Introduction
Prolaktinoomat ovat prolaktiinia (PRL) tuottavia kasvaimia, jotka muodostavat noin 40 % kaikista aikuisilla esiintyvistä aivolisäkkeen hormonia erittävistä kasvaimista. Jopa 90 % niistä on mikroprolaktinoomia. Niitä voidaan hoitaa lääkkeellisesti, mikä on ensisijainen hoitomuoto, kirurgisesti tai sädehoidolla. Prolaktinoomat luokitellaan läpimitan1 perusteella mikroprolaktinoomiin (alle 1 senttimetri, intrasellulaarinen) ja makroprolaktinoomiin (1 senttimetri tai yli 1 senttimetri).2 Jälkimmäiset voidaan edelleen luokitella kliinisen käyttäytymisensä perusteella ei-invasiivisiksi, jos ne rajoittuvat sellan turcicaan, ja invasiivisiksi, jos ne vaikuttavat ympäröiviin rakenteisiin. Mikroprolaktinoomat ovat yleisempiä naisilla, kun taas makroprolaktinoomia esiintyy yleensä miehillä.3
Yleisesti mikroprolaktinoomat kasvavat hitaasti ja muuttuvat harvoin makroprolaktinoomiksi, kun taas makroprolaktinoomat kasvavat yleensä asteittain,4 mikä viittaa siihen, että näiden kahden kasvaintyypin käyttäytyminen on luonnostaan erilaista.
Hoidon tavoitteina ovat sukurauhasen toiminnan palauttaminen ja oireiden hallitseminen, PRL:n pitoisuuksien normalisoiminen, kasvaimen koon pienentäminen, kasvaimen kasvun estäminen ja ympäröiviin rakenteisiin kohdistuvan osallisuuden ehkäiseminen.5
Dopamiiniagonistihoito (DA-hoito) on ensilinjan hoitokeino prolaktinoomien hoidossa kasvaimen koosta riippumatta. Se on tehokasta useimmissa tapauksissa, lukuun ottamatta joitakin potilaita, joilla leikkaus ja/tai sädehoito on tarpeen riittämättömän DA-vasteen vuoksi. Nämä ovat kaksi suhteellisen monimutkaista lähestymistapaa, eivätkä ne aina ole parantavia. Lisäksi molempiin liittyy korkea uusiutumisaste6 ja niihin voi liittyä ei-toivottuja vaikutuksia, kuten hypopituitarismia, joten ne varataan yleensä tapauksiin, joissa tavanomainen lääkehoito on riittämätön.
Bromokriptiini oli ensimmäinen DA, jota käytettiin hyperprolaktinemian hoitoon, ja koska siihen ei ole liittynyt haitallisia vaikutuksia sikiön kehitykseen, se on ainoa, joka on hyväksytty prolaktinoomien hoitoon raskauden aikana.1,4,4 Kaksi muuta yleisimmin käytettyä DA-lääkettä ovat kabergoliini ja kinagolidi. Kaikki kolme ovat tehokkaita PRL-tasojen normalisoinnissa ja sukurauhasen toiminnan palauttamisessa, ja ne ovat jopa parantavia useiden vuosien hoidon jälkeen. Niiden pitkäaikaista tehoa ei kuitenkaan ole täysin arvioitu.
Tässä tutkimuksessa pyritään kuvaamaan tärkeimpiä kliinisiä ominaisuuksia ja pitkäaikaistuloksia oireiden, kasvaimen koon ja mahdollisen paranemisen osalta sarjassa potilaita, joilla oli mikroprolaktinooma ja joita hoidettiin yksinomaan DA-hoidolla. Tarkastelemme paranemisen kriteerejä ja analysoimme optimaalista hoidon kestoa sen saavuttamiseksi ilman uusiutumista lääkityksen lopettamisen jälkeen. Lisäksi pyrimme laatimaan kliinisesti käytännöllisen algoritmin DA-hoitoa käyttävien mikroprolaktinoomien hoitoa ja seurantaa varten ja tutkimaan, mitkä muuttujat voivat määrittää tehokkaan hoitovasteen näille lääkkeille.
Aineisto ja menetelmät
Toteutimme retrospektiivisen tutkimuksen 82:sta prolaktinoomapotilaasta koostuvasta sarjasta, joita seurattiin keskuksessamme vuodesta 1975 vuoteen 2010. Makroprolaktinoomat, tapaukset, joita oli hoidettu leikkauksella tai sädehoidolla, ja ne henkilöt, joiden seuranta-aika oli alle kaksi vuotta, jätettiin analyysin ulkopuolelle, jolloin jäljelle jäi yhteensä 57 potilasta, joilla oli mikroprolaktinooma ja jotka kaikki olivat naisia. Koska ketään heistä ei voitu pitää parantuneena ennen kuin 4 vuotta oli kulunut, suljimme pois vielä 10 potilasta, joita oli hoidettu lääkkeellisesti alle 4 vuotta ja jotka eivät olleet parantuneet, joten lopulliseen otokseen kuului yhteensä 47 naista.
Hoidon lopettamisen kriteerit
- –
Oireiden (amenorrea, galaktorrea, päänsärky jne.) häviäminen.
- –
Aivolisäkekasvaimen häviäminen: normaali magneettikuvaus (MRI) tai primaarinen tyhjä sella (PES).
- –
PRL-tasot
ng/ml riittävällä DA-annoksella vähintään 2 vuoden ajan.
DA-annoksen asteittainen pienentäminen DA:n täydelliseen vieroitukseen asti, yhden vuoden kuluttua, jolloin PRL-tasot pysyivät
ng/ml:n tasolla DA:n vähimmäisannoksella.
Hoito määriteltiin edellä mainittujen ominaisuuksien pysyvyydeksi (PRL-tasojen ollessa
ng/mL) vähintään kahden vuoden ajan DA:n vieroittamisen jälkeen.Tutkimuksen muuttujat ja tekniikat
Taulukossa 1 on yhteenveto tutkimuksessamme kerätyistä kliinisistä ja analyyttisistä tiedoista. Aivolisäkkeen morfologinen arviointi suoritettiin aivolisäkkeen magneettikuvauksella ennen DA-hoidon lopettamista, sen aikana ja sen jälkeen. Aivolisäkkeen magneettikuvaus suoritettiin suurikenttäisellä magneetilla (1,5T-laite), 7-11, 2-3 mm:n viipaleella ja 0,70-0,97 mm:n spatiaalisella resoluutiolla ennen gadoliniumin antoa ja sen jälkeen. Kuvat luokiteltiin normaaliksi aivolisäkkeeksi, solunsisäiseksi kasvaimen jäänteeksi tai PES:ksi.
Kliiniset ja analyyttiset muuttujat kirjattiin.
| Kliiniset tiedot | Analyyttiset tiedot |
| Aika diagnoosin tekohetkellä | hemogrammi. |
| Aika tutkimuksen päättyessä | Glykemia |
| Yhteensopivat sairaudet ja hoidotMenstruaaliset muutoksetRaskaus; AborttiGalaktorrea (spontaani tai indusoitu)HirsutismiPäänsärkyNäkökenttämuutoksetKorkeusPainoKehon painoindeksi (BMI)ValtimoverenpainePaino (IMC)Käytetty DA, annos, lääkkeen vaihtaminenAika kuukautisten palautumiseen.Aika PRL-tasojen normalisoitumiseenAika normaalin aivolisäkkeen MRIT:n saavuttamiseenAika remissioon | KreatiniiniKokonaiskolesteroli ja fraktiotTriglyseriditTransaminaasitProlaktiiniFSHLHEstradioliTestosteroni (vapaa ja kokonais)DHEA-S, Δ4-androstendioniF-T4, TSH |
Hoidon lopettamisen jälkeen magneettikuvaus toistettiin ensimmäisen vuoden aikana 6 kuukauden välein ja sen jälkeen vuosittain.
Statistinen analyysi
Kategoriset muuttujat esitetään frekvensseinä. Määrälliset muuttujat ilmaistaan keskiarvona, keskihajontana (SD), vähimmäis- ja enimmäisarvona. Niiden muuttujien osalta, jotka eivät noudattaneet normaalijakaumaa, kuvataan niiden mediaani ja interkvartiiliväli.
Kategoristen muuttujien välinen yhteys arvioitiin Pearsonin khiin neliö -testillä (χ2) (Fisherin tarkka testi tarvittaessa). Kvantitatiiviset muuttujat arvioitiin kunkin riippumattoman kategorisen muuttujan osalta käyttäen Studentin t-testiä (yhden muuttujan vertailut, joissa on 2 luokkaa).
P-arvot olivat kaksipuolisia ja tilastollista merkitsevyyttä pidettiin, kun p
0,05. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SPSS-ohjelman versiolla 15.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL, USA).Tulokset
Eikä diagnoosihetkellä oli 29,9±8,3 (16-45) vuotta ja seerumin PRL-pitoisuudet lähtötilanteessa olivat 129,5±87,8 (33-522)ng/ml. Seuranta-aika oli 16,2±8,0 (4-35) vuotta. Lääkehoitoa oli määrätty 12,8±6,7 (2-27) vuoden ajan.
Tulokset on lopuissa analyyseissä ilmaistu erikseen parantuneille ja parantumattomille naisille, kuten taulukosta 2 käy ilmi.
| Mikroprolaktinoomat remissiossa | Mikroprolaktinoomat ei-remissiossa | |
| Potilaat | 27 (57.4 %) | 20 (42,6 %) |
| Ikä diagnoosihetkellä | 27,9 (8,6) | 32,8 (7,3) |
| Lähtötason PRL | 109.8 (41.8) | 153 (123) |
| DA | ||
| Vain bromokriptiini | 13 (48.1 %) | 8 (40 %) |
| Muu DA (w/wo bromokriptiini) | 14 (51.9 %) | 12 (60 %) |
| Kliininen lopputulos (vuotta) | ||
| Hoito | 11,6 (5,3) | 14.6 (82) |
| Seuranta | 17.4 (7.8) | 14.6 (8.2) |
| Viimeisin magneettikuvaus | ||
| Normaali | 21 (77.7 %) | 11 (55 %) |
| PES | 6 (22.2 %) | 2 (10 %) |
| Kasvaimen jäännös | – | 7 (35 %) |
| Viimeisin PRL-taso | ||
| μg/l | 27 | 17 (85 %) |
| ≥20μg/l | – | 3 (15 %) |
DA: dopamiiniagonisti; B: bromokriptiini; PRL: prolaktiini; PES: primaarinen tyhjä sella.
Ei parantuneiden naisten ryhmässä 12 potilasta täytti remissiokriteerit, mutta heidän hoitavat lääkärinsä päättivät jatkaa DA-hoitoa, joten heidät sisällytettiin tähän ryhmään.
Remissioryhmään kuuluneet naiset olivat nuorempia kuin naiset, jotka eivät olleet parantuneet (27,9±8,6 vs. 32,8±7,3 vuotta, p=0.073), mutta muiden arvioitujen ominaisuuksien välillä ei havaittu merkittäviä eroja.
Parantuneiden naisten ryhmässä havaittiin suuntaus pidempään hoidon kestoon ennen adenooman pienentämistä tai PES:ää (8,2±4,0 vs. 4,9±2,8 vuotta), mutta sen jälkeinen resoluutioon kulunut aika oli samanlainen molemmissa alaryhmissä (5,9 ja 5,8 vuotta, kuva 1). Parantuneet potilaat, joiden aivolisäkkeen magneettikuvaus oli normaali, eivät edenneet PES:iin.
Remisition saavuttamiseen kuluneen keskimääräisen (SD) ajan vertailu mikroprolaktinoomia sairastavilla potilailla, jotka katsottiin parantuneiksi MRI:n mukaan. nMRI: normaali aivolisäkkeen kuvantaminen; PES: primaarinen tyhjä sella.
Keskustelu
Mikroprolaktinoomien DA-hoidon optimaalinen kesto on tällä hetkellä keskustelun aihe, ja useat asiantuntijat katsovat, että elinikäinen DA:n määrääminen on välttämätöntä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa endokrinologien keskuudessa tehdyssä kyselytutkimuksessa7 havaittiin, että 20 % heistä ei koskaan yrittänyt lopettaa hoitoa.
Lukuisten raporttien yhteydessä on julkaistu tietoja DA-hoidon tehosta oireiden hallinnassa, mutta niissä ei ole arvioitu kattavasti remissioprosentteja ja myöhempää seurantaa. Webster ym.8 raportoivat pitkittyneestä kabergoliinihoidosta 162 tapauksessa, mutta heidän havaintonsa rajoittuivat 7 kuukauden seurantaan. Verhelst ym.9 tutki 455 mikroprolaktinoomapotilasta, joita hoidettiin myös kabergoliinilla 28 kuukauden ajan, mutta kyseessä oli tutkimus, jonka päätarkoituksena oli arvioida sietokykyä ja tehoa, ja kabergoliini vaihdettiin bromokriptiiniin tapauksissa, joissa havaittiin sietokyvyttömyyttä tai resistenssiä hoidolle. Meidän tutkimuksessamme arvioitiin vain 47 naisen mikroprolaktinoomia, mutta seuranta-aika kesti 16,2 ± 8,0 vuotta.
Yksi suurimmista potilassarjoista on Websterin ym.10 kuvaama sarja, jossa oli yhteensä 459 tapausta, mutta siinä verrattiin kabergoliinin ja bromokriptiinin tehoa vain kuuden kuukauden ajan. Passos ja muut11 raportoivat 131 potilaasta, joita hoidettiin yksinomaan bromokriptiinilla 47 kuukauden ajan. He havaitsivat, että 64 prosenttia mikroprolaktinoomista pysyi remissiossa 44 kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen. Colao ym.12 arvioivat 200 hyperprolaktinemiaa sairastavaa potilasta (105 mikroprolaktinoomaa), jotka saivat kabergoliinihoitoa keskimäärin neljän vuoden ajan, ja he havaitsivat, että remissioiden osuus oli 69 %.
Viime aikoina on ehdotettu useita kriteerejä, jotka koskevat optimaalista aikaa hoidon lopettamiselle. Esimerkiksi Colao ja muut12 ehdottavat kabergoliinihoidon jatkamista 36-48 kuukauden ajan. He lopettavat hoidon, kun PRL-tasot ovat normaalit ja vuosi sen jälkeen, kun aivolisäkkeen magneettikuvaus on negatiivinen tai kun kasvaimen koko on pienentynyt vähintään 50 %. Pituitary Societyn asiantuntijakomitea kannattaa vähintään kolmen vuoden hoitoaikaa, jolloin PRL-tasot ovat DA-hoidon aikana normaalit ja kasvain pienenee merkittävästi, ennen kuin lääkitys lopetetaan.
Toisissa julkaisuissa4,12-14 huomautetaan, että normaali aivolisäkkeen magneettikuvaus 1 vuosi hoidon lopettamisen jälkeen ei riitä estämään mikroprolaktinooman uusiutumista, ja niissä ehdotetaan, että DA-hoitoa olisi jatkettava vähintään 2 vuotta sen jälkeen, kun kasvaimen jäännöksiä ei ole enää havaittavissa, tai kun kasvaimen vähennysasteeksi on todettu merkittävästi, eli se on pienentynyt merkittävästi, vähintään 50 %.
Kliiniset ilmenemismuodot häviävät yleensä pari viikkoa DA-hoidon aloittamisen jälkeen, mutta tämä kliininen normalisoituminen ei välttämättä merkitse lopullista paranemista, sillä oireet voivat uusiutua 2-3 viikkoa hoidon lopettamisen jälkeen. Siksi vaikuttaa järkevältä seurata tarkasti aivolisäkkeen kuvantamista vähintään vuosittain ja pidättäytyä yrityksistä lopettaa hoito, kunnes kasvaimen jäännös on hävinnyt.
Colao ym.12 pitivät DA-hoitoa yllä keskimäärin 4 vuoden ajan; heidän sarjassaan hyperprolaktinemian uusiutumista havaittiin 30 %:lla potilaista, jopa joissakin tapauksissa, joissa ei ollut viitteitä aivolisäkekasvaimesta, vaikkakin uusiutuminen oli yleisempää potilailla, joilla oli kasvaimen jäännös DA:n peruuttamishetkellä.
Meidän sarjassamme aivolisäkkeen magneettikuvauskuvauksen normalisoitumiseen tai PES:n kehittymiseen ja remissiokriteereiden täyttymiseen tarvittiin keskimäärin 6 vuoden aika. Tämä puoltaisi suositusta jatkaa DA-hoitoa vähintään 2-3 vuotta sen jälkeen, kun aivolisäkkeen magneettikuvauksessa ei näy kasvaimen jäännöksiä. Näin ollen katsomme, että PES ei välttämättä merkitse mikroprolaktinooman remissiota15,16 ja että tämän vahvistaa se, että PES havaittiin kahdessa niistä 20 tapauksesta, joita ei pidetty parantuneina.
Colao ym.12 ehdottivat, että jos kasvaimen vähenemistä havaittiin >50 %, DA-hoito voitaisiin lopettaa. Myöhemmin hänen ryhmänsä4 ja muut kirjoittajat1,13,14 kuitenkin huomauttivat, että yhden vuoden odottaminen magneettikuvauksen normalisoitumisen jälkeen ei riittänyt pysyvän remissiohoidon saavuttamiseen, ja suosittelivat, että hoitoa olisi jatkettava vielä 2 tai 3 vuotta. Arafah ja Nasrallah17 kehottavat odottamaan vähintään 5 tai 6 vuotta ennen kuin hoito yritetään lopettaa.
Biswas ym.7 raportoivat 36 prosentin remissioprosentista 89:llä potilaalla, joita hoidettiin kabergoliinilla tai bromokriptiinilla keskimäärin 3,1 vuoden ajan, ja he ehdottivat myös, että Colaon ym.12 havaitsemat remissioprosentit oli yliarvioitu. Kharlipin ym. tekemässä tutkimuksessa.13, jossa kuvattiin 31 mikroprolaktinooman kehittymistä, uusiutumisprosentti oli 52 % 15 kuukautta sen jälkeen, kun kabergliinihoito oli lopetettu 3,6 vuotta kestäneen hoidon jälkeen. Puolta remissiossa olleista potilaista seurattiin alle 15 kuukautta, ja 64 prosentilla heistä oli pysyviä kasvainjäänteitä, mikä kuvastaa korkeampaa epäonnistumisastetta. Tuoreessa meta-analyysissä Dekkers ja muut18 tarkastelivat 19 julkaisua, joissa oli mukana yhteensä 743 hyperprolaktinemiaa sairastavaa potilasta. He havaitsivat, että remissio saavutettiin 21 %:lla mikroprolaktinoomista, ja ehdottivat vähintään 3-5 vuoden jatkuvaa DA-hoitoa.
Sarjassamme ikä ja PRL-tasot hyperprolaktinemian diagnoosihetkellä olivat samankaltaisia kuin muiden raportoimat.7,11,13 Nuoremmat naiset saavuttivat MRI:n normalisoitumisen aikaisemmin, olivat vähemmän alttiita PES:n kehittymiselle ja täyttivät remissiokriteerit 3 vuotta aikaisemmin kuin vanhemmat naiset.
Potilaistamme suurin osa sai hoitoa bromokriptiinilla, koska tämä on vanhin lääke, jota käytetään prolaktinoomien lääkehoidossa. Kun rutiinihoito vaihdettiin kabaergoliiniin, remissiota ei saavutettu aikaisemmin ja hoidon kesto oli pidempi kuin bromokriptiinia saaneilla. Tämän voidaan tulkita johtuvan bromokriptiinin suuremmasta tehosta, mutta on huomattava, että nämä potilaat olivat myös nuorempia. Lisäksi voitaisiin myös päätellä, että näillä naisilla oli suurempi resistenssi bromokriptiinille, mikä määräsi pidemmän hoitojakson tarpeen: “ei-kuratiivinen” hoito bromokriptiinillä ja “kuratiivinen” hoito kabergoliinilla.
Tämä on ristiriidassa aiempien julkaisujen kanssa, joissa käsitellään kabergoliinin paremmuutta bromokriptiiniin verrattuna hyperprolaktinemian hallinnan ja kasvaimen kutistumisen osalta.4,12,14 Uskomme kuitenkin, että tutkimuksemme retrospektiivisen luonteen vuoksi emme voi tehdä lopullisia johtopäätöksiä näiden kahden lääkkeen välisestä suorasta vertailusta.
Menopaussi havaittiin kuudella potilaalla, joilla oli normaali magneettikuvaus, ja kolmella potilaalla, joilla oli pysyviä kasvaimen jäänteitä; tämä vahvistaa sen, että menopaussi ei välttämättä ole remissiota määrittävä ennustetekijä, kuten muutkin tahot ovat huomauttaneet.11,12
Me emme havainneet merkittäviä eroja PRL:n lähtötason pitoisuuksissa niiden potilaiden välillä, jotka saavuttivat remissiota, ja niiden välillä, jotka eivät sitä saavuttaneet, mikä on sopusoinnussa joidenkin aiempien raporttien kanssa,4,11-13,17 mutta toisin kuin toisissa.7
Joissain tutkimuksissa4 on sisällytetty mikroprolaktinoomien kategoriaan aivolisäkekuvat, joissa ei havaittu kasvainta. Pidämme tätä kuitenkin sekoittavana tekijänä, ja siksi emme ole pitäneet tätä mahdollisuutta yhtenä sisäänottokriteeristämme. Kokemuksemme mukaan tapaukset, joissa esiintyy hyperprolaktinemiaa ja negatiivinen sellarikuvaus, johtuvat usein samanaikaisesta lääkkeiden käytöstä eivätkä mikroprolaktinoomista. Näin “spontaani remissio” voisi itse asiassa johtua itse lääkkeen lopettamisesta.
Aivolisäkkeen kuvantamisen täydellinen normalisoituminen ei näytä olevan välttämätön kriteeri remissiota määriteltäessä. On kuitenkin suositeltavaa, että vähintään 50 %:n tilavuuden pieneneminen ja PRL-tasojen normalisoituminen saavutetaan minimaalisilla DA-annoksilla, ennen kuin lääkehoito yritetään lopettaa.
Johtopäätökset
Tässä tutkimuksessa laadimme selkeämmät ja suoraviivaisemmat indikaatiot mikroprolaktinooman lääkehoidon lopettamiselle ja täsmennämme remissiota määrittelevät kriteerit. Aivolisäkkeen kuvantamisella on tärkeä rooli, vaikka sen herkkyyttä koskevat rajoitukset olisi tunnustettava, eikä PES:n normalisoituminen tai kehittyminen yksiselitteisesti takaa täydellistä ja pysyvää paranemista. Valikoiduilla potilailla, joilla ei ole oireita ja joiden PRL-tasot ovat alhaiset, kun DA:n annokset ovat minimaalisia, pysyvä kasvaimen jäännöskuvantaminen voi todella johtua kuitukudoksesta, jolla ei ole kliinistä merkitystä.
Elinikäinen hoito ei aina ole tarpeen, vaikka joissakin tapauksissa voidaan tarvita pitkittyneitä hoitoja. Kokemuksemme mukaan remissio saavutettiin 57,4 %:lla potilaista, kun DA:ta oli ylläpidetty keskimäärin 11,6 ± 5,3 vuotta. Yksikään tutkimukseemme osallistuneista naisista ei kokenut vahvistettua remissiota ennen neljää vuotta.
Remissioon liittyvien kliinisten ominaisuuksien osalta nuorempi ikä oli ainoa tekijä, jonka havaittiin vaikuttavan remissioprosenttiin.
Kaksi vuotta ilman kliinisiä oireita ja normaalit PRL-tasot hoidon lopettamisen jälkeen ovat kohtuullisia kriteerejä remissiota määriteltäessä. Pitkäaikainen seuranta on kuitenkin edelleen tarpeen, koska uusiutumista on kuvattu esiintyvän jopa kolmen vuoden kuluttua.
Eriintyneisyysristiriita
Tekijät ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja.
Kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.