Mikrobiologia

Mycoplasma pneumoniae kuuluu Mollicute-luokkaan eli bakteeriluokkaan, josta puuttuu soluseinä. Luokkaan kuuluu organismeja, jotka ovat sekä eläinten ja kasvien yhteiseläimiä että patogeenejä, mutta ihminen on M. pneumoniaen ainoa tunnettu isäntä. Soluseinän puute mahdollistaa M. pneumoniae -bakteerin kasvattamisen laboratoriossa soluttomalla elatusaineella vain, jos sitä täydennetään steroleilla ja muilla ravintoaineilla, joita saadaan hiivauutteesta ja eläinten seerumista.

Epidemiologia

M. pneumoniae tunnistettiin ensimmäisen kerran ihmisen patogeeniksi, kun se eristettiin aikuisista, joilla oli epätyypillinen keuhkokuumeoireyhtymä (9, 12). Muita tämän oireyhtymän aiheuttajia ovat hengitystievirukset, Legionella-lajit, Chlamydia pneumoniae ja Chlamydia psittaci. M. pneumoniae aiheuttaa hengitystieinfektioita kaikenikäisille lapsille, nuorille ja aikuisille toisesta neljänteen elinvuosikymmeneen. Ylähengitystieoireet ovat sen yleisin oire alle 5-vuotiailla lapsilla (1, 15, 16). M. pneumoniae -bakteerin aiheuttaman keuhkokuumeen on osoitettu aiheuttavan noin 20 prosenttia alempien hengitysteiden sairauksista yläasteikäisillä ja lukiolaisilla ja jopa 50 prosenttia yliopisto-opiskelijoilla ja nuorilla aikuisilla (10, 14, 16, 18, 29). M. pneumoniae -infektion esiintyvyys voi vaihdella väestöstä ja käytetyistä diagnostisista menetelmistä riippuen. M. pneumoniae -infektiolla on taipumus esiintyä syklisesti 3-5 vuoden välein; nämä taudinpurkaukset tapahtuvat erityisen todennäköisesti kesällä tai alkusyksystä (1, 13, 20, 26).

Kliiniset oireet

M. pneumoniae aiheuttaa ylä- ja alahengitystieinfektioita. Taudin puhkeaminen on asteittaista, ja kuume ja yskä ovat yleisimmät oireet. Yskä ei yleensä ole tuottavaa, ja se voi olla pitkittynyt ja vaikea. Päänsärkyä lukuun ottamatta systeemiset oireet, kuten vilunväristykset, ruoansulatuskanavan oireet ja lihassärky ovat harvinaisia. M. pneumoniae -bakteerin aiheuttaman sairauden oireet ja vakavuus olivat samanlaisia nuoremmilla ja vanhemmilla potilailla, ja kuolleisuus oli vähäistä myös vanhuksilla (4, 28).

Japanin hengitystieyhdistyksen (JRS) CAP-ohjeet sisälsivät viisi parametria epätyypillisen (M. pneumoniae) ja bakteeriperäisen (S. pneumoniae) keuhkokuumeen erottamiseksi toisistaan. Nämä parametrit olivat: 1) jatkuva yskä, 2) rajalliset auskultaatiolöydökset rintakehän tutkimuksessa, 3) minimaalinen yskösten tuotanto, 4) perifeerinen valkosolujen määrä alle 10 000/mm3. 5) ei-vakavat liitännäissairaudet. Kirjoittajat havaitsivat saksalaiseen CAP-osaamisverkostoon (CAPNETZ) sisältyneiden 4532 CAP-potilaan prospektiivisten tietojen perusteella, että M. pneumoniae -keuhkokuumetta sairastavat potilaat olivat huomattavasti nuorempia, heillä oli vähemmän liitännäissairauksia, heidän tautinsa oli lievempi, tulehdusreaktio oli vähäisempi leukosyyttien lukumäärän ja CRP-arvojen osalta ja heidän lopputuloksensa oli parempi (43). Cao ja kumppanit osoittivat myös, että bakteeri- ja viruspneumoniaan verrattuna CAP-potilaat, jotka olivat saaneet M. pneumoniae -infektion, olivat nuorempia, heillä oli alhaisempi PSI-pistemäärä ja heillä oli harvemmin riittävästi ysköstä gramvärjäystä ja viljelyä varten (5).

Vaikka antibioottihoito lievittää tehokkaasti oireita, se ei poista luotettavasti M. pneumoniae -bakteerin irtoamista. Kun antibiootit aloitetaan 3-4 ensimmäisen sairastumispäivän aikana, niistä on hyötyä sekä aikuisilla että lapsilla, joilla on alempien hengitysteiden sairaus (17, 40, 41), vaikka niiden vaikutusta ylähengitysteiden oireisiin ei ole tutkittu hyvin. Organismin irtoaminen hengitysteistä voi jatkua viikoista kuukausiin, jopa potilailla, joilla on vain vähäisiä tai olemattomia oireita, ja jopa asianmukaisen antibioottihoidon jälkeen (39, 41).

Keuhkojen ulkopuoliset ilmenemismuodot: Yleisin on erythema multiforme (Stevens-Johnsonin oireyhtymä). Verisuonikomplikaatioita ovat Raynaud’n ilmiö ja verisuonten tukkeutuminen infarkteineen. Sairaalahoidossa olevilla potilailla on raportoitu sydänhäiriöitä, joista yleisimpiä ovat rytmihäiriöt. Myös niveltulehdusta, neurologisia oireita, hepatiittia, haimatulehdusta ja silmäsairauksia on raportoitu. Useimmat raportit ovat anekdoottisia, ja taudin katsotaan yleensä johtuvan M. pneumoniae -bakteerista pelkän vasta-ainetestauksen perusteella; organismin eristäminen verestä, aivoselkäydinnesteestä, nivelnesteestä ja ihovaurioista joiltakin potilailta osoittaa kuitenkin, että levinneisyyttä voi esiintyä. Näiden ilmenemismuotojen patogeneesi on tuntematon, mutta immunologisia reaktioita ja kylmäagglutiniinien esiintymistä on pohdittu.

Laboratoriodiagnoosi

Kun ysköstä on saatavilla, Gram-värjäyksessä nähdään leukosyyttejä, mutta ei vallitsevia bakteereja. Perinteistä viljelyä pleuropneumonian kaltaisen organismin (PPLO) liemellä, joka vaatii yli 2 viikkoa, ei ole tehty rutiininomaisesti. Serologisiin testeihin tai molekyylitekniikoihin verrattuna viljelyn herkkyys voi olla 60-70 prosenttia (21, 30). Viljelymenetelmiä käytetään vain M. pneumoniaen resistenssin tutkimiseen.

Serologisia menetelmiä käytetään nykyään usein M. pneumoniae -infektioiden diagnosointiin. Luotettavaa M. pneumoniae -infektioiden diagnoosia ei kuitenkaan edelleenkään voida tehdä yksittäisten akuutin vaiheen seerumien perusteella; akuutin ja toipilasvaiheen aikana saadut pariseerumit on yhdistettävä, jotta voidaan osoittaa vasta-ainetitterien nousu; nelinkertaisen nousun katsotaan olevan merkittävä (3, 34). Viljelyllä tai serologisilla testeillä ei voida antaa ajantasaista tietoa, jonka perusteella voidaan valita varhaisessa vaiheessa käytettävät kemoterapeuttiset aineet.

Kylmäagglutiniinit ovat IgM-vasta-aineita, joita voi esiintyä sairauden toisella viikolla. Niitä havaitaan yli 1:64 titterillä 50-75 %:lla potilaista, joilla on M pneumoniae -bakteerin aiheuttama keuhkokuume, mutta testi on epäspesifinen, joten sillä on enemmän historiallista arvoa kuin kliinistä hyötyä.

PCR-diagnostiikka on jo käytettävissä joissakin keskuksissa, sitä on yhä enemmän saatavilla, ja se todennäköisesti korvaa serodiagnostiikan pitkällä aikavälillä. Reaaliaikaisella PCR:llä on sekä korkea herkkyys että korkea spesifisyys, ja sillä voidaan havaita taudinaiheuttajan DNA, vaikka se olisi vaurioitunut antibioottien empiirisen antamisen seurauksena. Reaaliaikaisen PCR:n herkkyys (60-100 %) ja spesifisyys (96,7-100 %) ovat molemmat korkeammat kuin M. pneumoniae -bakteerin serologisten määritysten (11, 19, 34). Lähes kaikki PCR-positiiviset tapaukset (>90 %) varmistuivat myös serologisesti (31, 34). M. pneumoniae -bakteerin diagnosoinnissa olisi käytettävä M. pneumoniae -taudinmääritysmenetelmänä PCR:ää ysköksestä tai alempien hengitysteiden näytteestä, jos se on käytettävissä. Jos ysköstä ei ole saatavilla, suositellaan kurkunäytteen ottamista M. pneumoniae PCR:ää varten.

Patogeneesi

M. pneumoniae leviää hengitystiepisaroiden välityksellä ja kiinnittyy kiilamaisiin hengitysteiden epiteelisoluihin kiinnittymisproteiinin avulla. Toksiinit tuottavat myrkkyjä, jotka johtavat ciliostaasiin ja lopulta hilseilevien epiteelisolujen hilseilyyn. Makrofagit ja polymorfonukleaariset leukosyytit aiheuttavat tulehduksellisia eritteitä ylemmissä ja keuhkokuumeen tapauksessa myös alemmissa hengitysteissä.

KESTÄVYYS IN VITRO JA IN VIVO

Yksittäinen lääke

Sisäisesti M. pneumoniaen soluseinien puuttuminen antaa resistenssin β-laktameille. M. pneumoniae on yleensä herkkä kaikille makrolideille, ketolideille ja tetrasykliineille (taulukko 1). Makrolideille resistenttejä M. pneumoniae -isolaatteja, joilla oli 23S rRNA:n neucleolidimutaatio, eristettiin ensimmäisenä CAP:tä sairastavista lapsipotilaista Japanista vuonna 2001 (33). Japanilaisista aikuisista CAP-potilaista eristettiin makrolidiresistenttejä kantoja ensimmäisen kerran vuonna 2007 (23). Makrolidiresistenttien isolaattien ilmaantumista ei ole raportoitu ainoastaan Japanissa, vaan myös muissa maissa, kuten Ranskassa, Yhdysvalloissa, Tanskassa ja Kiinassa. Kiinassa on raportoitu huomattavan korkea makrolidiresistenttien kantojen eristysaste sekä lapsipotilaista (90 %) että aikuispotilaista (68,7 %) (6, 27) (taulukko 2) (taulukko 2) Tetrasykliinejä käytetään M. pneumoniae -infektioiden hoitoon aikuisilla ja > 8-vuotiailla lapsipotilailla, mutta tetrasykliiniresistenssin kehittymisestä ei ole vielä raportoitu. Telitromysiini on ensimmäinen uudesta mikrobilääkeryhmästä, ketolidien ryhmästä, joka on hyväksytty yhteisöön tarttuneen keuhkokuumeen hoitoon. Minosykliinin ja fluorokinolonien MIC-arvot makrolidiresistenteissä kannoissa vastasivat herkkien kantojen MIC-arvoja. Kliinisissä isolaateissa ei ole havaittu minosykliinille ja fluorokinolonille resistenttejä kantoja. Fluorokinoloniresistentin M. pneumoniae -bakteerin aiheuttamia infektioita saattaa kuitenkin esiintyä, kun otetaan huomioon fluorokinolonien käytön lisääntyminen aikuispotilaiden keskuudessa.

Yhdistelmälääkkeet

M. pneumoniaen herkkyys yksittäiselle lääkehoidolle on tehnyt tarpeettomaksi tutkia herkkyyttä yhdistelmälääkkeillä.

ANTIMIKROBIAALINEN TERAPIA

Valintalääke

Makrolideja pidetään tavallisesti ensisijaisena vaihtoehtona M. pneumoniae -infektion hoidossa. M. pneumoniae -keuhkokuumeen hoito klaritromysiinillä tai atsitromysiinillä tuottaa yhtä suuren kliinisen hyödyn kuin erytromysiinihoito (7, 8, 37, 38), ja kolmipäiväinen atsitromysiinihoito näyttää olevan yhtä tehokas kuin viisipäiväinen (37). Mikrobiologista paranemista ei ole vertailtu huolellisesti näissä tutkimuksissa, mutta koska bakteriologisen pysyvyyden kliinistä merkitystä ei tunneta, hävittäminen ei ehkä ole asianmukainen tehokkuuden mittari. M. pneumoniae -keuhkokuumeen hoito roksitromysiinillä johti hyviin tai erinomaisiin tuloksiin 12:lla potilaalla 13:sta ja organismin hävittämiseen neljällä potilaalla kuudesta viljellystä potilaasta (24).

Aikuisilla tehdyt varhaiset tutkimukset osoittivat, että sekä erytromysiini että tetrasykliini olivat lumelääkettä (25) tai penisilliiniä (35, 39) tehokkaampia vähentämään oireiden kestoa, sairaalahoitoa ja poikkeavaa rintakehän röntgenkuvausta nuorilla aikuisilla (armeijan alokkaat ja korkeakouluopiskelijat), joilla oli M. pneumoniae -keuhkokuume. Etiologia dokumentoitiin näissä tutkimuksissa viljelyllä ja/tai parittaisella anti-mykoplasmavasta-ainevasteella. Lapsilla antibioottihoidosta on saatu vähemmän vaikuttavia hyötyjä (17, 36). Hoidon aloittaminen viiden ensimmäisen sairastumispäivän aikana on tärkeää maksimaalisen hyödyn saavuttamiseksi.

Vaihtoehtoinen hoito

Tällä hetkellä makrolidiresistentin M. pneumoniae -infektion kliinisestä merkityksestä lapsipotilailla on vain vähän näyttöä. Suzuki ja työtoverit osoittivat, että kuumeisten päivien kokonaismäärä ja kuumeisten päivien lukumäärä makrolidihoidon aikana olivat pidempiä makrolidiresistentin M. pneumoniae -infektion saaneilla potilailla (33). Tässä tutkimuksessa hoidon kesto ja kuumeen häviämiseen kulunut aika olivat merkittävästi pidempiä resistenttien kantojen infektoimilla potilailla. Kliinistä paranemista ei havaittu 72 tunnin kuluttua atsitromysiinin aloituksesta potilailla, jotka olivat infektoituneet M. pneumoniae -bakteerilla, jonka MIC-arvo oli ≥ 2μg/ml atsitromysiinille. Kun makrolidit eivät tehoa M. pneumoniae -infektioon, tetrasykliini tai doksisykliini ovat vaihtoehtoisia aineita. Hengitysteiden fluorokinoloneita, kuten moksifloksasiinia, levofloksasiinia, sparfloksasiinia ja gemifloksasiinia, voidaan käyttää aikuispotilaille, joilla on makrolidiresistentti M. pneumoniae -infektio. Fluorokinoloneja ei ole hyväksytty käytettäväksi lapsille.

Empiriahoito

M. pneumoniae:n ja muiden epätyypillisen keuhkokuumeen aiheuttajien (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Chlamydia psittaci) oikea-aikaista laboratoriodiagnoosia ei yleensä ole saatavilla. Ennakoiva antibioottihoito olisi valittava sen perusteella, miten se tehoaa näihin taudinaiheuttajiin sekä tyypillisiin bakteeriperäisiin keuhkokuumeen aiheuttajiin (Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae). Yhteisöperäistä keuhkokuumetta sairastavien aikuisten hoito-ohjeissa (2) suositellaan makrolidia, jotakin fluorokinolonia, jolla on huomattava teho S. pneumoniae -bakteeria vastaan, tai doksisykliiniä potilaille, jotka eivät tarvitse sairaalahoitoa. Sairaalahoitoa vaativille potilaille suositellaan beetalaktaamiantibiootin lisäämistä tai kertalääkehoitoa fluorokinolonilla, jonka aktiivisuus S. pneumoniae -bakteeria vastaan on lisääntynyt. Telitromysiinin kliiniset tutkimukset osoittavat, että sen pitäisi olettaa olevan yhtä tehokas kuin makrolidit tai kinolonit yhteisperäisen keuhkokuumeen hoidossa. Suositellut antibioottiannokset on lueteltu taulukossa 3.

Keuhkojen ulkopuolinen tauti

Antibioottihoidon merkitystä keuhkojen ulkopuolisen M. pneumoniae -taudin hoidossa ei ole tutkittu hyvin. Vaikka immuunimekanismeilla väitetään olevan merkitystä hemolyysissä, keskushermoston osallistumisessa ja niveltulehduksessa, kortikosteroidihoidosta ei ole osoitettu olevan hyötyä. Perussairaudet Sirppisolusairautta sairastavilla potilailla on M. pneumoniae -tartunnan yhteydessä todettu olevan vakavampia ja pitkäkestoisempia hengitystieoireita kuin muuten terveillä henkilöillä. Tällaisten potilaiden oletetun antibioottihoidon tulisi sisältää M. pneumoniae -bakteeria vastaan tehoavaa hoitoa. Muiden mykoplasmojen kuin M. pneumoniaen on todettu aiheuttavan niveltulehdusta ja invasiivista tautia heikentyneen immuunijärjestelmän potilailla, mutta taustalla olevan immuunipuutoksen ja immunosuppressiivisen hoidon ei ole johdonmukaisesti todettu olevan altistavia tekijöitä M. pneumoniae -infektioon liittyville komplikaatioille.

OIREENHOITO

Oireenmukainen hoito (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet) voi olla hyödyllistä infektion alkuvaiheessa kuumeen, päänsäryn ja kurkkukivun lievittämiseksi. Yskänlääkkeet antavat yleensä vain vähän helpotusta pitkittyneeseen yskään.

VALVONTAOHJEET SEURANTAHARJOITUKSESSA

Antibioottihoidon tuloksena yskä, kuume, myalgia ja muut systeemiset vaivat paranevat vain vaatimattomasti verrattuna hoitamattomaan infektioon. Hoidolla tai ilman hoitoa yskä jatkuu huomattavasti yleissairauden häviämisen jälkeen. Kuten useimpien yhteisperäisen keuhkokuumeen syiden kohdalla, rintakehän röntgenkuva voi olla epänormaali 4-6 viikkoa akuutin infektion jälkeen.

ROKOTTEET

M. pneumoniae -infektion ehkäisemiseksi ei ole saatavilla rokotetta.

VAROITUS

Mycoplasma pneumoniae -infektio kotitalouksissa ja muissa läheisissä kontakteissa on yleinen. Koska tetrasykliiniä tai atsitromysiiniä käyttävästä ennaltaehkäisystä voi olla jonkin verran hyötyä kotitalouksien leviämisen estämisessä, niiden käyttöä voidaan harkita, jos tällaisilla kontakteilla on hengitystieperäisiä sairauksia tai sirppisolusairaus.

1. Alexander ER, Foy JM, Kenny GE, Kronmal RA, McMahan R, Clarke ER, MacColl WA, Grayston JT. Mycoplasma pneumoniae:n aiheuttama keuhkokuume: sen esiintyvyys osuustoiminnallisen lääkäriryhmän jäsenistössä. N Engl J Med 1966;275:131-136

2. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File Jr TM, Musher DM, Fine MJ. Käytäntöohjeet aikuisten yhteisperäisen keuhkokuumeen hoitoa varten. Clin Infect Dis 2000;31:347

3. Beersma MF, Dirven K, van Dam AP, Templeton KE, Claas EC, Goossens H. Arviointi 12 kaupallisesta testistä ja komplementtisitoutumistestistä Mycoplasma pneumoniae-spesifisten immunoglobuliini G- (IgG) ja IgM-vasta-aineiden määrittämiseksi PCR:n ollessa ”kultainen standardi”. J Clin Microbiol. 2005;43:2277-85.

4. Beovic´ B, Bonac B, Kese D, Avsic-Zupanc T, Kreft S, Lesnicar G, et al. Aetiology and clinical presentation of mild community. J Infect Chemother acquired bacterial pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22:584-91.

5. Bin Cao, Li-Li Ren, Fei Zhao, Richard Gonzalez, Shu-Fan Song, Lu Bai, Yu Dong Yin, Yu-Yu Zhang, Ying-Mei Liu, Ping Guo, Jian-Zhong Zhang, Jian-Wei Wang, Chen Wang. Virus- ja M. pneumoniae -yhteisön hankkimat keuhkokuumeet ja uudenlainen kliinisten tulosten arviointi ambulatorisilla aikuispotilailla. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010, in press

6. Bin Cao, Chun-Jiang Zhao, Yu-Dong Yin, Fei Zhao, Shu-Fan Song, Lu Bai, Jian-Zhong Zhang, Ying-Mei Liu,Yu-Yu Zhang, Hui Wang, Chen Wang. Makrolidiresistenssin korkea esiintyvyys Mycoplasma pneumoniae -isolaateissa aikuis- ja nuorisopotilailla, joilla on hengitystieinfektioita. Clin Infect Dis (in press July 2010)

7. Block S, Hedrick J, Hammerschlag MR, Cassell GH, Craft JC. Mycoplasma pneumoniae ja Chlamydia pneumoniae lasten yhteisperäisessä keuhkokuumeessa: klaritromysiinin ja erytromysiinietyylisukkinaatin vertaileva teho ja turvallisuus. Pediatr Infect Dis J 1995;14:471-477

8. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, Pate MS, Duffy LB, Watson HL ja McIntosh JC. Klaritromysiinin teho Mycoplasma pneumoniae -bakteeria vastaan. J Antimicrob Chem 1991;27, Suppl A, 47-59.

9.Chanock RM, Hayflick L, Barile MF. Epätyypilliseen keuhkokuumeeseen liittyvän taudinaiheuttajan kasvu keinotekoisella elatusaineella ja sen tunnistaminen PPLO:ksi. Proc Nat Acad Sci USA 1962;48:41-49.

10. Denny FW, Clyde WA Jr, Glezen WP. Mycoplasma pneumoniae -tauti: kliininen kirjo, patofysiologia, epidemiologia ja torjunta. J Infect Dis 1971;123:74-92.

11. Dorigo-Zetsma JW, Zaat SA, Wertheim-van Dillen PM,Spanjaard L, Rijntjes J, van Waveren G, et al. Comparison of PCR, culture, and serological tests for diagnosis of Mycoplasma pneumoniae respiratory tract infection in children. J Clin Microbiol. 1999; 37: 14-7.

12. Eaton MD, Meiklejohn G, van Herick W. Tutkimuksia primaarisen epätyypillisen keuhkokuumeen etiologiasta. J. Exp Med 1944;79:649-668.

13. Eun BW, Kim NH, Choi EH, Lee HJ. Mycoplasma pneumoniae korealaisilla lapsilla: keuhkokuumeen epidemiologia 18 vuoden aikana. J Infect. 2008;56:326-31.

14. Evans AS, Allen V, Sueltmann S. Mycoplasma pneumoniae -infektiot Wisconsinin yliopiston opiskelijoilla. Am Rev Resp Dis 1967; 96:237-244.

15. Fernald GW, Collier AM, Clyde WA Jr. Mycoplasma pneumoniaen aiheuttamat hengitystieinfektiot imeväisillä ja lapsilla. Pediatr 1975;55:327-335

16. Foy HM, Grayston JT, Kenny GE, Alexander ER, McMahan R. Mycoplasma pneumoniae -infektion epidemiologia perheissä. J Amer Med Assoc 1967;197:137-144.

17. Foy HM, Kenny GE, McMahan, Mansy AM, Grayston JT. Mycoplasma pneumoniae kaupunkialueella. Viiden vuoden seuranta. J Amer Med Assoc 1970;214:1666-1672.

18. Foy HM, Kenny GE, Cooney MK, Allan ID. Mycoplasma pneumoniae -infektioiden pitkän aikavälin epidemiologia. J Infect Dis 1979;39:681-687.

19. Hardegger D, Nadal D, Bossart W, Altwegg M, Dutly F. Mycoplasma pneumoniaen nopea osoittaminen kliinisistä näytteistä reaaliaikaisella PCR:llä. J Microbiol Methods. 2000;41:45-51.

20. Hauksdóttir GS, Jónsson T, Sigurdardóttir V, Löve A. Mycoplasma pneumoniae -infektioiden seroepidemiologia Islannissa 1987-96. Scand J Infect Dis. 1998;30:177-80.

21. Ieven M, Ursi D, Van Bever H, Quint W, Niesters HG, Goossens H. Mycoplasma pneumoniaen osoittaminen kahdella polymeraasiketjureaktiolla ja M. pneumoniaen merkitys akuuteissa hengitystieinfektioissa lapsipotilailla. J Infect Dis. 1996;173:1445-52.

22. Ishida T, Miyashita N, Nakahama C: Epätyypillisen keuhkokuumeen kliininen erottelu japanilaisia ohjeita käyttäen. Respirology 2007, 12:104-10.

23．Isozumi R, Yoshimine H, Morozumi M, Ubukata K, Ariyoshi K. Aikuisen tapaus yhteisperäistä keuhkokuumetta, jonka aiheutti makrolidiresistentti Mycoplasma pneumoniae. Respirology 2009;14(8):1206-8.

24. Kaku M, Kohno S, Koga H, Ishida K, Hara K: Roksitromysiinin teho mykoplasmapneumonian hoidossa. Kemoterapia 1995;41:149-152.

25. Kingston JR, Chanock RM, Mufson MA, Hellman LP, James WD, Fox HH, Manko MA, Boyers J: Eaton-agenttipneumonia. J Amer Med Assoc 1961;176:118-123.

26. Lind K, Benzon MW, Jensen JS, Clyde WA Jr. A seroepidemiological study of Mycoplasma pneumoniae infections in Denmark over the 50-year period 1946-1995. Eur J Epidemiol. 1997;13:581-6.

27. Liu Y, Ye X, Zhang H, Xu X, Li W, Zhu D, et al. Antimicrobial susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolates and molecular analysis of macrolide-resistant strains from Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:2160-2.

28. Marrie TJ. Lievän keuhkokuumeen epidemiologia. Semin Respir Infect. 1998;13:3-7.

29. Mogabgab WJ. Mycoplasma pneumoniae ja adenovirus -hengitystiesairaudet sotilas- ja yliopistohenkilökunnalla 1959-66. Am Rev Resp Dis 1968;97:345-358.

30. Morozumi M, Hasegawa K, Chiba N, Iwata S, Kawamura N, Kuroki H, et al. PCR:n soveltaminen Mycoplasma pneumoniae:n osoittamiseen lapsilla, joilla on yhteisössä saatu keuhkokuume. J Infect Chemother. 2004;10:274-9.

31. Morozumi M, Nakayama E, Iwata S, Aoki Y, Hasegawa K, Kobayashi R, et al. Patogeenien samanaikainen havaitseminen kliinisistä näytteistä, jotka on saatu potilailta, joilla on yhteisperäinen keuhkokuume, reaaliaikaisella PCR:llä, jossa käytetään patogeenispesifisiä molekyylisiä beacon-koettimia. J Clin Microbiol. 2006;44:1440-6.

32. Niitu Y, Hasegawa S, Suetake T, Kubota H, Komatsu S, Horikawa M. Resistance of Mycoplasma pneumoniae to erythromycin and other antibiotics. J Pediatr 1970;76:438-443.

33. Okazaki N, Narita M, Yamada S, Izumikawa K, Umetsu M, Kenri T, Sasaki Y, Arakawa Y, Sasaki T. Characteristics of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae strains isolated from patients and induced with erythromycin in vitro. Microbiol Immunol. 2001;45:617-20.

34. Otomo S, Yamamura J, Hayashi E, Nakamura T, Kakinuma H, Nakamoto Y, et al. Analyysi lapsista, joilla on Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae- ja Mycoplasma pneumoniae -hengitystieinfektioita reaaliaikaisella PCR-määrityksellä ja serologisilla testeillä.APMIS. 2008;116:477-83.

35. Rasch JR, Mogabgab WJ. Erytromysiinin terapeuttinen vaikutus Mycoplasma pneumoniae -keuhkokuumeeseen. Antimicrob Agents Chemother 1965;5:693-698.

36. Sabato AR, Martin AJ, Marmion BP, Kok TW, Cooper DM. Mycoplasma pneumoniae: Akuutti sairaus, antibiootit ja myöhempi keuhkojen toiminta. Arch Dis Child 1984;59:1034-1037.

37. Schönwald S, Skerk V, Petricevic I, Car V, Majerus-Misic L, Gunjaca M. Kolmen ja viiden päivän atsitromysiinikuurien vertailu epätyypillisen keuhkokuumeen hoidossa. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:877-880.

38. Schönwald S, Gunjaca M, Kolacny-Babic L, Car V, Gosev M. Atsitromysiinin ja erytromysiinin vertailu epätyypillisen keuhkokuumeen hoidossa. J Antimicrob Chemo 1990;25, Suppl A. 123-126.

39. Shames JM, George RB, Holliday WB, Rasch JR, Mogabgab WJ. Antibioottien vertailu mykoplasmapneumonian hoidossa. Arch Intern Med 1970;125:680-684.

40. Slotkin RI, Clyde WA Jr, Denny FW. Antibioottien vaikutus Mycoplasma pneumoniae in vitro ja in vivo. Am J Epidemiol 1967;86:225-237.

41. Smith CB, Chanock RM, Friedewald WT, Alford RH. Mykoplasmainfektio vapaaehtoisilla. Ann NY Acad Sci 1967;143:471-483.

42. Stopler T, Gerichter CB, Branski D. Mycoplasma pneumoniaen antibiooteille vastustuskykyiset mutantit. Israel J Med Sci 1980;16:169-173.

43. von Baum H, Welte T, Marre R, Suttorp N, Lück C, Ewig S. Mycoplasma pneumoniae pneumonia revisited within the German Competence Network for Community-acquired pneumonia (CAPNETZ). BMC Infectious Diseases 2009;9:62.

.