Tramadoli on sentraalisesti vaikuttava analgeetti, joka vaikuttaa μ-opioidiagonismin kautta ja estämällä noradrenaliinin ja serotoniinin neuronaalista sisäänottoa. Klonidiini voimistaa tramadolin antinociceptiivisiä vaikutuksia; tähän voimistumiseen osallistuvia reseptoreita ei kuitenkaan ole tutkittu. Endoteliini ETA-reseptoriantagonistit voimistavat morfiinin ja oksikodonin antinociceptiivisiä vaikutuksia; endoteliini ETA-reseptoriantagonistien vaikutuksia tramadolin antinociceptioon ei kuitenkaan ole arvioitu. Tässä tutkimuksessa selvitettiin klonidiinin vaikutusta tramadolin antinosiseptiiviseen vaikutukseen, opioidi-, α2-adrenergisten ja I2-imidatsoliinireseptorien roolia klonidiinin voimistamassa tramadolin antinosiseptiivisessä vaikutuksessa sekä endoteliini-ETA-reseptoriantagonistien vaikutusta tramadolin antinosiseptiivisen vaikutuksen modulointiin. Antinosiseptiiviset (hännän nykäisy ja kuumalevy) latenssit mitattiin urospuolisista sveitsiläisistä Webster-hiiristä, joita hoidettiin tramadolilla, klonidiinilla ja tramadolilla tai antagonisteilla ja tramadolilla. Hiiriä esikäsiteltiin naloksonilla (opioidiantagonisti), johimbiinilla (α2-adrenoseptoriantagonisti), idatsoksaanilla (α2-adrenoseptori/I2-imidatsoliiniantagonisti), BMS182874:llä tai BQ123:lla (endoteliini-ETA-reseptoriantagonistit) näiden reseptorien osallistumisen tutkimiseksi. Tramadoli aiheutti annosriippuvaisen lisäyksen antinosiseptiivisiin latensseihin. Tramadolin antinosiseptio estettiin osittain naloksonilla mutta ei johimbiinilla tai idatsoksaanilla. Klonidiini voimisti tramadolin antinosiseptistä vaikutusta; voimistumisen estivät naloksoni, johimbiini ja idatsoksaani. Idatsoksaani esti voimistumisen voimakkaammin kuin johimbiini. BMS182874:llä tai BQ123:lla ei ollut vaikutusta tramadolin antinociceptioon, mikä osoittaa, että endoteliinin ETA-reseptorit eivät osallistu tramadolin antinociceptioon hiirillä. Tulokset osoittavat opioidireseptorien mutta ei α2-adrenergisten/I2-imidatsoliinireseptorien osallistumisen tramadolin antinociceptioon ja että opioidi-, α2-adrenergiset ja I2-imidatsoliinireseptorit osallistuvat tramadolin antinociception klonidiinipotentiaatioon.