Keskustelu

K-vitamiiniantagonistien, kuten varfariinin, käyttöön raskauden aikana liittyy sikiön epämuodostumien mahdollisuus, erityisesti jos niitä annetaan raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana. 6-12 raskausviikon välisenä aikana varfariinin transplacentaalinen kulkeutuminen voi heikentää luun ja ruston muodostumiseen olennaisesti liittyvien proteiinien synteesiä sikiössä, mikä johtaa hyvin määriteltyyn varfariiniembryopatiaan.1 Lisäksi varfariinin teratogeenisuus näyttää olevan annosriippuvainen, ja epämuodostumia esiintyy useammin ja vakavammin, kun terapeuttisen protrombiiniajan ylläpitämiseen tarvitaan varfariiniannoksia >5 mg/vrk.2 .

Varfariini-embryopatia, joka tunnetaan myös sikiön varfariinioireyhtymänä tai di Salan oireyhtymänä, on ensisijaisesti ominaista nenän hypoplasia ja luuston poikkeavuudet, mukaan lukien lyhyet raajat ja sormenpäitä (brachydaktylia) ja pistemäiset epifyysit.34 Systemaattisessa katsauksessa, joka koski äidin sydänläppäproteesin vuoksi antikoaguloituja raskauksia, raportoitiin, että 41 elävänä syntyneestä lapsesta, joilla oli epämuodostumia äidin varfariinihoidon jälkeen, 29:llä oli klassista nenän hypoplasiaa ja epifyysihampaiden stipplingiä, kun taas 4:llä oli neurologisia poikkeavuuksia (vesipää ja oppimisvaikeuksia), 4:llä huuli- ja/tai suulakihalkio ja 4:llä yksittäisiä poikkeavuuksia jossakin elinjärjestelmässä.5 . Vaikka varfariiniembryopatiaa on raportoitu lukuisista tapauksista, äidin varfariinihoitoon liittyvä sikiön verenvuoto on suhteellisen harvinainen ilmiö, jonka esiintyvyys ei välttämättä ole ennakoitavissa äidin INR-arvon perusteella6.-8 Raportoimamme tapaus on fenotyypiltään uudenlainen, koska sille oli ominaista yksittäinen sikiön koagulopatia ja verenvuoto, mikä todennäköisesti johtui sikiön jatkuvasta varfariinihoidosta synnytykseen asti.

Optimaalinen antikoagulaatio-ohjelma raskaana oleville naisille, joilla on mekaaniset sydänläpät, ehkäisisi tehokkaasti äidin tromboembolisia tapahtumia ja olisi samalla haitaton kehittyvälle sikiölle: Varfariiniin liittyy hyvin dokumentoituja embryopatioita ja huomattavia sikiövaurioita, kun taas suboptimaalinen antikoagulaatio tekee jo valmiiksi suurentuneessa tromboemboliariskissä olevasta henkilöstä tavallista alttiimman tromboembolisille tapahtumille raskauden hyperkoagulatiivisen tilan aikana. Suuri osa saatavilla olevasta julkaistusta kirjallisuudesta kertoo sellaisten antikoagulaatiohoitojen suhteellisesta turvallisuudesta (äidille ja sikiölle) ja tehokkuudesta raskauden aikana, jotka sisältävät suun kautta otettavia antikoagulantteja (lähes yksinomaan varfariinia tai sen johdannaisia) yksinään, matala-annoksista tai säädettyä annostusta ihonalaista hepariinia (pienimolekyylipainoista tai fraktioimatonta hepariinia) tai näiden kahden yhdistelmää, jolloin varfariini muunnetaan usein hepariiniksi elintärkeän ensimmäisen kolmanneksen aikana (ja melkein yleisesti peripartum).

Yllämainittua havainnollistaa vuonna 2000 julkaistu systemaattinen kirjallisuuskatsaus, jossa yhdistettiin tiedot 28 julkaistusta tutkimuksesta (8 prospektiivista tutkimusta), joihin osallistui yhteensä 976 naista 1234 raskauden aikana.5 Edellä mainittujen kolmen hoitomuodon vertailun lisäksi raportoitiin lisäksi “kontrolliryhmä”, joka ei saanut antikoagulantteja (verihiutaleiden estolääkkeitä ei pidetty antikoagulantteina) raskauden aikana. Sikiön kokonaishukka (spontaani abortti, kuolleena syntyminen ja vastasyntyneen kuolema) oli 19,6 prosenttia kontrolliryhmässä (ei eroa verihiutaleiden estolääkitystä saaneiden ja ei lainkaan lääkitystä saaneiden välillä) verrattuna 33,6 prosenttiin, kun varfariinia käytettiin yksinään (69 prosentissa ilmoitetuista raskauksista), ja 42,9 prosenttiin, kun hepariinia käytettiin yksinään koko raskauden ajan. Varfariinin korvaaminen hepariinilla 6 viikon raskausviikolla tai sitä ennen vähensi sikiön menetyksen 16,3 %:iin, mitä hyötyä ei havaittu, kun varfariini korvattiin hepariinilla 6 viikon rajan jälkeen (35,7 % sikiön menetyksestä). Pelkän hepariinin käyttö tai varfariinista hepariiniin siirtyminen ensimmäisen raskauskolmanneksen alkuvaiheessa (≤6 viikkoa) esti synnynnäisten epämuodostumien esiintymisen kokonaan. Ilman muuntamista (varfariinia koko ajan) epämuodostumia esiintyi 6,4 %:lla, ja 6 viikon jälkeen tapahtuneella muuntamisella 11,1 %:lla oli osoitettavissa oleva embryopatia.

Vaikkakin varhainen muuntaminen varfariinista hepariiniksi vaikuttaa sikiön kannalta vakuuttavasti edulliselta (sikiön menetys on huomattavasti vähäisempää ja embryopatia on ilmeisesti poistunut), äidille aiheutuva lisääntynyt riski kumoaa tämän edun. Yli kaksi kertaa enemmän äidin tromboembolisia tapahtumia (TEE) esiintyi ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, kun varfariinista siirryttiin hepariiniin (3,9 % verrattuna 9,2 %:iin), ja pelkän hepariinin käyttö johti TEE:hen jopa kolmanneksessa raskauksista (joskin tämä ryhmä oli lukumääräisesti hyvin pieni). Vastaavasti äidin kuolemantapausten määrä kaksinkertaistui, kun varfariini vaihdettiin hepariiniin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana (1,9 % ja 4,2 %), ja se nousi dramaattisesti (15,6 %), kun käytettiin pelkkää hepariinia.

Katsaus kirjallisuuteen, joka julkaistiin seuraavien 10 vuoden aikana (4 tutkimusta oli prospektiivisia) ja joka käsitti 1343 raskautta (62 %:ssa niistä käytettiin koko ajan pelkkää varfariinia veren hyytymistä ehkäisevää antikoagulanttihappoa), kertoi hämmästyttävän samankaltaisesta tarinasta8 . Pelkällä varfariinilla hoidetun sikiön menetysprosentti oli 32,9 %, joka laski 19,9 %:iin, kun sikiö vaihdettiin varhaisessa vaiheessa hepariiniin (38,8 % pelkällä hepariinilla). Varhainen siirtyminen hepariiniin ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tai hepariinin käyttö koko raskauden ajan esti jälleen varfariiniin liittyvän sikiövaurion, vaikkakin huomattavasti useammin esiintyvien äidin komplikaatioiden kustannuksella: varfariiniin liittyi koko raskauden ajan 2,9 prosentin riski äidin TEE:n ja 1,1 prosentin riski äidin kuolemaan; nämä riskit noin kaksinkertaistuivat, kun varhainen siirtyminen hepariiniin toteutettiin varhain (7.1 % ja 1,7 %) ja nelinkertaistuivat, kun hepariinia käytettiin yksinomaan koko raskauden ajan (13,4 % ja 4,7 %).

Kaiken kaikkiaan kahdessa systemaattisessa kirjallisuuskatsauksessa, joista toinen kattoi vuotta 2000 edeltävän ajanjakson ja jälkimmäinen uuden vuosituhannen ensimmäiset 10 vuotta, raportoidaan lähes identtisistä tuloksista, vaikka tekoläppien materiaalien oletetaankin edistyneen vähemmän trombogeenisten materiaalien suuntaan. Vaikka joidenkin kirjoittajien mukaan sikiön varfariinioireyhtymän esiintyvyys on tähän asti yliarvioitu, he ovat kuitenkin ylivoimaisessa vähemmistössä.9 Varfariini tarjoaa suurimman tromboprofylaktisen hyödyn äideille, mutta siihen liittyy huomattavia määriä sikiön hävikkiä ja synnynnäisiä epämuodostumia. Varfariinin vaihtaminen hepariiniin ennen kuuden viikon raskausviikkoa vähentää sikiön kulumista ja ehkäisee varfariinista johtuvia synnynnäisiä epämuodostumia. Tämä tapahtuu kuitenkin sillä kustannuksella, että tromboembolisten komplikaatioiden ja kuoleman riski äidille kasvaa merkittävästi, ja tämä riski kasvaa entisestään, kun hepariinia käytetään yksinään koko raskauden ajan (ilman sikiön kulumisen vähenemisestä saatavaa hyötyä).

Tähän mennessä julkaistujen tietojen rajoituksiin kuuluvat prospektiivisten tutkimusten vähäisyys ja puutteelliset tiedot, jotka koskevat erityisesti heparinisointitapoja ja niiden seurantaa. Uusimmissa tutkimuksissa on raportoitu, että mukautetun annoksen pienimolekyylipainoisen hepariinin käytöstä saatava hyöty on kyseenalainen äidin haitallisten lopputulosten kannalta, eikä näennäisesti terapeuttinen antikoagulaatio välttämättä suojaa TEE:ltä raskauden aikana.1011 Hyvin suunniteltuja prospektiivisia lisätutkimuksia tällä alalla tarvitaan selvästi lisää.

Edellä korostetaan raskauden antikoagulaatiohoidon haastavaa kliinistä ongelmaa ja korostetaan, että vaikka antikoagulaatiota seurattaisiinkin tiiviisti ja sen noudattamista valvottaisiin tarkasti ja sen noudattamista valvottaisiinkin tarkasti ja sitä noudatettaisiin hyvin, äidille ja sikiölle aiheutuvien haitallisten hoitotulosten ilmaantuvuus pysyy edelleen korkeana. Tämä odottavien äitien populaatio on monimutkainen ja heterogeeninen, ja siihen liittyy useita muuttujia, joista tärkeimpiä ovat tekoläpän asento ja tyyppi, sydämen toiminta ja rytmihäiriöiden esiintyminen, joten optimaalinen antikoagulaatiohoito raskauden aikana on todennäköisesti yksilöllisesti räätälöity. Yhteistä kaikille tapauksille on se, että terveydenhuollon ammattilaisten ja vanhempien on saatava erinomaista tietoa ja kommunikoitava selkeästi keskenään, jotta voidaan varmistaa, että raskautta koskevat päätökset äidin antikoagulaatiohoidon yhteydessä voidaan tehdä täysin perustellusti.