Mikrosatelliitti-instabiilisuus-korkea (MSI-H) status on asia, jolla voi olla suuri merkitys potilaan hoitovaihtoehtoihin ja hoitotuloksiin, mutta se on alue, jota joidenkin on vaikea ymmärtää, ellei ole syöpälääkäri.

CURE puhui tohtori Scott Paulsonin kanssa, Texas Oncologyn, The US Oncology Network -verkostoon kuuluvan Texas Oncologyn lääketieteellisen onkologin kanssa selvittääkseen, mikä MSI-H-status tarkalleen ottaen on ja mitä vaikutuksia sillä voi olla tiettyihin pahanlaatuisiin kasvaimiin.

Voitteko selittää yksinkertaistetusti, mikä on MSI-H-status?

MSI-H on lyhenne sanoista microsatelliitti-instabiliteetti-korkea. Se on syövän geneettisen koodauksen ominaisuus, joka johtaa siihen, että syöpä käyttäytyy ja “näyttää” tietyllä tavalla mikroskooppisella tasolla. Koska syöpäsolujen DNA:n korjaustapa on puutteellinen, se aiheuttaa muutoksia ja mutaatioita kehon normaaleihin soluihin, jolloin ne voivat lopulta muuttua syöväksi. Näistä soluista tulee kuitenkin tämän ominaisuuden vuoksi niin epänormaaleja, että immuunijärjestelmä, joka on tottunut suojelemaan elimistöä bakteereilta, viruksilta ja muilta vierasperäisiltä tunkeutujilta, voi itse asiassa tarkastella syöpää ja tunnistaa, että jokin on pahasti pielessä. Tämä voi kutsua elimistön normaalin puolustuksen tunkeutujia vastaan yrittämään hyökätä syöpää vastaan.

Mikä aiheuttaa MSI-H:n?

Yleisimmin se johtuu geneettisestä puutteesta tietyissä proteiineissa, jotka normaalisti toimiessaan auttavat korjaamaan solujen DNA:ta, kun se rikkoutuu. Kun näitä proteiineja ei ole tai jos ne hajoavat ajan myötä, terve solu ei pysty korjaamaan itseään normaalisti ja se alkaa tehdä monia virheitä omassa geneettisessä koodissaan. Yhtäkkiä “ohjekirja” siitä, miten normaalin solun pitäisi toimia, muuttuu virheelliseksi, jolloin solu muuttuu yhä epänormaalimmaksi ja johtaa epäsäännölliseen kasvuun, joka on syövän tunnusomainen piirre.

Mitkä ovat yleisiä pahanlaatuisia kasvaimia, jotka liittyvät MSI-H-statukseen, ja mikä on sen merkitys näissä kasvaimissa?

Kolorektaalinen syöpä (CRC) on sairaus, joka liittyy tähän yleisimmin, mutta periaatteessa mikä tahansa syöpä voi olla osallisena, mutta vain vaihtelevin ja suhteellisen pienin prosenttiosuuksin (yksinumeroisin luvuin). Olemme jo jonkin aikaa tienneet, että MSI-H:n CRC:n käyttäytyminen eroaa niin sanotusta mikrosatelliittistabiilista (MSS eli ei-MSI-H) CRC:stä. Yleensä niihin liittyy parempi ennuste, vaikka tämä ei olekaan yleistä. Tärkeintä on, että niiden hoitoon liittyy nyt muutos. Perinteisiä solunsalpaajahoitolääkkeitä käytetään edelleen usein MSI-H-syöpäkasvaimissa, mutta immunoterapialääkkeet, jotka vaikuttavat PD-1:n eli ohjelmoidun kuoleman reseptori-1:n vuorovaikutukseen, ovat osoittautuneet todella lupaaviksi tämäntyyppisten syöpien hoidossa. Siksi MSI-H-status voi muuttaa dramaattisesti tapaa, jolla hoidamme kasvaimia, sekä leikkauksen jälkeistä hoitoa koskevien päätösten että käytettävien lääketyyppien osalta.

On tärkeää huomata, että FDA on hyväksynyt joitakin näistä immunoterapialääkkeistä, niin sanottuja tarkistuspisteiden estäjiä (checkpoint-inhibiittoreita), kaikkien MSI-H-kasvainten hoitoon riippumatta siitä, ovatko kasvaimet peräisin paksusuolesta, keuhkoista, rintakehästä vai mistä tahansa muusta elimestä. Tämä on todella suuri edistysaskel, vaikka se vaikuttaa niin pieneen osaan kasvaimista.

Miksi on tärkeää testata MSI-H-status potilaan diagnoosin jälkeen?

Koska tähän liittyy usein geneettisiä puutoksia, jotka voivat olla perinnöllisiä, on tärkeää ymmärtää vaikutukset perheenjäseniin. MSI-H-löydökset syövässä voivat kuitenkin olla sporadisia, mikä tarkoittaa, että ne eivät aina muuta perheenjäsenten riskiä sairastua samantyyppisiin syöpiin. on tärkeää ymmärtää MSI-status, koska se voi muuttaa käyttämiämme lääkkeitä. Tästä huolimatta kaikkien syöpien yleinen testaaminen ei ole hyväksytty käytäntö, koska tämän tiedon hankkimiseen liittyy usein seurauksia (toisin sanoen potilaiden altistaminen toisen biopsian riskille ja testauksen kustannuksille) suhteessa sen harvinaisuuteen monissa syöpätyypeissä.

MSI-H-syöpiä yleisimmin aiheuttavien geenien puutokset liittyvät useimmiten oireyhtymään, jota kutsutaan HNPCC:ksi eli perinnölliseksi, ei-polypoosiksi kutsutuksi paksusuolisyöpäyhtymäksi. Siitä käytetään yleisesti nimitystä Lynchin oireyhtymä. Tähän oireyhtymään liittyy useita muitakin syöpiä, kuten kohdun, sappiteiden, mahalaukun, haiman, virtsarakon ja ohutsuolen syöpä sekä monia muita syöpiä.

Miten MSI-H-status muuttaa tapaa, jolla onkologiset tiimit ryhtyvät hoitamaan potilasta?

Se voi muuttaa päätöksiä siitä, hoidetaanko potilasta solunsalpaajahoidolla vai käytetäänkö immunoterapiaa. Tämän taustalla olevat päätökset ovat hyvin sovellettavissa kunkin yksilön esitystapoihin, joten on tärkeää olla olettamatta, että on olemassa yleismaailmallisia “sääntöjä” siitä, miten hoidamme näitä syöpiä. Tilanne (vaihe, syöpätyyppi, taudin laajuus ja potilaan muut lääketieteelliset ongelmat) voi myös suuresti muuttaa sopivaa lähestymistapaa.

Miten MSI-H-status vaikuttaa immuunijärjestelmään esimerkiksi immunoterapioiden käytössä?

Immunijärjestelmä pystyy helpommin “tunnistamaan” nämä kasvaimet, mikä tarkoittaa sitä, että ne reagoivat paljon helpommin immunoterapialääkkeiden aaltoon, joka on viime aikoina tullut markkinoille.

Onko jotain sellaista, mitä emme ole käsitelleet ja mikä mielestänne auttaisi potilaita ymmärtämään MSI-H:n merkitystä?

Olen sitä mieltä, että kyseessä on monimutkainen asia, joka vaatii tällaisten testien vaikutuksista perillä olevan syöpälääkärin panosta, jonka useimmat onkologian ammattilaiset tuntevat hyvin. On vallinnut valtava jännitys, kun olemme ymmärtäneet, miten erilaiset nämä syövät ovat vasteeltaan hoitoon, ja uudet lääkkeet, kuten tarkistuspisteiden estäjät, ovat muuttaneet näiden syöpien tilannetta. Kaikki MSI-H-syövät eivät kuitenkaan häviä immunoterapialääkkeillä tai niiden ennuste ei ole parempi, ja meidän on tehtävä enemmän työtä ymmärtääksemme, miksi näin on, ja miten se voidaan muuttaa.

Potilaiden kannalta ymmärtäisin, että tällaisella löydöksellä voi olla merkittäviä vaikutuksia genetiikkaan ja perheenjäsenten seulontaan ja se voi muuttaa sitä, millaisia hoitoja lääkäri määrää. Mutta kuten kaikkea lääketieteessä, jokaista testiarvoa tulisi käyttää yksittäisen potilaan kontekstissa. Syövät ovat hyvin monimutkaisia ja yksilöllisiä, aivan kuten potilaat, jotka joutuvat kohtaamaan ne!