heillä ollut muuta päivittäistä lääkitystä kuin ehkäisyvälineet. Tutkimukseen osallistui yhteensä 17 potilasta, mutta viisi potilasta keskeytti tutkimuksen ensimmäisen päivän jälkeen (kaksi miestä ja kolme naista), ja heidät korvattiin, joten tutkimukseen osallistui 12 potilasta (12 naista). Heidän keski-ikänsä oli 37,3 ± SEM, 3,2 vuotta ja keskimääräinen ruumiinpaino 69 ± 2,8 kg. Kolme keskeyttäneistä ei halunnut jatkaa, koska he saivat vakavan migreenikohtauksen ensimmäisenä tutkimuspäivänä, kaksi sildenafiilin jälkeen ja yksi lumelääkkeen jälkeen. Yksi kärsi neulojen pelosta eikä pystynyt suorittamaan ensimmäistä tutkimuspäivää (plasebo) loppuun hyperventilaation vuoksi, ja yksi sai lievän synkopeekohtauksen plasebon jälkeen ensimmäisen tutkimuspäivän lopussa eikä halunnut palata.

Tutkimuspäivinä mitattiin perusarvot 30 minuutin levon jälkeen, ja koehenkilö pidettiin tarkkailua ja mittauksia varten selinmakuulla makuuasennossa rauhallisessa ympäristössä 180 minuutin ajan. SPECT (single photon emission computed tomography) -mittaukset tehtiin lähtötilanteessa sekä 60 ja 120 minuutin kuluttua. Seuraavat mittaukset tehtiin lähtötilanteessa ja 15 minuutin välein 180 minuutin ajan: transkraniaalinen Doppler-ultraäänitutkimus (TCD), säde- ja ohimovaltimon halkaisija, verenpaine, syke ja päänsärkypisteet. Yhdeltä potilaalta ei voitu mitata aivoverenkiertoa (CBF) ja ohimovaltimon läpimittaa molempina tutkimuspäivinä teknisten ongelmien vuoksi.

Päänsäryn mittaukset

Päänsäryn voimakkuus pisteytettiin sanallisella asteikolla 0:sta 10:een, jossa 1 edustaa hyvin lievää päänsärkyä (mukaan lukien puristavan tai jyskyttävän tunteen), 5 kohtalaisen voimakasta päänsärkyä ja 10 pahinta mahdollista päänsärkyä (Iversen ym., 1989). Päänsäryn ominaisuudet, sijainti, sivuvaikutukset ja lääkkeiden käyttö kirjattiin ylös, ja kaikki koehenkilöt jatkoivat näitä kirjauksia tunnin välein kotona, kunnes 13 tuntia lääkkeen antamisen jälkeen.

Transkraniaalinen doppler-ultraäänitutkimus

Keskimmäisen aivovaltimon maksimaalisen verinopeuden (Vmca) aikakeskiarvon keskiarvo kirjattiin bilateraalisesti TCD:llä (2 MHz:n taajuusalueella, Multidop X -doppleri; DWL, Sipplingen, Saksa) ja samanaikaiset hiilidioksidin (PetCO2) mittaukset. Käytettiin neljän mittauksen keskiarvoa, joista kukin käsitti noin neljä sykliä 30 sekunnin välein. Vmca:n mittausta varten valittiin kiinteä piste keskimmäisen aivovaltimon varrella, ja sitä käytettiin koko tutkimuksen ajan jokaisella yksilöllä (Kruuse ym., 2000). Keskimmäinen aivovaltimo valittiin mittaukseen, koska sen toistettavuus on parempi kuin takimmaisen tai etummaisen aivovaltimon mittausten, kuten aiemmissa metodologisissa tutkimuksissa on osoitettu (Thomsen ja Iversen, 1993), ja koska mittausten aikataulu mahdollisti mittaukset vain yhdessä valtimosarjassa tutkimuksen aikana. Piaalivaltimoiden halkaisijan mittaamiseen ei ole käytettävissä tekniikoita. Tutkimuksessa tutkittiin vain potilaita, jotka kärsivät migreenistä ilman auraa, joten takimmainen aivovaltimo ei ollut tässä tutkimuksessa erityisen kiinnostava, kun otetaan huomioon mittausten huonompi toistettavuus.

SPECT

CBF:n mittaukset suoritettiin xenon 133 -inhalaation ja yhden fotoniemissiokompuutertomografian (SPECT) avulla käyttäen aivoille tarkoitettua kameraa (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA), jossa on paikallaan oleva rengasmainen NaI-kide ja nopeasti pyörivä kollimaattorijärjestelmä, sekä 133Xe-inhalaation dynaamista protokollaa, jossa käytettiin Kanno-Lassen-algoritmia (Kanno ja Lassen, 1979; Kruuse et al., 2000). Käytimme Datex Normocap 200 -laitetta (Dameca, Rødovre, Tanska) PeCO2-mittauksiin ja Ceretronicia (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Tanska) 133Xe:n antamiseen. Kummankin puolen keskimääräinen alueellinen CBF (rCBF) keskimmäisen aivovaltimon perfuusioalueella (rCBFmca) laskettiin. Koska muutoksia ei tapahtunut, kun molemmat puolet analysoitiin erikseen, käytettiin vasemman ja oikean rCBFmca:n keskiarvoa. Myös globaali CBF (gCBF) laskettiin.

Vaikutus- ja säteittäisvaltimoiden läpimitat

Määritimme pinnallisen ohimovaltimon otsahaarakkeen läpimitan ja säteittäisvaltimon läpimitan proksimaalisesti distaalisen volaarisen ranteen rypytyksen kohdalta käyttäen korkearesoluutioista ultraäänilaitetta (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Tanska) (20 MHz:n taajuusalue, kaistanleveys 15 MHz:n taajuusalueella) (Nielsen et al., 1993). Ihoon piirrettiin merkit sen varmistamiseksi, että toistuvat mittaukset suoritettiin samassa paikassa, ja mittausten toistettavuuden varmistamiseksi päivästä toiseen.

Jäntevyyspisteytys

Kallonsisäisten lihasten jäntevyys kirjattiin tunnustelemalla molemminpuolisesti kahdeksaa lihas- ja jänneparia (masseter-, temporaali-, otsa-, sternocleidomastoideus- ja trapezius-lihakset, koronoideus- ja mastoidiproteesit sekä kaulalihasten liitoskohdat) Total Tenderness Scoring -arviointijärjestelmän mukaisesti neliportaisella asteikolla (0-3) (Langemark ja Olesen, 1987).

Tilastot

Kaikki arvot esitetään keskiarvona ± keskiarvon keskivirhe (SEM), ja P < 0,05 katsottiin merkitseväksi.

Otoksen koko valittiin ryhmämme suorittamien vastaavien aikaisempien tutkimusten tulosten perusteella, jotka osoittivat, että migreeni indusoitui kahdeksalla potilaalla kymmenestä NO-luovuttajan antamisen jälkeen ja yhdellä potilaalla kymmenestä lumelääkkeen antamisen jälkeen, ja että aivojen hemodynaamisissa parametreissa tapahtui muutoksia, jotka olivat suuruusluokaltaan vähintään 5-10 % (Thomsen et al., 1994). Ensisijaiset tulosmittarit olivat tavanomaisen migreenikohtauksen kaltaisen migreenin indusoituminen, jota analysoitiin McNemarin testillä.

Kokonaisherkkyys- ja päänsärkypisteet piirrettiin ajan suhteen, ja käyrän alaista pinta-alaa ja huippuvasteet verrattiin Wilcoxonin rank-summatestillä.

Laskettu käyrän alle jäävä pinta-ala valittiin yhteenvetomittariksi analysoitaessa hoitojen välisiä vaste-eroja (Vmca, CBF, rCBFmca, valtimoiden halkaisijat, verenpaine, syke, PeCO2), ja arvoja verrattiin parittaisella t-testillä. Kunkin muuttujan ajalliset muutokset kullakin hoitopäivällä analysoitiin kaksisuuntaisella varianssianalyysillä, jossa oli tekijöinä aika ja koehenkilö, ja analyysi toistettiin kunkin yksittäisen muuttujan osalta (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

Plasebopäivänä yksi potilas koki migreeniä tutkimuksen aikana, ja hän joutui käyttämään pelastuslääkitystä 90 minuutin kuluttua. Tämän plasebopäivän aikapisteen jälkeiset tiedot jätettiin pois jatkoanalyysistä.

Tulokset

100 mg:n sildenafiiliannos aiheutti samanlaiset oireet kuin potilaan tavanomaiset migreenikohtaukset 10:llä 12:sta potilaasta, jotka kärsivät migreenistä ilman auraa. Yhdeksän näistä potilaista täytti kansainvälisen päänsärkyjärjestön (International Headache Society) ilman auraa esiintyvän migreenin kriteerit, ja yksi potilas käytti migreenilääkitystä ennen näiden kriteerien täydellistä täyttymistä (taulukko 1). Lumelääkityksen jälkeen migreeni ilman auraa käynnistyi kahdella potilaalla 12:sta. Sildenafiili aiheutti siis huomattavasti enemmän migreenikohtauksia kuin lumelääke (P = 0,01). Kaikki potilaat ilmoittivat, että oireet olivat samanlaisia kuin heidän tavanomaisessa migreenikohtauksessaan. Yksi potilas ilmoitti lievää ohimenevää päänsärkyä molempina päivinä ja yksi ei ilmoittanut päänsärkyä kumpanakaan päivänä. Mediaaniaika päänsäryn huippupisteeseen oli 4,5 tuntia sildenafiilin antamisen jälkeen. Päänsäryn voimakkuus eteni hitaasti ajan myötä. Päänsäryn huippupistemäärän mediaani ensimmäisen 3 tunnin aikana oli 0 (vaihteluväli 0-8) lumelääkkeen jälkeen ja 1 (vaihteluväli 0-9) sildenafiilin jälkeen (P = 0,61). Koko 13 tunnin tarkkailujakson aikana sildenafiilin antamisen jälkeen päänsäryn huippupistemäärän mediaani oli 0 (vaihteluväli 0-9) lumelääkkeellä ja 6,5 sildenafiilillä (vaihteluväli 0-10) (P = 0,02) (kuva 1B). Päänsärkykäyrän alapuolinen pinta-ala erosi merkitsevästi plasebo- ja sildenafiilihoitojen välillä (P < 0,005).

Yhdeksän potilasta käytti lääkitystä migreenikohtauksen hoitoon ja yksi yritti nukkua kohtauksen läpi. Kaikki potilaat yhtä lukuun ottamatta vastasivat hyvin tavanomaiseen migreenihoitoonsa, joka oli useimmiten triptaanilääke (taulukko 1). Sildenafiilin jälkeen yksi potilas ilmoitti hyvin lyhytaikaisesta sydämentykytyksestä, neljä potilasta valitti nenän tukkoisuutta, yhdeksän potilasta tunsi lämpöä kasvoissa tai vartalossa ja kaikilla potilailla ilmeni objektiivista punoitusta. Lumelääkkeen jälkeen kahdeksalla potilaalla oli objektiivista punoitusta ja kuusi ilmoitti lämpimän tunteen; yhdelläkään ei ollut nenän tukkoisuutta tai sydämentykytystä.

gCBF (P = 1,0) ja rCBFmca (P = 0,93) eivät eronneet sildenafiilin ja lumelääkkeen välillä. Lähtötason rCBFmca oli 49,1 ± 2,1 ml/100 g aivokudosta/min lumelääkkeen päivänä ja 49,4 ± 1.7 ml/100 g aivokudosta/min sildenafiilipäivänä. PeCO2 (P = 0,18) ja Vmca (P = 0,1) eivät eronneet lumelääkkeen ja sildenafiilin välillä, ja ne pysyivät muuttumattomina lähtötilanteeseen verrattuna (P = 0,4 molempina päivinä PeCO2:n osalta; P = 0,57 ja P = 0,82 Vmca:n osalta) (kuva 2). Viidellä potilaalla migreenikriteerit täyttyivät 3 tunnin aikana laboratoriossa. Neljä näistä potilaista ilmoitti aluksi yksipuolisesta päänsärystä, joista yksi muuttui 45 minuutin kuluessa molemminpuoliseksi päänsäryksi. Vmca ja rCBFmca eivät osoittaneet systemaattista muutosta päänsäryn puolella verrattuna ei-päänsäryn puoleiseen puoleen ennen migreeniä tai migreenin aikana.

Sildenafiilin jälkeen ei havaittu merkitsevää muutosta säteittäisen (P = 0,87) tai ohimovaltimon läpimitassa (P = 0,47) verrattuna lumelääkkeeseen.

Systolinen ja diastolinen verenpaine pysyivät muuttumattomina, mutta syke nousi keskimäärin 62 ± 2:sta 74 ± 3 lyöntiin/min ensimmäisen tunnin aikana sildenafiilin käytön jälkeen (P = 0,01).

Plasebon ja sildenafiilin välillä ei ollut eroa jäntevyyspisteytyksessä kummallakaan puolella tai jäntevyyden kokonaispisteytyksessä (P = 0,16). Kokonaisarkuuspisteiden mediaani oli 0 (vaihteluväli 0-17) lähtötilanteessa lumelääkepäivänä ja 2 (vaihteluväli 0-24) lähtötilanteessa sildenafiilipäivänä. Vain kahdella viidestä potilaasta, jotka saivat migreenikohtauksen 3 tunnin seurantajakson aikana, havaittiin kokonaisherkkyyspisteiden nousua; tätä ei havaittu lumelääkepäivänä (P = 0,5).

Keskustelu

Yli vuosikymmenen ajan olemme tutkineet menetelmiä, joilla migreeni voidaan aiheuttaa kokeellisesti, jotta ymmärtäisimme taudin peruselementtejä ja voisimme kehittää uusia kohteita, joiden avulla voitaisiin kehittää lääkkeitä tätä invalidisoivaa sairautta varten (Iversen, 1995; Humphrey ym., 2001). NO:n luovuttaja GTN aiheuttaa päänsärkyä normaaleille vapaaehtoisille ja migreeniä migreenistä kärsiville (Olesen ym., 1995). Migreenipotilailla esiintyy infuusion aikana tilapäistä lievää päänsärkyä, johon liittyy keskimmäisten aivo- ja ohimovaltimoiden laajeneminen, ja tämä päänsärky palaa yleensä lähtötasolle pian infuusion jälkeen. Keskimäärin 5 tunnin kuluttua GTN:n antamisesta potilaat saavat kuitenkin lisääntyvää päänsärkyä ja liitännäisoireita, jotka ovat samanlaisia kuin tavanomaisissa spontaaneissa migreenikohtauksissa. Nämä migreenikohtaukset lievittyvät sumatriptaanilla samassa määrin kuin spontaanit migreenikohtaukset. Merkittävä aivovaltimon laajeneminen häviää pian infuusion jälkeen ja kauan ennen migreenikohtauksen kehittymistä.

Keskimmäisen aivovaltimon samanlainen välitön laajeneminen on havaittu muiden migreeniä aiheuttavien aineiden, kuten histamiinin, CGRP:n ja dipyridamolin, hoidon jälkeen, ja siksi sillä on katsottu olevan kausatiivinen rooli migreenikohtausten indusoinnissa (Olesen ym., 1995). Tämä tutkimus osoittaa kuitenkin selvästi, että migreeni voidaan saada aikaan ilman samanlaista keskimmäisen aivovaltimon alkulaajentumista. Päänsäryn huipun saavuttamiseen kulunut mediaaniaika on lähes sama kuin GTN:n jälkeen, mikä viittaa siihen, että samankaltaiset reitit aktivoituvat siitä huolimatta, että valtimo ei ole merkittävästi laajentunut. Tämä tutkimus osoittaa siten, että NO:n cGMP:tä nostavalla vaikutuksella näyttää olevan merkittävä rooli migreenin induktiossa. Ensinnäkin sildenafiililla ei ole muita vaikutuksia kuin cGMP:n hajoamisen estäminen; toiseksi se oli vähintään yhtä tehokas migreenin aiheuttaja kuin GTN. Se oli tehokkaampi kuin CGRP ja todennäköisesti myös tehokkaampi kuin histamiini (Lassen ym., 1996, 2002). On kuitenkin huomattava, että nämä havainnot eivät sulje pois sitä mahdollisuutta, että NO osallistuu migreenin induktioon myös muilla mekanismeilla, mutta tämän selvittämiseksi tarvitaan lisätutkimuksia, joissa tutkitaan erikseen muita vaikutusmekanismeja.

Sildenafiili on hyvin selektiivinen cGMP:tä hajottavan entsyymin PDE5:n estäjä (Wallis, 1999). PDE5 sijaitsee useissa eri paikoissa eri puolilla kehoa, myös peniksen verisuonten sileässä lihaksessa. Tämä jälkimmäinen sijainti on syynä sildenafiilin käyttöön miesten impotenssin hoitoon. Vielä ei ole julkaistu tutkimuksia, jotka osoittaisivat sildenafiilin vaikutuksia aivovaltimoiden laajentumiseen yleensä tai PDE5:n erityisroolia ihmisen aivovaltimoiden tonuksen säätelyssä. Tämä johtuu osittain siitä, että on vaikea saada riittävästi ihmiskudosta entsyymianalyysejä varten ja että selektiivisiä PDE5:n estäjiä on vain rajoitetusti saatavilla. Heräävä kiinnostus cGMP:hen liittyvien fosfodiesteraasien rooliin aivoissa ja aivoverenkierrossa valottaa kuitenkin todennäköisesti tätä näkökohtaa lähitulevaisuudessa.

Edeltävissä tutkimuksissa havaitsimme sekä PDE5A:n mRNA:n että PDE5A:n proteiinin esiintymisen ihmisen keskimmäisissä aivo-, basilaari- ja aivokalvovaltimoissa, jotka saatiin kuolemanjälkeisistä tutkimuksista (julkaisematon). Tämä vastaa havaintoa, jonka mukaan PDE5A-proteiini on läsnä ja aktiivinen marsun basilaarivaltimossa (Kruuse et al., 2001). PDE5:n on myös hiljattain raportoitu esiintyvän aivokudoksessa, lähinnä pikkuaivoissa ja hippokampuksessa, sekä ylemmässä kaularangassa (Giorgi ym., 1994; Loughney ym., 1998; Giordano ym., 1998), 2001), ja sildenafiililla on epäilty olevan sentraalisia vaikutuksia ihmisillä (Schultheiss ym., 2001).

Pitoisuus plasmassa 100 mg:n sildenafiilin nauttimisen jälkeen on 1 µg/ml, ja se on maksimissaan ∼1 tunnin kuluttua (Jackson ym., 1999). Solunsisäinen cGMP:n nousu ja NO:n aiheuttama relaksaation voimistuminen tapahtuu huomattavasti tämän sildenafiilin plasmapitoisuuden alapuolella (Jeremy ym., 1997; Ballard ym., 1998). Tutkimusasetelmalla ja mukana olleiden potilaiden määrällä olemme aiemmin pystyneet havaitsemaan 6 prosentin muutoksen keskimmäisten aivovaltimoiden halkaisijassa (Kruuse ym., 2000). Yllätykseksemme sildenafiili ei pystynyt laajentamaan keskimmäisiä aivovaltimoita merkittävästi nykyisin käytetyllä annoksella, kun mukaan otettiin vastaava määrä tutkittavia. Siten sileiden lihassolujen cGMP:n lisääntyminen ei ehkä riitä laajentavaan vasteeseen. Tämä saattaa johtua cGMP:n tuotannon alhaisesta perustasosta aivovaltimoissa tai cGMP:tä hajottavien muiden fosfodiesteraasien kuin PDE5:n nopeasta eliminoinnista. Vaihtoehtoisesti aivovaltimoiden PDE5 voi olla isomuoto, jota sildenafiili ei estä riittävästi, tai sildenafiili ei ehkä jakaannu hyvin aivovaltimoiden sileisiin lihassoluihin.

Mahdollista kynnysarvoa kivun indusoimiselle valtimoiden laajentumisen kautta ei tunneta, minkä vuoksi ei voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että vähäiselläkin laajentumisella (joka ei ole mitattavissa tässä käytetyillä menetelmillä) on merkitystä. Veren nopeuden normaalin päivittäisen vaihtelun on kuitenkin todettu olevan 16 % ja sykkeestä sykkeeseen vaihtelun 10 % keskimmäisessä aivovaltimossa (Thomsen ja Iversen, 1993), eikä tämä liity päänsärkyyn. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän kynnysarvon ylittävä veren nopeuden alkuvaiheen muutos on yhteydessä samanaikaiseen päänsärkyyn ja migreenin myöhempään kehittymiseen (Thomsen ym., 1994; Lassen ym., 1995, 2002). Koska sildenafiili ei muuttanut merkittävästi keskimmäisten aivovaltimoiden läpimittaa samanlaisilla menetelmillä kuin aiemmissa migreenin induktiotutkimuksissa, ehdotamme, että sildenafiilin vaikutuskohteena migreenin induktiossa ovat joko perivaskulaariset sensoriset hermopäätteet tai keskushermosto, mukaan lukien aivorunko. Tämä vaikuttaa johdonmukaiselta aiempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että sildenafiili vaikuttaa verisuonten sileiden lihassolujen lisäksi myös sensorisiin hermosäikeisiin peniksen erektiota stimuloitaessa (Ballard ym., 1998; Medina ym., 2000) ja että se moduloi keskushermoston NO-cGMP-reittejä rotan aivoissa (Sato ym., 2001). cGMP:n lisääntyminen aktivoi syklisestä nukleotidista riippuvaisia proteiinikinaaseja ja syklisestä nukleotidista portoituja ionikanavia verisuonikudoksessa ja ehkä hermokudoksessa (Garthwaite ja Boulton, 1995). Tämä saattaa aiheuttaa perivaskulaaristen hermopäätteiden ja sensoristen hermosäikeiden yliherkistymistä tai helpottaa impulssinsiirtoa keskushermostossa. Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia, jotta mekanismit ja mahdolliset yhteisvaikutukset muiden signaalimolekyylien, kuten CGRP:n, vaikutusten kanssa ymmärretään täydellisesti.

Mahdollisuutta, että sildenafiilin migreeniä aiheuttava vaikutus johtuu vaikutuksesta aivovaltimoihin, ei voida sulkea pois. Sildenafiililla on kuitenkin todettu olevan vain vähäinen vaikutus suoniin (Jackson ym., 1999; Wallis ym., 1999). Lisäksi Queckenstedin manööverin soveltaminen laskimosuonten paineen lisäämiseksi ei lisännyt migreenipotilaiden kipua migreenikohtauksen aikana, mikä puhuu sitä vastaan, että laskimosuonten laajentumisella olisi osuutta migreenikipuun (Daugaard ym., 1998).

Jos sildenafiili aiheuttaa migreenin lisäämällä keskushermoston kipuhermosolujen herkkyyttä kipuun, pitäisi pystyä osoittamaan lisääntyneitä vasteita aistiärsykkeille. Emme kuitenkaan havainneet merkittävää kallonsisäisten lihasten arkuuden lisääntymistä päänsäryn synnyn alkuvaiheessa, mikä puhuu primaarista keskushermoston herkistymistä vastaan. Kannatamme siksi hypoteesia, jonka mukaan migreenin syntyyn liittyy perivaskulaaristen sensoristen hermopäätteiden tai ensimmäisen asteen sensoristen neuronien herkistyminen ja yliherkistyminen. Olisi kuitenkin tehtävä uusia tutkimuksia, joissa sovelletaan tekniikoita, joilla voidaan kvantitatiivisesti mitata migreeniä aiheuttavien yhdisteiden vaikutuksia sensoriseen hermojärjestelmään, jotta tämä migreenin synnyn näkökohta voitaisiin selvittää.

Nykytilan tulokset eivät ole tärkeitä ainoastaan migreenin mekanismien ymmärtämisen kannalta, vaan niillä on myös vaikutuksia sildenafiilin kliiniseen käyttöön miesten impotenssissa. Koska 80 % migreenistä kärsivistä saa todennäköisesti migreenikohtauksen sen jälkeen, kun sildenafiilia on käytetty terapeuttisella annoksella, potilaita olisi varoitettava pakkausselosteessa siitä, että jos heillä on migreeni, heillä on suuri todennäköisyys saada kohtaus sildenafiilin käytön jälkeen.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tässä tutkimuksessa ehdotetaan uutta biokemiallista mekanismia migreenin induktiolle, joka näyttää olevan riippumaton keskimmäisten aivovaltimoiden alustavasta laajentumisesta. Sildenafiilin kliinisessä käytössä tulisi antaa parempaa tietoa migreenin riskistä.

Kiitokset

Kiitämme potilaita osallistumisesta, L. Elkaeria, K. Brunsgaardia ja O. Jonassenia teknisestä avusta sekä H. Dige-Peterseniä laitteiden käytöstä. Pfizer A/S, Tanska, toimitti sildenafiilitabletit. Tutkimusta tuettiin Kööpenhaminan yliopiston ja P. Carl Petersensin säätiön myöntämillä apurahoilla.