Kun vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronaviruksen (SARS-CoV-2) – joka on COVID-19:n aiheuttaja – maailmanlaajuinen leviäminen jatkuu, saamme lisää tietoa tämän uuden viruksen vaikutuksista.

Monien hengitysteiden taudinaiheuttajien, mukaan lukien influenssavirusten ja hengitystieoireyhtymä- eli syncytialavirusten, osalta iäkkäät sairastuvat vaikeimmissa sairausmuodoissa, ja heillä esiintyy myös korkeimmat kuolleisuusasteet. Esimerkiksi jokaista 10 000:ta 18-49-vuotiasta amerikkalaista kohden vuotuiseen influenssaan kuolee vain 0,4 ihmistä. Tämä luku nousee 5,9:ään 10 000:ta kohti 65-74-vuotiailla ja 47,5:ään yli 74-vuotiailla. Useimmilla näistä taudeista voi kuitenkin olla myös taipumus aiheuttaa vakavia sairauksia hyvin nuorille.

Tältä osin COVID-19 on hyvin erilainen. Suhteellisen varhaisessa vaiheessa COVID-19-pandemiaa saadut tiedot osoittivat dramaattisen eron ikään liittyvien kuolemantapausten määrässä: 60-vuotiaiden ja sitä vanhempien potilaiden kuolleisuusaste oli 4,5 prosenttia, kun taas alle 60-vuotiaiden kuolleisuusaste oli vain 1,4 prosenttia, ja alle 30-vuotiaiden kuolleisuusaste vaihteli nollasta 0,19 prosenttiin.

Immunosenessenssi

Olemme immunologeja, joilla on rokotteiden kehittämiseen keskittyviä tutkimusohjelmia. Kun COVID-19:n myötä ikääntyneet nousivat valokeilaan rokotetta eniten tarvitsevana ikäryhmänä, meidän on ollut pakko arvioida, miten hyvin tutkijat onnistuvat räätälöimään immunisaatiostrategioita tälle väestöryhmälle. Johtopäätöksemme on, että rokotetutkijat, meidät mukaan lukien, eivät ole suurelta osin onnistuneet keskittymään tutkimuksessaan rokotetekniikoiden räätälöintiin siten, että ne saisivat aikaan vankan immuunivasteen iäkkäillä ihmisillä.

Kriittinen tekijä, joka tekee ikääntyneistä alttiimpia tartuntataudeille, on se, mitä immunologit kutsuvat “immunosenesenssiksi”: immuunijärjestelmän toimintakyvyn heikkeneminen ihmisten ikääntyessä. Tähän liittyy myös tulehdussairauksien esiintyvyyden lisääntyminen, koska iäkkäiden elimistöllä on taipumus olla kroonisen matala-asteisen tulehduksen tilassa. Tämä “tulehdusvanheneminen” on yksi syy siihen, miksi iäkkäillä ihmisillä on taipumusta sairastua vakavampiin hengityselinsairauksiin.

SARS-CoV-2-infektion keskeinen ongelma on hengitysteiden tulehdus, joka voi pahentua voimakkaisiin tulehdusreaktioihin taipuvaisilla henkilöillä.

Immunosenessenssi johtaa myös heikentyneisiin rokotusvasteisiin. Vuosittaiset influenssarokotteet ovat tunnetusti vähemmän tehokkaita iäkkäillä. Tämä ilmiö on hyvin tärkeä, kun otetaan huomioon ne valtavat ponnistelut ja varat, joita maailmanlaajuisesti investoidaan COVID-19-rokotteiden erittäin nopeaan kehittämiseen.

Tieto siitä, että iäkkäät ihmiset eivät reagoi hyvin rokotuksiin, on suurelta osin jätetty huomiotta useimmissa COVID-19-rokotteita koskevissa keskusteluissa, vaikka he ovat eniten rokotteita tarvitseva ryhmä. Suurin osa tiedeyhteisön kokemuksesta rokotteiden kehittämisestä mitä tahansa tautia varten on keskittynyt suhteellisen nuorten rokottamiseen.

Nuoret hiiret ja iäkkäät ihmiset

Tässä on mielenkiintoinen harjoitus tätä artikkelia lukeville: etsikää mahdollisimman monta alkuperäistä tutkimusartikkelia rokotteiden kehittämisestä, joissa on käytetty eläinmalleja (se voi koskea mitä tahansa tautia). Katsokaa sitten “materiaalit ja menetelmät” -osion alaluvusta ja tarkistakaa eläinten ikä. Olimme järkyttyneitä siitä, mitä löysimme.

Hiiret ovat yleisimpiä prekliinisessä rokotetutkimuksessa käytettyjä eläimiä, ja valtaosa niistä on 12 viikon ikäisiä tai sitä nuorempia. Tämä vastaa 20-vuotiaita ja sitä nuorempia ihmisiä. On verrattain paljon harvinaisempaa, että tutkimuksissa käytetään immunosentrisiä hiiriä, jotka ovat vähintään 18 kuukauden ikäisiä ja vastaavat iäkästä ihmistä.

Translationaalisissa tutkimuksissa, joissa lupaavia prekliinisiä löydöksiä viedään kohti kliinisiä tutkimuksia, käytetään usein kädellisiä, kuten reesusmakakkeja. Useimmissa tapauksissa nämä ovat noin kolmesta kuuteen vuotta vanhoja, mikä vastaa nuorta tai nuorta aikuista ihmistä. Sama suuntaus pätee kaikkiin muihin rokotetutkimuksessa käytettäviin eläimiin.

Kliinisissä varhaisvaiheen tutkimuksissa keskitytään rokotteiden turvallisuuteen, ei tehokkuuteen. Siksi aivan liian monia rokotteita ei koskaan testata ikääntyneillä immuunijärjestelmillä ennen vaiheen 2 ja 3 kliinisiä tutkimuksia. Aika havaita, että rokote ei toimi hyvin immuuniperimän vanhenemisen yhteydessä, ei ole tässä äärimmäisen myöhäisessä vaiheessa, jolloin on liian myöhäistä korjata ongelmaa. Testaaminen olisi aloitettava prekliinisessä vaiheessa, jossa voidaan seurata iteratiivista prosessia rokotteen räätälöimiseksi vanhenevaa immuunijärjestelmää varten.

Huomionarvoista on, että monilla kaupallisilla toimittajilla, jotka toimittavat tutkimuskäyttöön tarkoituksella kasvatettuja eläimiä, ei ole riittäviä varastoja vanhoista eläimistä. On huolestuttavaa, että useimmat helposti saatavilla olevat vanhat hiiret ovat C57BL/6-kantaa. Tämä on yleisin tutkimuksessa käytetty kanta, ja sen tiedetään omaavan immuunijärjestelmän, jolla on voimakas taipumus toimia tehokkaasti viruksia vastaan.

Huomionarvoista on, että iäkkäät hiiret saavat tartunnan jälkeen SARSin vakavamman muodon, joka on samanlainen kuin iäkkäillä ihmisillä. Jos käytetään liikaa nuoria hiiriä, joiden immuunijärjestelmä on optimaalinen virusvasteiden kannalta ja jotka sairastavat vähemmän vakavaa tautia, tulokset saattavat vääristää tuloksia tavalla, joka yliarvioi rokotteiden potentiaalia toimia hyvin iäkkäillä.

Rokotteiden kehittäminen tärkeälle väestöryhmälle

65-vuotiaat ja sitä vanhemmat kärsivät vakavimmista COVID-19-tapauksista, ja niihin liittyvä kuolleisuus on suurin. Jos tavoitteena on saada COVID-19-rokotteet valmiiksi yleiseen käyttöön vuoden 2021 alkuun mennessä, ainoat rokotteet, joilla on mahdollisuuksia, ovat ne, jotka ovat parhaillaan kliinisissä tutkimuksissa. On todennäköistä, että useimpia niistä ei ole optimoitu prekliinisesti ikääntyneelle väestölle, mikä tarkoittaa, että nämä ensimmäisen sukupolven COVID-19-rokotteet saattavat toimia huonosti niitä eniten tarvitsevilla ihmisillä.

COVID-19-pandemian osalta on liian myöhäistä palata takaisin ja sisällyttää nämä näkökohdat prekliiniseen testaukseen. On kuitenkin ehdottoman tärkeää, että tutkijat, jotka ovat vielä prekliinisessä vaiheessa, sisällyttävät rokote-ehdokkaidensa testauksen nuorilla ja vanhoilla eläimillä ja kehittävät strategioita niiden optimoimiseksi jälkimmäisissä eläimissä. Tämä auttaa maailmaa valmistautumaan seuraavaan vaarallisen koronaviruksen puhkeamiseen.

Sen vuoksi iäkkäisiin ihmisiin keskittyminen olisi sisällytettävä myös muihin rokotekehitysohjelmiin, myös niihin, joilla hoidetaan syöpiä, joita esiintyy eniten iäkkäillä ihmisillä.

On olemassa toteuttamiskelpoisia strategioita rokotteiden tehokkuuden parantamiseksi iäkkäillä ihmisillä, mukaan lukien muutokset formulaatioissa, annoksissa ja antoreitissä. Tämän tutkimuksen tekeminen vaatii kuitenkin paljon aikaa ja asianmukaisia eläinmalleja. On mahdollista, että iäkkäät ihmiset tarvitsevat perustavanlaatuisesti erilaisia rokotusohjelmia kuin nuoremmat ihmiset.

Vaikka muutamat tutkijat tekevät rokotetutkimuksia vanhoilla eläimillä, paljon useampien rokotetutkijoiden on otettava huomioon vanhukset. Tämä on yhä tärkeämpää maissa, joissa väestö ikääntyy. Tämä tarkoittaa sitä, että rokotteiden kehittämisen alan nykyistä filosofiaa on muutettava ja ikä on otettava huomioon kriittisenä muuttujana.