Muuttuja . Kuolema . Eloonjäänyt . P . Toissijainen päätepiste . Ei toissijaista päätepistettä . P . Sydämen syke 78.9±15.5 74.1±15.5 ns 81.4±16.3 73.4±15.1 0.02 Systolinen verenpaine (mmHg) 101.1±16.7 111.4±17.9 0.02 100.2±15.5 112.0±17.9 0.003 LVEF (%) 12.3±6.7 15.3±7.1 0.09 11.5±6.4 15.6±7.1 0.01 RVEF (%) 18.7±10.4 22.6±10.1 ns 17.5±9.9 23.0±10.1 0.02 Peak VO2ml/kg/min 10.0±2.7 12.0±3.6 0.04 10.2±2.8 12.0±3.7 0.04 QRS kesto (ms) 148.0±46.1 129.8±35.3 0.055 141.4±45.2 130.5±35.5 ns HFSSa 7.38 7.72 0.03 7.36 7.77 0.004 NT-proBNP (pg/ml)a 3052 1222 <0.001 5518 1117 <0.001 Natrium (mmol/l) 136.5±4.2 139.0±3.7 0.007 136.1±4.2 139.2±3.5 <0.001 Kreatiniini (mol/l) 138.3±38.8 122.8±31.9 0.053 132.8±38.6 123.4±32.0 ns

Taulukko 3

muuttuja .	Kuolema .	Eloonjäänyt .	P .	Toissijainen päätepiste .	Ei toissijaista päätepistettä .	P .
Syketaajuus	78.9±15.5	74.1±15.5	ns	81.4±16.3	73.4±15.1	0.02
Systolinen verenpaine (mmHg)	101.1±16.7	111.4±17.9	0.02	100.2±15.5	112.0±17.9	0.003
LVEF (%)	12.3±6.7	15.3±7.1	0.09	11.5±6.4	15.6±7.1	0.01
RVEF (%)	18.7±10.4	22.6±10.1	ns	17.5±9.9	23.0±10.1	0.02
Peak VO2ml/kg/min	10.0±2.7	12.0±3.6	0.04	10.2±2.8	12.0±3.7	0.04
QRS kesto (ms)	148.0±46.1	129.8±35.3	0.055	141.4±45.2	130.5±35.5	ns
HFSSa	7.38	7.72	0.03	7.36	7.77	0.004
NT-proBNP (pg/ml)a	3052	1222	<0.001	5518	5518	1117	<0.001
Natrium (mmol/l)	136.5±4.2	139.0±3.7	0.007	136.1±4.2	139.2±3.5	<0.001
Kreatiniini (mol/l)	138.3±38.8	122.8±31.9	0.053	132.8±38.6	123.4±32.0	ns

NT-proBNP:n, LVEF:n, huippu-VO2:n ja HFSS:n ROC-analyysin käyrän alle jäävä pinta-ala primaaristen ja sekundaaristen päätetapahtumien ennustamiseksi on esitettyKuvassa 1ja Kuvassa 2.

Kuva 1

NT-proBNP:n, vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF), maksimaalisen hapenottokyvyn (huippu VO2)ja sydämen vajaatoiminnan eloonjäämispisteytyksen (HFSS) ROC-käyrät suhteessa kokonaiskuolleisuuteen 142:lla pitkälle edennyttä sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilailla.

. 2

NT-proBNP:n, vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF), maksimaalisen hapenottokyvyn (huippu VO2)ja sydämen vajaatoiminnan eloonjäämispistemäärän (HFSS) ROC-käyrät suhteessa kokonaiskuolleisuuteen ja kiireelliseen sydämensiirtoon 142:lla pitkälle edennyttä sydämen vajaatoimintaa sairastavalla potilaalla.

4 Keskustelu

Tämä tutkimus vahvistaa ensinnäkin pitkälle edenneeseen sydämen vajaatoimintaan liittyvän huonon ennusteen; kohortissa 14,1 % potilaista kuoli mediaaniseuranta-aikana, joka oli 374 vuorokautta, ja 16,9 % ei selvinnyt hengissä tai sai kiireellisen elinsiirron. Yhden vuoden kuolleisuus 16,7 % vastaa kuolleisuuslukuja, jotka raportoitiin hiljattain tehdyssä tutkimuksessa, joka koski beeta-adrenoreseptoriantagonistien käyttöä pitkälle edenneen sydämen vajaatoiminnan hoidossa (COPERNICUS-tutkimus16 ) ja jossa vuotuinen kuolleisuus oli 18,5 % lumelääkeryhmässä ja 11,4 % karvedilolihoitoa saaneessa ryhmässä. LVSD:n todella pitkälle edennyttä luonnetta tässä elinsiirtoon ohjatussa väestössä korostaa myös se, että 85 % potilaista kuului joko NYHA-luokkaan III tai IV, ja keskimääräinen LVEF oli 14,9 % ja keskimääräinen VO2-huippuarvo 11,8 ml/kg/min.

Tutkimuksessamme osoitettiin myös ensimmäistä kertaa, että NT-proBNP-pitoisuudet ovat riippumattomia merkkiaineita sekä kuolleisuuden että kuoleman tai kiireellisen elinsiirron suhteen pitkälle edennyttä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka ohjattiin harkitsemaan sydämensiirtoa. Tämä työ vahvistaa aiempaa tutkimusta, joka on osoittanut, että kohonnut BNP-pitoisuus on yhteydessä huonompaan eloonjäämisriskiin potilailla, joilla on systolisen toimintahäiriön aiheuttama sydämen vajaatoiminta NHYA:n luokissa II ja II,8 minimaalisesti oireilevassa LVD:ssä9 ja itse asiassa myös väestössä yleensä.7 Mielenkiintoista on, että Pacherin ryhmä on myös aivan hiljattain osoittanut BNP:n olevan sydämen vajaatoimintaa sairastavien sydänperäisen äkkikuoleman ennusmerkki.13Tutkimuksemme teho ei ollut riittävä otantavuus, jotta voisimme esittää kommentteja kuolintavasta tässä sydämen vajaatoimintapotilaspopulaatiossa, minkä vuoksi olemme rajanneet analyysiämme koskemaan vain kaikenlaista kuolevuutta. Eteisnatriureettisen peptidin (ANP) on myös osoitettu olevan itsenäinen kuolleisuuden ennustaja niiden potilaiden kohortissa, jotka lähetettiin sairaalaan sydämen vajaatoiminnan jatkotutkimuksiin. Kyseisessä tutkimuksessa kuitenkin vain 38 prosenttia potilaista kuului NYHA-luokkiin III/IV verrattuna 85 prosenttiin tässä työssä, ja keskimääräinen LVEF oli 27 prosenttia ja keskimääräinen VO2-huippuarvo 17,1 ml/kg/min, mikä viittaa siihen, että kyseessä ei ollut yhtä vaikea potilasryhmä.17

Tämä tutkimus laajentaa myös nykyistä tietämystämme NT-proBNP:n ennustevoimasta pitkälle edenneeseen sydämen vajaatoimintaan. Richards ym. ovat osoittaneet, että NT-proBNP on itsenäinen ennustaja sekä epäsuotuisalle ennusteelle että sydämen vajaatoiminnan kehittymiselle sydäninfarktin jälkeen14 ja potilailla, joilla on iskeemistä etiologiaa sairastava sydämen vajaatoiminta.11Tutkimuksessamme sen sijaan oli mukana potilaita, joilla oli sekä iskeemisiä että laajentuneita kardiomyopatioita. Stanek ym. ovat hiljattain raportoineet, että NT-proBNP (samoin kuin BNP) on itsenäinen ennusteen ennustaja 91:llä potilaalla, joilla on pitkälle edennyt LV:n toimintahäiriö.18Kuvaamassamme työssä on kuitenkin kyse vakavammasta ryhmästä kuin Stanekin artikkelissa, jossa 86 prosenttia tutkittavista kuului NHYA-luokkaan II. Mielenkiintoista on, että Zugck ym. ovat myös julkaisseet 408 potilaan kohortista, joka lähetettiin sydämen vajaatoiminnan avohoito- tai sairaalahoidon arviointiin19 , ja osoittaneet, että NT-proBNP oli riippumaton sydäntapahtumien (sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan tai sydän- ja verisuonitautikuoleman vuoksi) ennustaja koko kohortissa, mutta ei beetasalpaajahoitoa saavassa alaryhmässä. Tässä tutkimuksessa NT-proBNP sen sijaan ennusti huonoa lopputulosta hoidosta riippumatta. Lisäksi Zugckin havainnot olivat jälleen kerran kohortissa, jossa vajaatoiminnan vaikeusaste oli vähäisempi; keskimääräinen NHYA oli 2,3 verrattuna 3,0:aan tässä työssä, ja keskimääräiset LVEF- ja VO2-huipputasot olivat 22 % ja 14,9 ml/kg/min.

Sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteen perinteisten merkkiaineiden käyttökelpoisuudesta ennusteen ennustamisessa tässä potilaskohortissa on syytä keskustella. Emme havainneet LVEF:n, huippu VO2:n, RVEF:n, seerumin natriumin tai systolisen verenpaineen olevan itsenäisiä kuoleman ennustajia. Tämä voi tietysti johtua kuolemantapausten suhteellisen pienestä määrästä tai seurannan riittämättömästä pituudesta tähän mennessä. Vaihtoehtoisesti selityksenä voi olla myös se, että kyseessä olevan potilasryhmän LVEF oli keskimäärin 14,9 ± 7,1 % ja VO2-huippuarvo oli keskimäärin 11,8 ± 3,6 ml/kg/min. Näiden parametrien hajonta saattaa olla riittämätön, jotta riittävä erottelu olisi mahdollista. Tämä kuvastaa kuitenkin todellista tilannetta, jossa ennustetta yritetään ennustaa elinsiirron saaneiden potilaiden keskuudessa, toisin kuin heterogeenisemmassa sydämen vajaatoimintaväestössä. NT-proBNP:llä pystyttiin selvästi osoittamaan huono eloonjäämisennuste paljon suuremmalla teholla.

Koska pitkälle edenneen sydämen vajaatoiminnan epäsuotuisan lopputuloksen ennustaminen yksittäisiin vaikeusasteen parametreihin tukeutumalla on vaikeaa, HFSS-mittari on kehitetty, jotta voitaisiin yrittää ennustaa luotettavammin niitä henkilöitä, joiden eloonjäämisennusteesta on selvää hyötyä sydämensiirron yhteydessä. Tämä on tietojemme mukaan ensimmäinen tutkimus, jossa verrataan NT-proBNP-pitoisuuksia ja HFSS-mittaria sen suhteen, miten ne ovat käyttökelpoisia huonomman eloonjäämisennusteen määrittämisessä. NT-proBNP osoittautui paremmaksi menetelmäksi, ja se olikin tutkimuksessamme ainoa riippumaton kokonaiskuolleisuuden tai kokonaiskuolleisuuden ja kiireellisen elinsiirron yhdistetyn päätetapahtuman ennustaja. Koska elinsiirron jälkeinen kuolleisuus vuoden kuluttua on noin 15-20 prosenttia20 , on erittäin tärkeää yrittää valita toimenpiteeseen ne, joiden kuolleisuus ylittää tämän luvun. Huomattavaa on, että tässä potilasryhmässä kuolleisuus oli 374 päivän mediaaniseurannassa 22,5 % niillä potilailla, joiden NT-proBNP-pitoisuus oli suurempi kuin mediaaniarvo, verrattuna 5 %:iin.6 %:lla niistä, joiden NT-proBNP-pitoisuus oli alle mediaaniarvon, ja 80 % kuolemantapauksista ja 83 % toissijaisista päätetapahtumista tapahtui tässä ryhmässä, jonka NT-proBNP-pitoisuus oli kohortin mediaaniarvon yläpuolella.

Tämä tutkimus osoitti ensimmäistä kertaa, että NT-proBNP:llä voi hyvinkin olla merkittävää potentiaalia auttaa päättämään, ketkä pitkälle edennyttä sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista voivat hyötyä sydänsiirrosta, joka on niukka resurssi. Vielä on tehtävä paljon työtä suuremmalla määrällä potilaita, jotka ohjataan sydämensiirtoa varten, jotta voidaan selvittää, miten tämä testi voisi soveltua kliinisesti. Erityisesti meidän on tiedettävä, olisiko tietty NT-proBNP-pitoisuus lähetteen yhteydessä hyödyllinen vai olisiko arvo, joka nousee tai ei laske sydämen vajaatoiminnan hoidon optimoinnin myötä, parempi. On todennäköistä, että BNP tuottaisi samanlaisia tuloksia. NT-proBNP saattaa kuitenkin olla BNP:tä hyödyllisempi ennusteen merkkiaine etenkin, jos tuleva suonensisäinen BNP-hoito tai neutralendopeptidaasin esto (joka voi häiritä BNP:n mutta ei NT-proBNP:n mittausta) tulee kliinisessä käytännössä tavanomaisesti käyttöön. Tämän vuoksi tarvitaan suurempia tutkimuksia, joissa verrataan NT-proBNP:tä ja BNP:tä niiden ennustepotentiaalin kannalta tässä potilasryhmässä ja selvitetään, voidaanko näitä natriureettisia peptidejä käyttää erikseen, ja jos ei, mitä kliinisiä, invasiivisia ja ei-invasiivisia parametreja olisi hyödyllistä käyttää yhdessä niiden kanssa.

Vaikka BNP21:n ja NT-proBNP:n absoluuttisissa pitoisuuksissa on eroja normaalien miesten ja naisten välillä, tietojemme mukaan NT-proBNP:n ennustevoimassa ei ole sukupuolten välisiä eroja CHF-potilailla; lukumäärämme on kuitenkin liian pieni, jotta voisimme testata tätä muodollisesti. Samoin BNP- ja NT-proBNP-pitoisuudet ovat korkeampia potilailla, joilla on merkittävä munuaisten vajaatoiminta. Tässä potilasryhmässä kreatiniinin mediaani oli kuitenkin 120μmol/l . Merkittävän munuaisten vajaatoiminnan puuttuminen kohortistamme johtunee siitä, että munuaisten toimintahäiriö on suhteellinen vasta-aihe myöhemmälle sydämensiirrolle.

Tässä tutkimuksessa plasmaa otettiin NT-proBNP-analyysiä varten jokaisen potilaan ensimmäisen yhteydenoton yhteydessä, ennen kuin mitään hoitomuutoksia tehtiin. Vaikka hoidon muutokset voivat hyvinkin vaikuttaa sekä lopputulokseen että NT-proBNP-pitoisuuteen, tässä tutkimuksessa käsitellään vain hypoteesia, jonka mukaan kohonnut NT-proBNP-pitoisuus ennustaisi huonoa lopputulosta.

Natriureettisten peptidien ja erityisesti BNP:n ja NT-proBNP:n tullessa kliiniseen käyttöön sydämen vajaatoiminnan diagnosoinnissa ja nopeiden määritystapojen ollessa nyt saatavilla on kutkuttavaa ajatella, että meillä saattaa nyt olla yksinkertainen, ei-invasiivinen sydämen vajaatoiminnan vaikeusasteen merkkiaine, joka auttaa ratkaisemaan monimutkaisen ongelman, joka koskee sitä, kenet tulisi ohjata sydämensiirtoon.

Haluamme kiittää tohtori Roger Carter PhD:tä, tohtori Bill Martin PhD:tä, tohtori JJ Morton PhD:tä sekä Skotlannin sydän- ja keuhkosiirtoyksikön potilaita ja henkilökuntaa avusta ja tuesta. Haluamme myös kiittää British Heart Foundationin taloudellista tukea.