Jos näin on, tavallinen krooninen haimatulehdus voi sisältää myös AIP:n pitkälle edenneen vaiheen. Tätä tukee havainto, että seerumin IgG4 on edelleen koholla yli 60 prosentilla potilaista kliinisen paranemisen jälkeen (19). Selvittääksemme, sisältääkö tavallinen krooninen haimatulehdus myös AIP:n pitkälle edenneen vaiheen, mittasimme seerumin IgG4-pitoisuudet 175:ltä kroonista haimatulehdusta sairastavalta potilaalta, joilla oli diagnosoitu haimatulehdus ennen vuotta 1995, jolloin AIP:n käsitettä ehdotettiin ensimmäisen kerran. Seerumin korkeat IgG4-pitoisuudet todettiin 7,4 prosentilla potilaista, joilla oli tavallinen krooninen haimatulehdus, mikä viittaa siihen, että AIP:n pitkälle edennyt vaihe voi johtaa tavallisen kroonisen haimatulehduksen kehittymiseen (21). Vastaavasti seerumin IgG4-pitoisuus oli koholla 11,9 prosentissa korealaisten potilaiden seerumeista, joilla oli tavallinen krooninen haimatulehdus (2). Ranskalaistutkimus osoitti, että yli kolmasosalle AIP-potilaista kehittyi haiman kuvantamishäiriöitä, kuten atrofiaa, kalkkeutumista ja/tai kanavien epäsäännöllisyyttä ja toiminnallista vajaatoimintaa kolmen vuoden kuluessa diagnoosista (28). Yhdessä AIP:n ruumiinavaustapauksessa todettiin samanlaisia patologisia löydöksiä kuin kroonisessa haimatulehduksessa eikä AIP:lle tyypillisiä löydöksiä, kuten runsasta lymfoplasmasyyttistä infiltraatiota, IgG4:ää sisältävää plasmasolujen infiltraatiota ja obstruktiivista laskimotulehdusta (25).

Haimakivien muodostuminen

Kroonisen haimatulehduksen piirteisiin kuuluvat kliiniset löydökset eksokriinisestä tai endokriinisestä toimintahäiriöstä, kuvantamislöydökset haiman kalkkeutumisesta parenkyymissä tai kanavassa ja epäsäännöllisestä MPD:n laajenemisesta sekä patologiset löydökset akinaari- tai ductussolujen häviämisestä, fibroosista ja kivien muodostumisesta. Kaikista näistä löydöksistä haiman kivenmuodostus on edustava kuvantamislöydös, joka korreloi erityisen hyvin toiminnallisten ja patologisten poikkeavuuksien kanssa.

Haiman kivenmuodostuksen raportoitu esiintyvyys AIP:ssä on vaihdellut. Lisääntynyttä tai de novo kivenmuodostusta, mukaan lukien pienet kivet, havaittiin 28:lla 69:stä (41 %) potilaasta, joita seurattiin laitoksessamme (Shinshu-yliopistosairaala) vähintään kolmen vuoden ajan. Monimuuttuja-analyysissä todettiin, että sekä Wirsungin että Santorinin kanavien ahtautuminen diagnoosin yhteydessä oli riippumaton riskitekijä haimakivien muodostumiselle, mikä oletettavasti johti haimamehun pysähtymiseen ja kivien kehittymiseen (30). Pitkän aikavälin seurantatutkimus osoitti, että 73 AIP-potilaasta 16 (22 %) eteni krooniseen haimatulehdukseen, joka täytti kroonisen haimatulehduksen tarkistetut japanilaiset kliiniset diagnoosikriteerit kroonisessa vaiheessa (29). Muissa tutkimuksissa on kuitenkin todettu, että haimakivien muodostuminen on harvinaisempaa pitkäaikaisseurannan aikana (41, 42). Tuoreessa monikeskuksisessa kansainvälisessä analyysissä arvioitiin, että haimakiviä esiintyi vain 7 prosentilla henkilöistä, joiden seurantakuvantaminen mahdollisti kivitaudin arvioinnin (8). Lisätutkimuksia tarvitaan näiden ristiriitojen selittämiseksi ja sen ymmärtämiseksi, voidaanko kivien muodostumista ehkäistä.

Sairauden uusiutuminen

AIP on krooninen sairaus, jonka kliininen kulku voi olla uusiutuva. Havainnollistaaksemme taudin relapsien yleisyyttä ja jakautumista kävimme läpi 84 AIP-potilaan sairauskortit, joita seurattiin yli vuoden ajan Shinshun yliopistollisessa sairaalassa. Kahdellakymmenelläkahdeksallakymmenelläkahdeksalla potilaalla 84:stä (33 %) oli yhteensä 60 uusiutumista, mukaan lukien autoimmuunipankreatiitti (n = 26 kertaa), sklerosoiva kolangiitti (n = 18), kyynel- ja sylkirauhasvauriot (n = 5) ja retroperitoneaalinen fibroosi (n = 4). Uusiutumisista 72 prosenttia tapahtui kortikosteroidihoidon ylläpitovaiheessa. Vaikka yksikään diagnoosin aikainen merkkiaine ei ennustanut merkittävästi uusiutumista, IgG:llä ja immuunikomplekseilla oli taipumus olla koholla uusiutuneiden ryhmässä verrattuna uusiutumattomien ryhmään. Kliinisen seurannan aikana haimakivien kehittyminen oli yleisempää uusiutumisryhmässä (14 potilasta, 50 %) kuin ryhmässä, jossa ei ollut uusiutumista (13 potilasta, 23 %). Kaikkiaan kolmasosalle AIP-potilaista kehittyi haimakivi. Tarkka seuranta aktiivisuusmerkkien avulla seurannan aikana ja varhainen puuttuminen kortikosteroidihoitoon voivat auttaa ehkäisemään uusiutumisen näissä tapauksissa (22).

Julkistetuissa sarjoissa on raportoitu samankaltaisia uusiutumisprosentteja AIP:ssä, jotka vaihtelevat 30 %:sta 50 %:iin (9, 16, 24, 26, 40, 43). Relapsipotilailla oli yleensä 1 tai 2 episodia, vaikka joillakin oli useita relapseja. Kortikosteroidihoidon on raportoitu lisäävän merkittävästi AIP:n remissiota ja vähentävän uusiutumista (16, 26). Näin ollen kortikosteroidihoitoa pidetään tällä hetkellä standardihoitona AIP:n remissioiden aikaansaamiseksi (13). Vaikka joillakin AIP-potilailla esiintyy spontaania remissiota, nämä potilaat ovat yleensä hyviä ehdokkaita kortikosteroidihoitoon (9, 13, 16, 24, 26). AIP:n hoitoa koskevien japanilaisten konsensusohjeiden mukaan AIP-potilaiden kortikosteroidihoidon indikaatioita ovat oireet, kuten obstruktiivinen keltaisuus, vatsakipu ja selkäkipu, sekä oireelliset haiman ulkopuoliset leesiot (15). Periaatteessa kortikosteroidihoitoa tulisi antaa kaikille AIP-diagnoosin saaneille potilaille (15).

Sen vuoksi, että AIP on IgG4-tautiin liittyvän taudin haiman ilmenemismuoto, taudin uusiutuessa voi esiintyä muita IgG4-tautiin liittyvän taudin ilmenemismuotoja (23, 38). Haimavaurioiden lisäksi muita yleisiä ilmentymiä ovat sklerosoiva kolangiitti, kyynel-/sylkirauhasvauriot, retroperitoneaalinen fibroosi ja interstitiaalinen pneumoniitti (8, 24). Myös nämä vauriot reagoivat hyvin kortikosteroidihoitoon. Tutkimuspopulaatiossamme ensimmäinen, toinen ja kolmas uusiutuminen tapahtui keskimäärin 33, 66 ja 122 kuukauden kuluttua steroidihoidosta, ja 72 prosenttia uusiutumisista tapahtui ylläpitohoitovaiheessa. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että uusiutuminen tapahtuu yleensä kolmen ensimmäisen vuoden aikana diagnoosin jälkeen (26). Niistä, joille kehittyi uusiutuma, 56 % uusiutui 1 vuoden kuluessa ja 92 % uusiutui 3 vuoden kuluessa steroidihoidon aloittamisesta (16). Vaikka tutkimuksessamme uusiutuminen tapahtui enimmäkseen kortikosteroidihoidon ylläpitovaiheen aikana, ylläpitohoitoa saavien AIP-potilaiden uusiutumisprosentti oli 23 %, mikä oli huomattavasti pienempi kuin ylläpitohoidon lopettaneilla potilailla (34 %) (16). AIP:n hoitoa koskevien japanilaisten konsensusohjeiden mukaan ylläpitohoitoa (2,5-5 mg/vrk) suositellaan uusiutumisen estämiseksi, ja ylläpitohoidon lopettaminen olisi suunniteltava vähintään kolmen vuoden kuluessa tapauksissa, joissa serologinen ja radiologinen paraneminen on tapahtunut (15).

Edelliset tutkimukset osoittivat, että erilaiset tekijät diagnoosihetkellä, mukaan lukien proksimaalisten sappiteiden osallistuminen, haiman diffuusi turvotus, keltaisuus, IgG4, immuunikompleksi, liukoinen IL2-reseptori ja komplementti, ovat uusiutumista ennustavia tekijöitä (9, 21, 24, 26, 41). Spesifisten HLA-antigeenien on raportoitu ennustavan AIP:n uusiutumista, ja HLA DQβ1:n asparagiinihapon substituution asemassa 57 on raportoitu vaikuttavan autoimmuunipankreatiitin uusiutumiseen (35). Raportoimme, että IgG4:n ja immuunikompleksin kohoaminen seerumissa edelsi uusiutumisen kliinisiä oireita (18). Näin ollen IgG:n, IgG4:n ja immuunikompleksin sarjamittaukset seuranta-aikana voivat olla hyödyllisiä uusiutumisen ennustamisessa (13, 18, 21).

Pankreaksen kirurgisen resektion jälkeinen uusiutuminen

Juuri äskettäin Detlefsen ym. raportoi, että 21:llä 51:stä AIP-potilaasta (41,2 %), joille oli tehty haiman kirurginen resektio, ilmeni pitkäaikaisseurannan aikana uusiutumista; uusiutumispaikat olivat haima (n = 8) ja haiman ulkopuoliset sappitiet (n = 7) (3). Uusiutumisprosentti ja -paikat olivat samankaltaisia kuin ei-resektioryhmässä. Heidän tuloksensa ovat ristiriidassa aiemman tutkimuksen kanssa, joka osoitti pienentyneen uusiutumisriskin niillä, joille tehtiin kirurginen resektio (36).

Haiman toiminta

Haiman eksokriininen toiminta

AIP:hen liittyy eksokriininen toimintahäiriö 83-88 %:ssa tapauksista akuutin tulehdusvaiheen aikana (11, 13, 14, 34). Kortikosteroidihoidon jälkeen ja kroonisen vaiheen aikana eksokriininen toimintahäiriö korjaantuu useimmilla potilailla. Eksokriininen toimintahäiriö kuitenkin säilyy tai saattaa kehittyä pitkäaikaisseurannan aikana joillakin potilailla, mikä voi liittyä krooniseen haimatulehdukseen siirtymiseen (42).

Haiman endokriininen toiminta

Diabetes mellitusta esiintyy AIP:n akuutin vaiheen aikana 42 %:lla – 78 %:lla tapauksista (11, 13, 14, 33, 34). Samoin kuin eksokriininen toimintahäiriö, myös endokriininen toimintahäiriö, erityisesti diabetes mellitus, paranee usein kortikosteroidihoidon jälkeen (9, 31, 34, 42). Miyamoto ja muut raportoivat, että diabetes mellitus parani 10:llä 16:sta (63 %) AIP-potilaasta kolme vuotta kortikosteroidihoidon jälkeen, mikä osoittaa, että kortikosteroidihoito on usein tehokasta AIP:n diabeteksen hoidossa (31). Kortikosteroidihoito aiheuttaa kuitenkin joskus glykeemisen kontrollin heikkenemistä, erityisesti iäkkäillä potilailla, ja sen vuoksi sitä on annettava varovaisesti (33). Ito ja muut raportoivat, että insuliinihoitoa saaneista 50:stä AIP-potilaasta 10:llä ilmeni hypoglykemiakohtauksia, mikä viittaa siihen, että insuliinihoitoa annettaessa on oltava valppaana (12). Kolmasosa AIP-potilaista, joilla oli diabetes mellitus, sairasti diabetesta AIP:n alkaessa; näillä potilailla oli usein suvussaan diabetes mellitus ja heidän ravitsemustilansa oli huono. Puolella AIP-potilaista diagnosoidaan diabetes mellitus AIP:n alkaessa, mutta vain 10 %:lla AIP-potilaista diabetes mellitus jatkui kortikosteroidihoidon jälkeen (12, 33) (12, 33).

AIP ja haimasyövän ja muiden pahanlaatuisten kasvainten komplikaatiot

Kroonista haimatulehdusta on pidetty haimasyövän esiintymisen riskitekijänä (27). Jos AIP voi siis edetä krooniseksi haimatulehdukseksi, se voi myös komplisoitua haimasyöpään. Japanilaisen tutkimuksen mukaan kroonista haimatulehdusta sairastavien mies- ja naispotilaiden keskimääräinen elinajanodote oli 11 ja 17 vuotta lyhyempi kuin väestöllä yleensä. Tärkein kuolinsyy oli pahanlaatuinen sairaus, mikä osoittaa, että sappiteiden ja haimasyövän vakiokuolleisuusluvut olivat hyvin korkeat (3,44 ja 7,84). On mahdollista, että kortikosteroidihoidosta johtuva immuunipuutos ja haiman krooninen tulehdus voivat osaltaan vaikuttaa pahanlaatuisten kasvainten syntyyn.

Aiempia raportteja AIP:n komplisoitumisesta haimasyöpään on ollut muutamia (4, 5, 10, 32, 44). AIP:n komplisoiman haimasyövän tyypillisiä piirteitä ovat tavanomaiseen haimasyöpään verrattuna yleisempi esiintyminen vartalon ja hännän alueilla (15) ja aikaisempi esiintyminen AIP:n diagnoosin jälkeen verrattuna krooniseen haimatulehdukseen. Nämä tulokset antavat aihetta olettaa, että AIP voi vaikuttaa haimasyövän syntyyn, mutta nämä tapaukset ovat kuitenkin hyvin alttiita valintavirheille.

Koska AIP:tä esiintyy pääasiassa iäkkäillä potilailla, immuunivalvontajärjestelmän puute voi liittyä sen patogeneesiin, mikä puolestaan voi liittyä erilaisten muiden pahanlaatuisten kasvainten kuin haimasyövän esiintymiseen (37). AIP:n lisäksi IgG4:ään liittyvän taudin on raportoitu olevan erittäin monimutkainen pahanlaatuisten kasvainten kanssa (45). AIP:n ja IgG4:ään liittyvän taudin kliinisessä seurannassa suositellaan varovaisuutta maligniteettien ilmaantumisen seurannassa, mutta lisätutkimuksia tarvitaan todellisen riskin ja sopivimpien syöpäseurantamenetelmien selvittämiseksi.

Tyypin 2 AIP:n pitkäaikaisennuste ja lopputulos

Tyypin 2 AIP:n pitkäaikaisennustetta ja -lopputulosta ei ole täysin selvitetty. Nämä kaksi alatyyppiä voidaan lopullisesti erottaa toisistaan histologian perusteella (ks. Autoimmuunipankreatiitin histologia). Tyypin 2 AIP-potilaat ovat nuorempia kuin tyypin 1 AIP-potilaat, heillä ei ole tyypin 1 AIP:ssä havaittavaa miesten ja naisten välistä eripuraa, eikä heillä todennäköisesti ole seerumin IgG4-arvojen kohoamista tai muiden elinten osallistumista (39). Monikeskuksinen kansainvälinen analyysi osoitti, että keski-ikä diagnoosihetkellä oli 61,4 vuotta tyypin 1 ja 39,9 vuotta tyypin 2 AIP:ssä, ja miesten osuus oli 77 prosenttia tyypin 1 ja 55 prosenttia tyypin 2 AIP:ssä. Lisäksi tyypin 2 AIP:n osuus AIP:stä oli pienempi Aasian maissa verrattuna Euroopan ja Pohjois-Amerikan maihin (8).

Akuutin vaiheen aikana tyypin 2 AIP:n kuvantamislöydökset näyttävät samankaltaisilta kuin tyypin 1 kuvantamislöydökset, mukaan lukien haiman turvotus ja MPD:n epäsäännöllinen kaventuminen. Tyypin 1 AIP:n tavoin tyypin 2 AIP:tä sairastavat reagoivat suotuisasti kortikosteroidihoitoon. Tyypin 2 AIP:n uusiutumisaste oli kuitenkin huomattavasti alhaisempi kuin tyypin 1 AIP:n, ja tyypin 2 AIP:n uusiutumisalue rajoittui haimaan. Tyypin 2 AIP:ssä löydettiin seurannan aikana vain vähän haimakiviä, mikä viittaa siihen, että tyypin 2 AIP:n eteneminen pitkälle edenneeseen vaiheeseen on harvinaista (8). Eräässä toisessa tutkimuksessa todettiin kuitenkin, että tyypin 2 AIP:tä sairastavien potilaiden lopputulos ei eronnut tyypin 1 AIP:tä sairastavien potilaiden lopputuloksesta lukuun ottamatta diabetesta, joka oli merkittävästi yleisempää tyypin 1 AIP:ssä (28). Siksi tarvitaan lisätutkimuksia, jotta tyypin 2 AIP:n pitkän aikavälin ennuste ja tulokset voidaan määritellä paremmin.

Yhteenveto

Tyypin 1 AIP on krooninen, uusiutuva sairaus. Vaikka akuutti tulehdusvaihe reagoi hyvin kortikosteroidihoitoon, siihen voi kehittyä useita mahdollisia pitkäaikaisia komplikaatioita. Endokriininen ja eksokriininen haiman toimintahäiriö on tyypillisempi akuutin vaiheen aikana. Ne voivat korjaantua kortikosteroidihoidolla, mutta ne ilmenevät myöhemmin, kun haima on surkastunut. Taudin relapsit ovat yleisiä, ja niitä voi kehittyä haimassa, sappiteissä tai muissa IgG4-RD:hen liittyvissä kaukaisissa paikoissa. Prodromaalisten oireiden ja aktiivisuusmerkkien huolellinen tarkkailu seurannan aikana sekä varhainen puuttuminen kortikosteroidihoitoon voivat auttaa rajoittamaan taudin uusiutumisen aiheuttamaa sairastuvuutta. Haimaputkikiviä voi kehittyä, ja ne ovat todennäköisempiä uusiutuvaa tautia sairastavilla. Haimasyövän riski on teoreettisesti suurentunut, mutta todellista riskiä ei täysin tunneta. Sen sijaan tyypin 2 AIP-taudissa taudin uusiutuminen ja muut pitkäaikaiskomplikaatiot ovat harvinaisia.