VAROITUKSET

Sisältyy osaan “VAROTOIMENPITEET”-osio

VAROTOIMENPITEET

Maksavaurio

Asetaminofeenin antaminen suositeltuja annoksia suurempina annoksina voi johtaa maksavaurioon, mukaan lukien maksan vajaatoiminnan ja kuoleman riski . Älä ylitä parasetamolin suositeltua enimmäisvuorokausiannosta . Parasetamolin suositeltu enimmäisvuorokausiannos sisältää kaikki asetaminofeenin antoreitit ja kaikki annetut asetaminofeenipitoiset valmisteet, mukaan lukien yhdistelmävalmisteet.

Varovaisuutta asetaminofeenin antamisessa potilaille, joilla on seuraavat tilat: maksan vajaatoiminta tai aktiivinen maksasairaus, alkoholismi, krooninen aliravitsemus, vakava hypovolemia (esim, johtuen nestehukasta tai verenhukasta) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min).

Perusteiset ihoreaktiot

Harvoin parasetamoli voi aiheuttaa vakavia ihoreaktioita, kuten akuuttia yleistynyttä eksantematoottista pustuloosia (AGEP), Stevens-Johnsonin oireyhtymää (SJS) ja toksista epidermaalista nekrolyysiä (TEN), jotka voivat johtaa kuolemaan. Potilaita on informoitava vakavien ihoreaktioiden merkeistä, ja lääkkeen käyttö on lopetettava ihottuman tai minkä tahansa muun yliherkkyyden merkin ilmaantuessa.

Lääkitysvirheiden riski

Ole varovainen määrättäessäsi, valmistellessasi ja antaessasi OFIRMEV-(parasetamoli)-injektiota välttääksesi annosteluvirheitä, jotka voivat johtaa vahingossa tapahtuvaan yliannostukseen ja kuolemaan. Varmista erityisesti, että:

• annos milligrammoina (mg) ja millilitroina (ml) ei sekoiteta keskenään;
• annostelu perustuu painoon alle 50 kg:n painoisilla potilailla;
• infuusiopumput on ohjelmoitu oikein;
• asetaminofeenin vuorokausittainen kokonaisannos kaikista lähteistä ei ylitä vuorokausittaisia enimmäisrajoja .

Allergia ja yliherkkyys

Markkinoinnin jälkeen on raportoitu yliherkkyyttä ja anafylaksiaa liittyen parasetamolin käyttöön. Kliinisiä oireita olivat kasvojen, suun ja kurkun turvotus, hengitysvaikeudet, nokkosihottuma, ihottuma ja kutina. Harvoin raportoitiin henkeä uhkaavaa anafylaksiaa, joka vaati kiireellistä lääkärinhoitoa. Lopeta OFIRMEV-hoito välittömästi, jos allergiaan tai yliherkkyyteen liittyviä oireita ilmenee. Älä käytä OFIRMEV-valmistetta potilailla, joilla on parasetamoliallergia.

Nonkliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikentyminen

Karsinogeneesi

Kansallinen toksikologinen tutkimuslaitos (National Toxicology Program, NTPO) on saanut päätökseen pitkäaikaistutkimuksia hiirillä ja rottilla, joissa on selvitetty parasetamolin syöpää aiheuttavaa vaikutusta. Kahden vuoden ruokintatutkimuksissa F344/N-rotille ja B6C3F1-hiirille syötettiin ruokavaliota, joka sisälsi parasetamolia 6000 ppm:n pitoisuuteen asti. Naarasrotat osoittivat epäselvää näyttöä karsinogeenisesta aktiivisuudesta, joka perustui mononukleaarisen soluleukemian lisääntyneeseen esiintyvyyteen 0,8-kertaisena ihmisen päivittäiseen enimmäisannokseen (MHDD), joka on 4 grammaa/vrk, kehon pinta-alan vertailun perusteella. Sen sijaan urosrotilla (0,7-kertainen) tai hiirillä (1,2-1,4-kertainen MHDD-annos kehon pinta-alavertailun perusteella) ei ollut viitteitä karsinogeenisesta aktiivisuudesta.

Mutageenisuus

Asetaminofeeni ei ollut mutageeninen bakteerien käänteismutaatiomäärityksessä (Amesin testi). Sitä vastoin parasetamoli osoittautui positiiviseksi hiiren in vitro -lymfoomatestissä ja in vitro -kromosomipoikkeavuustestissä, jossa käytettiin ihmisen lymfosyyttejä. Julkaistussa kirjallisuudessa asetaminofeenin on raportoitu olevan klastogeeninen, kun sille annettiin rotta-mallissa annos 1500 mg/kg/vrk (3,6-kertainen MHDD-arvo kehon pinta-alavertailun perusteella). Sitä vastoin klastogeenisuutta ei havaittu annoksella 750 mg/kg/vrk (1,8-kertainen MHDD, joka perustuu kehon pinta-alavertailuun), mikä viittaa kynnysvaikutukseen.

Fertiliteetin heikentyminen

National Toxicology Programin suorittamissa tutkimuksissa hedelmällisyyden arvioinnit on suoritettu sveitsiläisillä hiirillä jatkuvan jalostustutkimuksen avulla. Kehon pinta-alavertailun perusteella ei ollut vaikutuksia hedelmällisyysparametreihin hiirillä, jotka käyttivät jopa 1,7-kertaista MHDD-annosta parasetamolia. Vaikka siittiöiden liikkuvuuteen tai siittiöiden tiheyteen lisäkiveksissä ei ollut vaikutusta, epänormaalien siittiöiden prosenttiosuus kasvoi merkittävästi hiirillä, jotka käyttivät 1,7 kertaa MHDD-annoksen (kehon pinta-alavertailun perusteella), ja viidennen pentueen tuottaneiden paritteluparien määrä väheni tällä annoksella, mikä viittaa kumulatiivisen myrkyllisyyden mahdollisuuteen annettaessa parasetamolia kroonisesti lähelle päivittäisen annoksen ylärajaa.

Jyrsijöillä tehdyissä julkaistuissa tutkimuksissa raportoidaan, että urospuolisten eläinten oraalinen parasetamolihoito annoksilla, jotka ovat 1,2 kertaa MHDD:n suuruiset ja sitä suuremmat (kehon pinta-alavertailun perusteella), johtaa kivesten painon pienenemiseen, vähentyneeseen spermatogeneesiin, heikentyneeseen hedelmällisyyteen ja vähentyneisiin implanttipaikkoihin naaraiden kohdalla, joille on annettu samat annokset. Nämä vaikutukset näyttävät lisääntyvän hoidon keston myötä.

Julkistetussa hiiritutkimuksessa 50 mg/kg parasetamolia annettiin oraalisesti tiineille hiirille tiineyspäivästä 7 synnytykseen asti (0.06 kertaa MHDD, kehon pinta-alavertailun perusteella) vähensi alkutiehyiden lukumäärää naaraiden jälkeläisissä ja vähensi täysiaikaisten raskauksien prosenttiosuutta ja näiden kohdussa asetaminofeenille altistuneiden naaraiden synnyttämien pentujen lukumäärää.

Vapautetussa tutkimuksessa 350 mg/kg asetaminofeenin oraalinen anto raskaana oleville rotille (0.85 kertaa MHDD, kehon pinta-alavertailun perusteella) tiineyspäivästä 13-21 (emät) vähensi sukusolujen määrää sikiön munasarjoissa, vähensi munasarjojen painoa ja vähensi pentujen määrää pentuetta kohti F1-naarailla sekä vähensi munasarjojen painoa F2-naarailla.

Käyttö erityisryhmissä

Raskaus

Riskin yhteenveto

Julkaistut epidemiologiset tutkimukset, joissa on tutkittu suun kautta otettavan parasetamolin käyttöä raskauden aikana, eivät ole raportoineet selkeää yhteyttä parasetamolin käytön ja synnynnäisten epämuodostumien, keskenmenon tai epäsuotuisien äitiys- tai sikiötulosten välillä . Eläimillä tehtäviä lisääntymistutkimuksia ei ole tehty laskimoon annettavalla parasetamolilla. Julkaistussa kirjallisuudessa rotilla ja hiirillä tehdyissä lisääntymis- ja kehitystutkimuksissa havaittiin haittavaikutuksia kliinisesti merkityksellisillä asetaminofeeniannoksilla. Raskaana olevien rottien hoito asetaminofeeniannoksilla, jotka vastasivat suunnilleen ihmisen päivittäistä enimmäisannosta (MHDD), osoitti viitteitä fetotoksisuudesta ja sikiöiden luustomuutosten lisääntymisestä. Toisessa tutkimuksessa havaittiin nekroosia sekä raskaana olevien rottien että sikiöiden maksassa ja munuaisissa annoksilla, jotka vastasivat suunnilleen MHDD-annosta. Hiirillä ja rotilla, joita hoidettiin parasetamolilla kliinisen annosalueen sisällä olevilla annoksilla, raportoitiin kumulatiivisia haittavaikutuksia lisääntymiskykyyn. Hiirillä havaittiin vanhempien parittelevan parin pentueiden lukumäärän vähenemistä sekä kasvun hidastumista, epänormaaleja siittiöitä jälkeläisissä ja pienentynyttä syntymäpainoa seuraavassa sukupolvessa. Rotilla naaraiden hedelmällisyys heikkeni kohdunsisäisen asetaminofeenialtistuksen jälkeen.

Suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenojen arvioitu taustariski ilmoitetussa populaatiossa ei ole tiedossa. Kaikissa raskauksissa on synnynnäisen epämuodostuman, menetyksen tai muun haitallisen lopputuloksen taustariski. Yhdysvaltain yleisväestössä suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenojen arvioitu taustariski kliinisesti todetuissa raskauksissa on 2-4 % ja 15-20 %.

Data

Human Data

Tulokset laajasta väestöpohjaisesta prospektiivisesta kohortista, johon sisältyi tietoja 26 424 naisesta, joilla oli elävänä syntyneitä yksisikiöisiä lapsia ja jotka olivat altistuneet suun kautta otettavalle parasetamolille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, osoittavat, ettei synnynnäisten epämuodostumien riski ole suurentunut verrattuna kontrolliryhmään, jossa ei ollut altistuneita lapsia. Synnynnäisten epämuodostumien määrä (4,3 %) oli samanlainen kuin väestössä yleensä. Kansallisen synnynnäisten epämuodostumien ehkäisytutkimuksen (National Birth Defects Prevention Study) väestöpohjainen tapaus-verrokkitutkimus osoitti, että 11 610 lapsella, jotka olivat raskaudenaikana altistuneet parasetamolille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ei ollut suurentunutta suurten synnynnäisten epämuodostumien riskiä verrattuna 4500 lapseen kontrolliryhmässä. Muut epidemiologiset tiedot osoittivat samankaltaisia tuloksia. Näissä tutkimuksissa ei kuitenkaan voida varmuudella todeta, ettei riskiä ole, koska niissä on metodologisia rajoituksia, mukaan lukien recall bias.

Tiedot eläimistä

Tutkimukset raskaana olevilla rotilla, jotka saivat oraalisesti parasetamolia organogeneesin aikana annoksina enintään 0.85 kertaa ihmisen päivittäinen enimmäisannos (MHDD = 4 grammaa/vrk, kehon pinta-alavertailun perusteella), osoittivat viitteitä fetotoksisuudesta (sikiön painon ja pituuden pieneneminen) ja annokseen liittyvästä luustomuutosten lisääntymisestä (vähentynyt luutuminen ja rudimentaariset kylkiluumuutokset). Jälkeläisillä ei ollut merkkejä ulkoisista, viskeraalisista tai luuston epämuodostumista. Kun tiineet rotat saivat oraalisesti parasetamolia koko tiineyden ajan 1,2-kertaisina MHDD-annoksina (kehon pinta-alavertailun perusteella), sekä tiineiden rottien että sikiöiden maksassa ja munuaisissa esiintyi nekroosialueita. Näitä vaikutuksia ei esiintynyt eläimillä, jotka saivat suun kautta parasetamolia annoksina, jotka olivat 0,3-kertaisia MHDD:hen nähden (kehon pinta-alavertailun perusteella).

Jatkuvassa kasvatustutkimuksessa tiineille hiirille annettiin ravinnon kautta 0,25, 0,5 tai 1,0 % parasetamolia (357, 715 tai 1430 mg/kg/vrk). Nämä annokset ovat vastaavasti noin 0,43-, 0,87- ja 1,7-kertaiset MHDD-arvot kehon pinta-alavertailun perusteella.

Imetys

Riskin yhteenveto

Ei ole tietoa OFIRMEV:n esiintymisestä ihmismaidossa, vaikutuksista imetettävään lapseen tai vaikutuksista maidontuotantoon. Rajallisten julkaistujen tutkimusten mukaan parasetamoli kuitenkin kulkeutuu nopeasti ihmismaitoon ja sen pitoisuudet maidossa ja plasmassa ovat samanlaiset. Keskimääräinen vastasyntyneen annos on 1 % ja suurin vastasyntyneen annos 2 % painokorjatusta äidin annoksesta 1 gramman APAP:n kerta-annoksen antamisen jälkeen suun kautta. On olemassa yksi hyvin dokumentoitu raportti imetetyllä imeväisellä esiintyneestä ihottumasta, joka hävisi, kun äiti lopetti parasetamolin käytön, ja uusiutui, kun hän aloitti uudelleen parasetamolin käytön. Imetyksen kehitys- ja terveyshyödyt on otettava huomioon yhdessä äidin kliinisen OFIRMEV-tarpeen ja mahdollisten OFIRMEV:n tai äidin perussairauden aiheuttamien haitallisten vaikutusten kanssa imettävälle lapselle.

Kasvunjatkamiskelpoiset naaraat ja miehet

Eläintietojen perusteella parasetamolin käyttö voi aiheuttaa hedelmällisyyden heikkenemistä hedelmällisyyskelpoisilla uroksilla ja naisilla. Ei tiedetä, ovatko nämä vaikutukset hedelmällisyyteen palautuvia. Julkaistuissa eläinkokeissa raportoitiin, että urospuolisten eläinten oraalinen parasetamolihoito annoksilla, jotka ovat 1,2 kertaa MHDD:n suuruisia tai sitä suurempia (kehon pinta-alavertailun perusteella), johtaa kivesten painon pienenemiseen, heikentyneeseen spermatogeneesiin ja heikentyneeseen hedelmällisyyteen. Naaraseläimillä, joille annettiin samoja annoksia, raportoitiin vähentyneitä implantaatiopaikkoja. Muut julkaistut eläinkokeet osoittavat, että asetaminofeenialtistus kohdussa vaikuttaa haitallisesti sekä uros- että naaraspuolisten jälkeläisten lisääntymiskykyyn kliinisesti merkityksellisillä altistuksilla.

Pediatrinen käyttö

Akuutin kivun hoito

OFIRMEV-valmisteen turvallisuutta ja tehoa akuutin kivun hoidossa 2-vuotiailla ja sitä vanhemmilla lapsipotilailla tukevat aikuisilla tehdyistä riittävistä ja hyvin kontrolloiduista tutkimuksista saadut todisteet sekä aikuisilta ja 483:lta lapsipotilailta saadut, kaikki ikäryhmät kattavat turvallisuus- ja farmakokineettiset tiedot .

OFIRMEVin tehoa akuutin kivun hoidossa alle 2-vuotiailla lapsipotilailla ei ole osoitettu.

Alle 2-vuotiailla potilailla tehoa ei osoitettu 198:lla alle 2-vuotiaalla lapsipotilaalla tehdyssä kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa. Alle 2-vuotiaat pediatriset potilaat, mukaan lukien vastasyntyneet, joiden raskausikä oli syntyessään 28-40 viikkoa, satunnaistettiin saamaan opioidia ja parasetamolia tai opioidia ja lumelääkettä. Laskimonsisäisen parasetamolin analgeettisessa vaikutuksessa ei havaittu eroa, jota mitattiin arvioimalla vähentynyttä lisäopioidihoidon tarvetta kivun hallintaan.

Kuumeen hoito

OFIRMEVin turvallisuutta ja tehoa kuumeen hoidossa lapsipotilailla, mukaan lukien ≥ 32 viikon raskausajalla syntyneet ennenaikaiset vastasyntyneet, tukevat riittävät ja hyvin kontrolloidut OFIRMEV-tutkimukset aikuisilla, kliiniset tutkimukset 244:llä 2-vuotiaalla tai sitä vanhemmalla lapsipotilaalla, sekä turvallisuus- ja farmakokineettiset tiedot 239:llä alle 2-vuotiaalla potilaalla, mukaan lukien vastasyntyneet ≥ 32 viikon raskausajalla

Geriatrinen käyttö

OFIRMEV:n kliinisiin tutkimuksiin osallistuneista koehenkilöistä 15 % oli 65-vuotiaita ja sitä vanhempia ja 5 % oli 75-vuotiaita ja sitä vanhempia. Näiden koehenkilöiden ja nuorempien koehenkilöiden välillä ei havaittu yleisiä eroja turvallisuudessa tai tehossa, eikä muissa raportoiduissa kliinisissä tutkimuksissa ole havaittu eroja vasteissa iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä, mutta joidenkin iäkkäiden henkilöiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois.

Potilaat, joilla on maksan vajaatoiminta

Asetaminofeeni on vasta-aiheinen potilailla, joilla on vaikea-asteinen maksan vajaatoiminta tai vaikea-asteinen, aktiivinen maksan toimintahäiriö, ja sitä on käytettävä varoen potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta tai aktiivinen maksan toimintahäiriö . Asetaminofeenin pienennetty vuorokausiannos voi olla aiheellinen.

Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta

Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (kreatiniinipuhdistuma ≤ 30 ml/min) pidemmät annosteluvälit ja pienennetty parasetaminofeenin vuorokausikohtainen kokonaisannos voivat olla aiheellisia.