Oppimistavoitteet
- Tunnista tulehduksen ja kuumeen merkit ja selitä, miksi ne ilmenevät
- Erittele tulehdusreaktion edut ja riskit
Tulehdusreaktio, tai tulehdus, käynnistyy kemiallisten välittäjäaineiden ja soluvasteiden kaskadista, joka voi syntyä, kun solut ovat vaurioituneet ja stressaantuneet tai kun patogeenit onnistuvat läpäisemään synnynnäisen immuunijärjestelmän fyysiset esteet. Vaikka tulehdus liittyy tyypillisesti vamman tai sairauden kielteisiin seurauksiin, se on välttämätön prosessi, koska se mahdollistaa patogeenien eliminoimiseen, vaurioituneiden ja kuolleiden solujen poistamiseen ja korjausmekanismien käynnistämiseen tarvittavien solupuolustuksen rekrytoinnin. Liiallinen tulehdus voi kuitenkin johtaa paikallisiin kudosvaurioihin, ja vakavissa tapauksissa se voi olla jopa tappava.
Akuutti tulehdus
Akuutti tulehdus on varhainen, joskaan ei välitön, vaste kudosvaurioon. Välittömästi vamman jälkeen tapahtuu verisuonten vasokonstriktio verenhukan minimoimiseksi. Vasokonstriktion määrä on yhteydessä verisuonivaurion määrään, mutta se on yleensä lyhyt. Vasokonstriktiota seuraa verisuonten laajentuminen ja verisuonten läpäisevyyden lisääntyminen, mikä on suoraa seurausta histamiinin vapautumisesta paikallisista syöttösoluista. Lisääntynyt verenkierto ja verisuonten läpäisevyys voivat laimentaa toksiineja ja bakteerituotteita vamman tai infektion kohdalla. Ne edistävät myös tulehdusreaktioon liittyviä viittä havaittavaa merkkiä: eryteemaa (punoitusta), turvotusta (turvotusta), lämpöä, kipua ja toiminnan muutoksia. Vasodilataatio ja lisääntynyt verisuonten läpäisevyys liittyvät myös fagosyyttien tuloon vamman ja/tai infektion kohdalla. Tämä voi voimistaa tulehdusreaktiota, koska fagosyytit voivat vapauttaa proinflammatorisia kemikaaleja, kun ne aktivoituvat vaurioituneista soluista vapautuvien solujen hätäsignaalien, PAMP:ien tai patogeenien pinnalla olevien opsoniinien vaikutuksesta. Komplementtijärjestelmän aktivoituminen voi edelleen tehostaa tulehdusreaktiota tuottamalla anafyllatoksiini C5a:ta. Kuva 1 havainnollistaa tyypillistä akuuttia tulehdusta ihohaavan kohdalla.
Kuvio 1. (a) Mastosolut havaitsevat läheisten solujen vamman ja vapauttavat histamiinia, mikä käynnistää tulehdusreaktion. (b) Histamiini lisää verenkiertoa haavakohtaan, ja lisääntynyt verisuonten läpäisevyys mahdollistaa nesteen, proteiinien, fagosyyttien ja muiden immuunisolujen pääsyn infektoituneeseen kudokseen. Nämä tapahtumat johtavat haavakohdan turvotukseen ja punoitukseen, ja lisääntynyt verenkierto haavakohtaan saa sen tuntumaan lämpimältä. Tulehdukseen liittyy myös kipua, koska nämä tapahtumat stimuloivat kudoksen hermokipureseptoreita. Fagosyyttien PRR:ien vuorovaikutus solujen hätäsignaalien ja patogeenien pinnalla olevien PAMP:ien ja opsoniinien kanssa johtaa useampien proinflammatoristen kemikaalien vapautumiseen, mikä tehostaa tulehdusreaktiota.
Tulehduksen aikana bradykiniinin vapautuminen saa aikaan sen, että kapillaarit pysyvät laajentuneina, mikä tulvii kudoksiin nestettä ja johtaa turvotukseen. Alueelle rekrytoituu yhä enemmän neutrofiilejä torjumaan taudinaiheuttajia. Taistelun jatkuessa neutrofiilien, kuolleiden solujen, kudosnesteiden ja imunesteen kertymisestä muodostuu märkää. Tyypillisesti muutaman päivän kuluttua makrofagit auttavat poistamaan tämän märkärakkulan. Lopulta kudoksen korjaus voi alkaa haavoittuneella alueella.
Krooninen tulehdus
Kuvio 2. Tuberkuloosi. Tuberkuloosi on granulooma tuberkuloosipotilaan keuhkokudoksessa. Tässä mikrokuvassa valkosolut (värjäytyneet violetiksi) ovat muuranneet Mycobacterium tuberculosis -bakteerin infektoiman kudostaskun. Granuloomia esiintyy myös monissa muissa tautimuodoissa. (luotto: Piotrowski WJ:n, Górski P:n, Duda-Szymańska J:n ja Kwiatkowska S:n työn muokkaus)
Kun akuutti tulehdus ei pysty poistamaan tarttuvaa taudinaiheuttajaa, voi syntyä krooninen tulehdus. Tämä johtaa usein jatkuvaan (ja joskus turhaan) alemman tason taisteluun isäntäorganismin ja patogeenin välillä. Haavoittunut alue saattaa parantua pinnallisella tasolla, mutta taudinaiheuttajia voi edelleen olla syvemmissä kudoksissa, mikä stimuloi jatkuvaa tulehdusta. Lisäksi krooninen tulehdus voi olla osallisena degeneratiivisten neurologisten sairauksien, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, sydänsairauksien ja metastaattisen syövän etenemisessä.
Krooninen tulehdus voi johtaa granuloomien muodostumiseen, jotka ovat infektoituneen kudoksen muodostamia taskuja, jotka on muurattu umpeen ja joita WBC:t ympäröivät. Makrofagit ja muut fagosyytit käyvät tuloksettoman taistelun poistaakseen taudinaiheuttajat ja kuolleen solumateriaalin granulooman sisällä. Yksi esimerkki kroonista tulehdusta aiheuttavasta sairaudesta on tuberkuloosi, joka johtaa granulooman muodostumiseen keuhkokudokseen. Tuberkuloottista granuloomaa kutsutaan tuberkuloosiksi (kuva 2). Tuberkuloosia käsitellään tarkemmin kohdassa Hengitysteiden bakteeri-infektiot.
Krooninen tulehdus ei liity ainoastaan bakteeri-infektioihin. Krooninen tulehdus voi olla tärkeä syy virusinfektioiden aiheuttamiin kudosvaurioihin. C-hepatiitti-infektioiden ja maksakirroosin yhteydessä havaittu laaja arpeutuminen on seurausta kroonisesta tulehduksesta.
Ajattele asiaa
- Nimeä viisi tulehduksen merkkiä.
- Onko granulooma akuutti vai krooninen tulehduksen muoto? Selitä.
Krooninen turvotus
Kuva 3. Filariaasin aiheuttama jalkojen elefantiasis (krooninen turvotus). (luotto: Centers for Disease Control and Preventionin työn muokkaus)
Granuloomien lisäksi myös krooninen tulehdus voi johtaa pitkäaikaiseen turvotukseen. Äärimmäinen esimerkki tästä on tila, joka tunnetaan nimellä lymfaattinen filariasis (tunnetaan myös nimellä elefantiasis). Lymfaattisen filariaasin aiheuttavat mikroskooppiset sukkulamadot (loismadot), joiden toukkia hyttyset siirtävät ihmisisäntien välillä. Aikuiset madot elävät imusuonissa, joissa niiden läsnäolo stimuloi lymfosyyttien, plasmasolujen, eosinofiilien ja trombosyyttien infiltraatiota (tila tunnetaan nimellä lymfangiitti). Sairauden kroonisen luonteen vuoksi granuloomia, fibroosia ja imusuoniston tukkeutumista voi lopulta esiintyä. Ajan myötä nämä tukokset voivat pahentua toistuvien infektioiden myötä vuosikymmenien ajan, mikä johtaa turvotuksen ja fibroosin paksuuntuneeseen ihoon. Imusolmuke (solunulkoinen kudosneste) voi valua ulos imusuonten alueilta ja takaisin kudoksiin aiheuttaen voimakasta turvotusta (kuva 3). Siitä seuraa yleensä sekundaarisia bakteeri-infektioita. Koska kyseessä on loisen aiheuttama sairaus, eosinofilia (eosinofiilien määrän dramaattinen nousu veressä) on tyypillistä akuutille infektiolle. Tämä parasiittivastaisten granulosyyttien lisääntyminen ei kuitenkaan riitä monissa tapauksissa poistamaan infektiota.
Lymfaattiseen filariaasiin sairastuu maailmanlaajuisesti arviolta 120 miljoonaa ihmistä, joista suurin osa keskittyy Afrikkaan ja Aasiaan. Parantuneella sanitaatiolla ja hyttysten torjunnalla voidaan vähentää tartuntalukuja.
Kuume
Kuume on tulehdusreaktio, joka ulottuu infektiokohdan ulkopuolelle ja vaikuttaa koko elimistöön, mikä johtaa ruumiinlämmön yleiseen nousuun. Kehon lämpötilaa säätelee ja ylläpitää normaalisti hypotalamus, aivojen anatominen osa, joka toimii kehon homeostaasin ylläpitämiseksi. Tietyt bakteeri- tai virusinfektiot voivat kuitenkin johtaa pyrogeenien, kemikaalien, tuottamiseen, jotka muuttavat tehokkaasti hypotalamuksen “termostaattiasetusta” ja nostavat kehon lämpötilaa ja aiheuttavat kuumetta. Pyrogeenit voivat olla eksogeenisia tai endogeenisia. Esimerkiksi gramnegatiivisten bakteerien tuottama endotoksiini lipopolysakkaridi (LPS) on eksogeeninen pyrogeeni, joka voi saada leukosyytit vapauttamaan endogeenisiä pyrogeeneja, kuten interleukiini-1:tä (IL-1), IL-6:ta, interferoni-γ:tä (IFN-γ) ja tuumorinekroositekijää (TNF). Kaskadivaikutuksena nämä molekyylit voivat sitten johtaa prostaglandiini E2:n (PGE2) vapautumiseen muista soluista, mikä nollaa hypotalamuksen käynnistämään kuumeen (kuva 4).
Kuva 4. Hypotalamuksen rooli tulehdusreaktiossa. Makrofagit tunnistavat alueella olevat patogeenit ja vapauttavat sytokiineja, jotka laukaisevat tulehduksen. Sytokiinit lähettävät myös signaalin vagushermoa pitkin hypotalamukseen.
Kuten muutkin tulehdusmuodot, kuume tehostaa synnynnäistä immuunipuolustusta stimuloimalla leukosyyttejä tappamaan patogeenejä. Kehon lämpötilan nousu voi myös estää monien taudinaiheuttajien kasvua, koska ihmisen taudinaiheuttajat ovat mesofiilisiä ja niiden optimaalinen kasvu tapahtuu noin 35 °C:n (95 °F) lämpötilassa. Lisäksi jotkin tutkimukset viittaavat siihen, että kuume voi myös stimuloida rautaa sekventoivien yhdisteiden vapautumista maksasta ja siten nälkiinnyttää mikrobeja, jotka tarvitsevat rautaa kasvuunsa.
Kuumeen aikana iho voi näyttää kalpealta ihon verisuonten verisuonten supistumisen vuoksi, jota hypotalamus välittää verenkierron ohjaamiseksi pois raajoista, mikä minimoi lämpöhäviön ja nostaa ydinlämpötilaa. Hypotalamus stimuloi myös lihasten vapinaa, mikä on toinen tehokas mekanismi lämmön tuottamiseksi ja sisälämpötilan nostamiseksi.
Kriisivaihe syntyy, kun kuume laskee. Hypotalamus stimuloi verisuonten laajentumista, mikä johtaa verenkierron palautumiseen ihoon ja sitä seuraavaan lämmön vapautumiseen kehosta. Hypotalamus stimuloi myös hikoilua, joka viilentää ihoa, kun hiki haihtuu.
Vaikka matala kuume voi auttaa yksilöä selviytymään sairaudesta, joissakin tapauksissa tämä immuunivaste voi olla liian voimakas aiheuttaen kudos- ja elinvaurioita ja vakavissa tapauksissa jopa kuoleman. Tulehdusreaktio bakteerien superantigeeneille on yksi skenaario, jossa voi kehittyä hengenvaarallinen kuume. Superantigeenit ovat bakteeri- tai virusproteiineja, jotka voivat aiheuttaa spesifisen adaptiivisen immuunipuolustuksen T-solujen liiallisen aktivoitumisen sekä sytokiinien liiallisen vapautumisen, joka ylistimuloi tulehdusvasteen. Esimerkiksi Staphylococcus aureus ja Streptococcus pyogenes pystyvät tuottamaan superantigeenejä, jotka aiheuttavat toksisen sokin oireyhtymän ja tulirokon. Molempiin näistä tiloista voi liittyä erittäin korkea, hengenvaarallinen, yli 42 °C:n (108 °F) kuume.
Ajattele
- Erittele eksogeenisten ja endogeenisten pyrogeenien välinen ero.
- Miten kuume estää patogeenejä?
Kliininen fokus: Angela, resoluutio
Tämä esimerkki päättää Angelan tarinan, joka alkoi Johdannossa, Kemiallisessa puolustuksessa ja Solupuolustuksessa.
Isänsä ennenaikaisen kuoleman vuoksi Angelan lääkäri epäilee, että hänellä on perinnöllinen angioödeema, geneettinen häiriö, joka heikentää C1-inhibiittoriproteiinin toimintaa. Potilailla, joilla on tämä geneettinen poikkeavuus, voi esiintyä satunnaisia turvotuskohtauksia kehon eri osissa. Angelan tapauksessa turvotusta on esiintynyt hengitysteissä, mikä on johtanut hengitysvaikeuksiin. Turvotusta voi esiintyä myös ruoansulatuskanavassa, mikä aiheuttaa vatsakramppeja, ripulia ja oksentelua, tai kasvojen tai raajojen lihaksissa. Tämä turvotus ei välttämättä reagoi steroidihoitoon, ja se diagnosoidaan usein virheellisesti allergiaksi.
Koska perinnöllistä angioödeemaa on kolmea eri tyyppiä, lääkäri määrää tarkemman verikokeen C1-INH:n pitoisuuksien selvittämiseksi sekä Angelan C1-estäjien toiminnallisen määrityksen. Tulokset viittaavat siihen, että Angelalla on tyypin I perinnöllinen angioedeema, joka on 80-85 prosenttia kaikista tapauksista. Tämä sairauden muoto johtuu C1-esteraasi-inhibiittoreiden puutteesta, eli proteiineista, jotka normaalisti auttavat estämään komplementtijärjestelmän aktivoitumista. Kun nämä proteiinit ovat puutteellisia tai toimimattomia, järjestelmän ylistimulaatio voi johtaa tulehdusta aiheuttavien anafylatoksiinien tuotantoon, mikä johtaa turvotukseen ja nesteen kerääntymiseen kudoksiin.
Perinnölliseen angioedeemaan ei ole parannuskeinoa, mutta oikea-aikainen hoito verenluovuttajilta saadulla puhdistetulla ja konsentroidulla C1-INH:lla voi olla tehokasta, ja näin voidaan ehkäistä sellaiset traagiset lopputulokset kuin Angelan isän kärsimä. Lähitulevaisuudessa hoitovaihtoehtoina voidaan harkita myös useita terapeuttisia lääkkeitä, jotka ovat joko jo hyväksyttyjä tai jotka ovat myöhäisvaiheen ihmiskokeissa. Nämä lääkkeet toimivat estämällä tulehdusmolekyylejä tai tulehdusmolekyylien reseptoreita.
Onneksi Angelan tila diagnosoitiin ja hoidettiin nopeasti. Vaikka hänellä saattaa esiintyä uusia kohtauksia tulevaisuudessa, hänen ennusteensa on hyvä, ja hän voi odottaa elävänsä suhteellisen normaalia elämää edellyttäen, että hän hakeutuu hoitoon heti oireiden ilmaantuessa.
Keskeiset käsitteet ja yhteenveto
- Tulehdus on seurausta kemiallisten välittäjäaineiden ja soluvälitteisen puolustuskyvyn kollektiivisesta vasteesta vammaan tai infektioon.
- Akuutti tulehdus on lyhytkestoinen ja se on paikallistettu loukkaantumis- tai infektiokohtaan. Krooninen tulehdus syntyy, kun tulehdusreaktio ei onnistu, ja se voi johtaa granuloomien muodostumiseen (esim. tuberkuloosissa) ja arpeutumiseen (esim. hepatiitti C -virusinfektioissa ja maksakirroosissa).
- Tulehduksen viisi keskeistä merkkiä ovat eryteema, turvotus, kuumotus, kipu ja toimintakyvyn muutos. Nämä johtuvat suurelta osin synnynnäisistä vasteista, jotka vetävät lisääntynyttä verenkiertoa loukkaantuneeseen tai infektoituneeseen kudokseen.
- Kuume on koko järjestelmän laajuinen tulehduksen merkki, joka nostaa ruumiinlämpöä ja stimuloi immuunivastetta.
- Sekä tulehdus että kuume voivat olla haitallisia, jos tulehdusreaktio on liian voimakas.
Monivalinta
Mikä viittaa tulehduksen seurauksena syntyvään turvotukseen?
- eryteema
- ödeema
- granuloma
- vasodilataatio
Minkä tyyppistä tulehdusta esiintyy vamman tai infektion kohdalla?
- akuutti
- krooninen
- endogeeninen
- eksogeeninen
Täytä tyhjään
A(n) ________ on infektoituneen kudoksen muurautunut alue, jossa esiintyy kroonista tulehdusta.
________ on kehon osa, joka vastaa ruumiinlämmön säätelystä.
Lämpöä ja punoitusta eli ________ syntyy, kun tulehtuneen alueen pienet verisuonet laajenevat (avautuvat) ja tuovat enemmän verta paljon lähemmäs ihon pintaa.
Ajattele
Erottele eksogeeniset ja endogeeniset pyrogeenit ja anna esimerkki kummastakin.
Kriittinen ajattelu
Jos gramnegatiivinen bakteeri-infektio pääsee verenkiertoon, suuria määriä LPS-pitoista polysykliiniä (LPS:ää) voi vapautua veressä, mistä seuraa oireyhtymä nimeltä septinen sokki. Kuolema septiseen sokkiin on todellinen vaara. Septiseen sokkiin liittyvät ylivoimaiset immuuni- ja tulehdusreaktiot voivat aiheuttaa vaarallisen verenpaineen laskun, verisuonensisäisen veren hyytymisen, verisuonia tukkivien trombien ja embolien kehittymisen, mikä johtaa kudoskuolemaan, useiden elinten vajaatoimintaan ja potilaan kuolemaan. Määrittele ja luonnehdi kaksi tai kolme hoitomuotoa, joista voisi olla hyötyä septisen sokin vaarallisten tapahtumien ja lopputulosten pysäyttämisessä sen jälkeen, kun se on alkanut, ottaen huomioon, mitä olet oppinut tulehduksesta ja synnynnäisestä immuniteetista tässä luvussa.
Lubekissa, Saksassa, annettiin vuonna 1930 ryhmälle 251:tä pikkulasta vahingossa pilaantunutta rokotetta tuberkuloosia vastaan, joka sisälsi elävää Mycobacterium tuberculosis -bakteeria. Tämä rokote annettiin suun kautta, jolloin imeväiset altistuivat suoraan tappavalle bakteerille. Monet näistä lapsista sairastuivat tuberkuloosiin, ja jotkut kuolivat. Kuitenkin 44 lapsista ei koskaan sairastunut tuberkuloosiin. Perustuen tietämykseesi synnynnäisestä immuunijärjestelmästä, mitkä synnynnäiset puolustusmekanismit olisivat voineet estää M. tuberculosis -bakteeria tarpeeksi, jotta nämä imeväiset eivät olisi sairastuneet tautiin?
- Centers for Disease Control and Prevention. “Loiset-Lymfaattinen filiariaasi”. 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection”. Infection and Immunity 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵
.