Potilailla, joilla on APECED, on lisääntynyt varhainen kuolleisuus endokriinisten syiden vuoksi, Malignancies and infections

admin

Abstract

Context

Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) on autoimmuuniendokrinopatia, jonka kulku on vakava ja arvaamaton. APECED:n vaikutusta kuolleisuuteen ei ole selvitetty.

Tavoite

Arvioida APECED:tä sairastavien potilaiden kokonaiskuolleisuutta ja syyspesifistä kuolleisuutta.

Suunnittelu ja tutkimusasetelma

Seurantatutkimus suomalaisista APECED:tä sairastavista potilailta vuodesta 1971 vuoteen 2018. Kuolemansyyt ja -päivämäärät kerättiin suomalaisista rekistereistä.

Potilaat

Yhdeksänkymmentäyksi potilasta, joilla oli APECED.

Pääasiallinen tulosmittari

Kokonais- ja syyspesifiset vakioidut kuolleisuussuhdeluvut (standardized mortality ratiot, SMR) määritettiin vertailemalla havaittuja kuolemien lukumääriä ja niitä lukumääriä, joita odotettiin vastaavien väestökohtaisten kuolintuhoisten lukumäärien perusteella Suomessa.

Tulokset

Kokonaissairauskuolleisuus lisääntyi merkitsevästi (29 kuolemantapausta, SMR 11; 95 %:n luottamusväli 7,2-16; P < 0,001). Suhteellinen riski (SMR) oli suurin nuorimmissa ikäryhmissä, mutta absoluuttinen lisäriski oli samanlainen (noin 10/10 000 henkilötyövuotta) kaikissa ikäryhmissä. Suurimmat SMR:t havaittiin hormonaalisissa ja aineenvaihduntasairauksissa (SMR 570; 95 % CI, 270-1000; P < 0,001) ja suun ja ruokatorven pahanlaatuisissa kasvaimissa (SMR 170; 95 % CI, 68-360; P < 0,001). Kuolleisuus lisääntyi myös infektioihin, ruoansulatuskanavan sairauksiin, alkoholiin liittyviin kuolemiin ja tapaturmiin. Tapausten vähäisen määrän vuoksi emme pystyneet arvioimaan, vaikuttiko taudin vaikeusaste kuolleisuuteen.

Johtopäätökset

Potilaiden, joilla on APECED, kuolleisuus on merkittävästi lisääntynyt kaikissa ikäryhmissä. Suurimmat SMR-luvut löytyvät syistä, jotka liittyvät suoraan APECED:hen, mutta myös infektioista. Lisääntyneisiin alkoholi- ja tapaturmakuolemiin voivat vaikuttaa psykososiaaliset tekijät.

APECED, APS-1, kuolleisuus, kuolinsyy

Autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaasikandidaasi-ekodermaalinen dystrofia (APECED, OMIM #240300), joka tunnetaan myös nimellä autoimmuunipolyendokriininen oireyhtymä 1 (APS-1), on harvinainen monogeeninen, monogeeninen, resessiivisesti periytyvä, eli periytyvä sairaus. Se johtuu kromosomissa 21q22.3 sijaitsevan autoimmuunisäätäjägeenin (AIRE) mutaatioista (1). AIRE osallistuu kateenkorvan kehittyvien T-solujen itsesietokyvyn säätelyyn (2). AIRE:n virheellinen toiminta johtaa monien antisytokiini- ja elinspesifisten vasta-aineiden tuotantoon ja johtaa vaikeaan autoimmuunitautiin, joka vaikuttaa useisiin endokriinisiin elimiin ja muihin kudoksiin (3, 4).

Tautiin on yhdistetty yli 20 erilaista kliinistä ilmenemismuotoa, ja erittäin vaihteleva taudinkuva tekee taudin kulusta arvaamattoman. Ensimmäiset kliiniset ilmenemismuodot diagnosoidaan usein lapsuudessa, ja uusia ilmenemismuotoja voi ilmaantua koko eliniän ajan (5-10). Tauti diagnosoitiin klassisesti, kun kaksi kolmesta yleisimmästä ilmenemismuodosta, krooninen limakalvojen kandidiaasi (CMC), hypoparatyroidismi (HP) ja primaarinen lisämunuaisen vajaatoiminta (PAI), esiintyi tai kun yksi yleisimmistä ilmenemismuodoista esiintyi henkilöllä, jonka sisaruksella oli APECED-diagnoosi (7). Nykyään APECED diagnosoidaan usein AIRE-geenin sekvensoinnilla ensimmäisten ilmenemismuotojen jälkeen, ennen kuin kliiniset kriteerit täyttyvät.

Vain muutamissa tutkimuksissa on kuvattu APECED-potilaiden kuolleisuutta ilmoittamalla kuolinsyyt ja ikä kuollessa. Näissä tutkimuksissa kuolinikä vaihteli 3-64 vuoteen ja mediaani-ikä kuolinhetkellä 5-34 vuoteen (10-14). Seurantatutkimusten mukaan yleisimpiä kuolinsyitä olivat hypokalsemia ja lisämunuaiskriisi, suun ja ruokatorven levyepiteelisyöpä sekä akuutti hepatiitti (12-15). Kuolemansyitä ja kuolleisuutta verrattuna väestöön ei kuitenkaan ole systemaattisesti tutkittu.

Suomalainen APECED-kohortti on yksi maailman suurimmista, ja potilaita on seurattu huolellisesti, enimmäkseen tertiäärikeskuksissa, vuosikymmeniä. Tämä ainutlaatuinen asetelma antoi meille mahdollisuuden toteuttaa systemaattinen tutkimus syykohtaisesta kuolleisuudesta. Oletimme, että APECED-tautiin liittyviin syihin liittyy erityisesti kohonnut kuolleisuus yleiseen väestöön verrattuna. Selvitimme myös, vaikuttaisivatko taudin ominaisuudet APECED:n varhaisvaiheessa kuolleisuuteen.

Menetelmät

Potilaat ja tutkimusluvat

Tutkimuksen perustana oli suomalainen APECED-potilaiden kohortti (16, 17). Kohortti rekrytoitiin aluksi yliopisto- ja keskussairaaloista ottamalla yhteyttä vastaaviin endokriinisiin ja pediatrisiin endokriinisiin yksiköihin. Kohorttia täydennettiin myöhemmin rekrytoimalla jatkuvasti myöhemmin diagnoosin saaneita potilaita lastentautien ja aikuisten endokriinisten potilaiden tertiäärikeskuksista eri puolilta maata. Tutkimus hyväksyttiin Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiirin tutkimuseettisessä toimikunnassa. Kaikilta tutkittavilta tai heidän huoltajiltaan (< 18-vuotiailta tutkittavilta) saatiin tietoinen kirjallinen suostumus tutkimukseen liittämisen yhteydessä.

Kliinisiä ilmenemismuotoja ja kuolinsyitä koskevien tietojen keruu

Seurannan alkamisajankohdaksi määriteltiin kullekin tutkittavasta se päivä, jolloin potilas ensimmäistä kertaa esiteltiin suomalaiseen APECED-kohorttiin, tai vuoden 1971 alku, riippuen siitä, kumpi oli myöhäisempi. Seurannan päättymispäiväksi määriteltiin kuolinpäivä, maastamuutto tai vuoden 2018 loppu, sen mukaan kumpi oli ensin. Keräsimme potilasasiakirjat potilaiden hoidosta ja seurannasta vastaavista sairaaloista. Näistä potilastiedoista poimimme iän diagnoosihetkellä seuraavien taudin ilmenemismuotojen osalta: CMC, HP, PAI, diabetes, hypogonadismi, kilpirauhasen vajaatoiminta, kasvuhormonin puutos, hepatiitti, suoliston toimintahäiriö, eksokriinisen haiman vajaatoiminta, nefriitti, hiustenlähtö, hiustenlähtö, vitiligo, keratopatia, kiilteen dysplasia ja ihottuma, johon liittyi kuumetta.

APECED- kohortin 93 potilaasta jätettiin pois kaksi potilasta, jotka olivat kuolleet ennen vuotta 1971. Kuoleman päivämäärät ja syyt kerättiin Tilastokeskuksen ylläpitämästä rekisteristä tai potilaiden kuolintodistuksista käyttäen suomalaisia henkilötunnuksia potilastunnisteina. Kuolemansyyn luokittelu perustuu lääketieteelliseen tai oikeuslääketieteelliseen todistusaineistoon, joka antaa perusteet kuolintodistukselle. Oikeuslääketieteellinen määritys on tarpeen, jos potilas on kuollut kotona tuntemattomasta syystä, jos kuolema ei johdu sairaudesta, jos se on tapaturmainen tai väkivaltainen tai jos se johtuu hoitotoimenpiteestä tai ammattitaudista. Tilastokeskus on koonnut 54-ryhmäisen lyhyen luettelon, joka luokittelee kuolinsyyt (18). Kuolemansyyt kerättiin myös kansainvälisen tautiluokituksen (ICD) koodeina kuolinsyiden tarkentamiseksi.

Standardoidun kuolleisuussuhteen (SMR) laskelmat

Tilastollista analyysia varten laskimme kohortissa havaittujen kuolemantapausten kokonaismäärät ja kuolemansyykohtaiset kuolemansyyt sekä henkilötyövuodet riskiryhmittäin viiden vuoden ikäryhmittäin erikseen miehille ja naisille sekä kahdeksan kuuden vuoden kalenteri-ajanjaksoa vuosina 1971-2018. Laskimme odotetut kuolemantapausten lukumäärät kertomalla henkilötyövuodet kussakin ositteessa vastaavalla kuolleisuusasteella Suomen väestössä. Absoluuttinen ylimääräinen riski (AER) kussakin ikäryhmässä määriteltiin kuolemien ylimääräisen määrän ja henkilötyövuosien suhteena. Laajempien ikäryhmien SMR:n laskemiseksi laskimme yhteen ikäkohtaiset havaitut kuolemantapausten lukumäärät ja jaoimme ne vastaavien ikäryhmien odotettujen lukumäärien summalla. SMR-laskelmissa käytettiin Tilastokeskuksen 54-luokkaista lyhyttä luetteloa kuolemansyistä.

Lisäkerroksiin käytimme kliinisten ilmenemismuotojen määrää seurannan alussa (≤ 3 tai > 3 komponenttia). Jaoimme potilaat ryhmiin myös sen mukaan, oliko heillä seurannan alussa HP ja/tai PAI. Laskeaksemme 95 %:n luottamusvälit (CI) SMR:ille oletimme, että havaittujen kuolemantapausten määrä noudatti Poisson-jakaumaa.

Tulokset

Potilaiden ominaisuudet

Tässä valtakunnallisessa tutkimuksessa oli mukana yhteensä 46 nais- ja 45 miespuolista suomalaispotilasta, joilla oli APECED (APECED) (taulukko 1). Tämä tutkimuspopulaatio käsittää todennäköisesti valtaosan suomalaisista APECED-potilaista. Potilaiden keski-ikä seurannan alkaessa oli 12,3 vuotta (mediaani 10,5 vuotta; vaihteluväli 0,7-42,7) ja keskimääräinen seuranta-aika 27,1 vuotta (mediaani 27,0 vuotta; vaihteluväli 0,6-48,5). Kaikki potilaat olivat seuranta-ajan lopussa alle 75-vuotiaita.

Taulukko 1.

Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden lukumäärä (n) iän, APECED-manifestaatioiden lukumäärän ja hypoparatyreoosin (HP) ja/tai primaarisen lisämunuaisen vajaatoiminnan (PAI) tilan mukaan seurannan alussa. Henkilötyövuodet annettu dynaamisen iän mukaan seurannassa, 1971-2018

. Naiset . Mies . yhteensä .
Kategoria . n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet .vuotta
yhteensä 46 1301 45 1159 91 2458
Aik, vuotta
0-14 37 206 35 197 72 403
15-44 – 390 4 331 4 720
45-59 – 198 – 141 – 339
60-74 – 14 – 22 – 35
≤ 3 ilmenemistä 32 939 27 670 59 1609
> 3 ilmentymää 14 361 18 459 32 820
HP+ PAI- 23 656 13 372 36 1028 1028
HP- PAI+ – – 16 426 16 426
HP+ PAI+ 21 597 10 208 31 805
HP- PAI- 2 46 6 152 8 198
. Nainen . Mies . yhteensä .
Kategoria . n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet .vuotta
yhteensä 46 1301 45 1159 91 2458
Aik, vuotta
0-14 37 206 35 197 72 403
15-44 – 390 4 331 4 720
45-59 – 198 – 141 – 339
60-74 – 14 – 22 – 35
≤ 3 ilmenemistä 32 939 27 670 59 1609
> 3 ilmentymää 14 361 18 459 32 820
HP+ PAI- 23 656 13 372 36 1028 1028
HP- PAI+ – – 16 426 16 426
HP+ PAI+ 21 597 10 208 31 805
HP-

Tutkimukseen osallistuneiden potilaiden lukumäärä (n) iän, APECED-manifestaatioiden lukumäärän ja hypoparatyroidismin (HP) ja/tai primaarisen lisämunuaisen vajaatoiminnan (PAI) tilan mukaan seurannan alussa. Henkilötyövuodet annettu dynaamisen iän mukaan seurannassa, 1971-2018

. Naiset . Mies . yhteensä .
Kategoria . n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet n Henkilö-vuotta
yhteensä 46 1301 45 1159 91 2458
Aik, vuotta
0-14 37 206 35 197 72 403
15-44 – 390 4 331 4 720
45-59 – 198 – 141 – 339
60-74 – 14 – 22 – 35
≤ 3 ilmentymää 32 939 27 670 59 1609
> 3 ilmentymää 14 361 18 459 32 820
HP+ PAI- 23 656 13 372 36 1028 1028
HP- PAI+ – – 16 426 16 426
HP+ PAI+ 21 597 10 208 31 805
HP- PAI- 2 46 6 152 8 198
. Nainen . Mies . yhteensä .
Kategoria . n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet n Henkilötyövuodet .vuotta
yhteensä 46 1301 45 1159 91 2458
Aik, vuotta
0-14 37 206 35 197 72 403
15-44 – 390 4 331 4 720
45-59 – 198 – 141 – 339
60-74 – 14 – 22 – 35
≤ 3 ilmenemistä 32 939 27 670 59 1609
> 3 ilmentymää 14 361 18 459 32 820
HP+ PAI- 23 656 13 372 36 1028
HP- PAI+ – – – 16 426 16 426
HP+ PAI+ 21 597 10 208 31 805
HP- PAI- 2 46 6 152 8 198

Kolmekympi-kahdella 91 potilaasta (35 %) oli enemmän kuin kolme kliinistä ilmenemismuotoa seurantajakson alussa. Kaikkiaan 67 (74 %) potilaalla oli HP. PAI oli 47:llä (52 %), ja 31:llä (34 %) oli myös HP seurantajakson alussa (taulukko 1). Kahdeksalla (9 %) potilaalla ei ollut HP:tä eikä PAI:ta seurantajakson alussa.

Sisältyneistä 91 potilaasta 29 (32 % naisista) oli kuollut vuosien 1971-2018 aikana. Kaikkiaan 25 kuolemantapausta johtui sairauksista ja 4 tapaturmista. Kaikkien potilaiden mediaani-ikä kuollessa oli 35,0 vuotta (vaihteluväli 11,0-62,8 vuotta). Sairauteen kuolleiden potilaiden mediaani oli 36,7 vuotta (vaihteluväli 11,0-62,8 vuotta) ja onnettomuuksiin kuolleiden potilaiden 18,1 vuotta (vaihteluväli 13,4-43,9 vuotta). Kaikkiaan 21 potilasta (72 %) oli kuollut ennen 45 vuoden ikää. Kuoleman mediaani-ikä naisilla oli 34,6 vuotta (vaihteluväli 13,0-56,9 vuotta) ja miehillä 35,9 vuotta (vaihteluväli 11,0-62,8 vuotta).

Kokonaiskuolleisuus

Sairauksien ja tapaturmien SMR-arvot olivat kumpikin noin kymmenkertaiset (taulukko 2). Kokonaiskuolleisuuden SMR:t olivat merkittävästi koholla, ja absoluuttiset lisäriskit olivat 7-14-kertaiset kaikissa ikäryhmissä (taulukko 2). Kumulatiivinen kuolleisuus 60 ikävuoteen asti ylitti 80 % APECED-potilailla, kun vastaava osuus väestössä oli alle 10 % (kuva 1).

Taulukko 2.

Havaittu (Obs) ja odotettu (Exp) kuolemantapausten määrä ja standardoidut kuolleisuussuhteet (SMR) 95 %:n luottamusväleineen (CI) kaikkien syiden, kaikkien sairauksien ja onnettomuuksien osalta koko kohortissa ja APECED-potilaiden eri ikäryhmissä. Kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden osalta ilmoitettu myös absoluuttiset lisäriskit (AER) 1000 henkilötyövuotta kohti

. Kaikki sairaudet . Tapaturmat . Kaikki syyt .
Ikä seurannassa . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . AER .
0-14 2 0.06 33 4.0-120 ** 1 0.04 25 0.63-140 3 0.10 30 6.2-87 *** 7.2
15-29 5 0.19 26 8.4-61 *** 2 0.47 4.2 0.51-15 7 0.67 10 4.2-22 *** 6.6
30-44 10 0.54 18 8.9-34 *** 1 0.39 2.6 0.06-14 11 0.94 12 5.9-21 *** 14
45-59 5 1.07 4.7 1.5-11 ** – 0.23 0.0 0.0-16 5 1.30 3.8 1.3-9.0 * 11
60-74 3 0.39 7.7 1.6-22 * – 0.03 0.0 0.0-120 3 0.43 7.1 1.5-21 * 7.3
Yhteensä 25 2.25 11 7.2-16 *** 4 4 0.56 7.2 2.0-18 * 29 3.43 8.5 5.7-12 *** 10
. Kaikki sairaudet . Tapaturmat . Kaikki syyt .
Ikä seurannassa . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . AER .
0-14 2 0.06 33 4.0-120 ** 1 0.04 25 0.63-140 3 0.10 30 6.2-87 *** 7.2
15-29 5 0.19 26 8.4-61 *** 2 0.47 4.2 0.51-15 7 0.67 10 4.2-22 *** 6.6
30-44 10 0.54 18 8.9-34 *** 1 0.39 2.6 0.06-14 11 0.94 12 5.9-21 *** 14
45-59 5 1.07 4.7 1.5-11 ** – 0.23 0.0 0.0-16 5 1.30 3.8 1.3-9.0 * 11
60-74 3 0.39 7.7 1.6-22 * – 0.03 0.0 0.0-120 3 0.43 7.1 1.5-21 * 7.3
yhteensä 25 2.25 11 7.2-16 *** 4 0.56 7.2 2.0-18 * 29 3.43 8.5 5.7-12 *** 10

* P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.001.

Taulukko 2.

Havaittu (Obs) ja odotettu (Exp) kuolemantapausten määrä ja standardoidut kuolleisuussuhteet (SMR) 95 %:n luottamusväleineen (CI) kaikkien syiden, kaikkien sairauksien ja onnettomuuksien osalta koko kohortissa ja APECED-potilaiden eri ikäryhmissä. Kaikkien syiden aiheuttaman kuolleisuuden osalta ilmoitettu myös absoluuttiset lisäriskit (AER) 1000 henkilötyövuotta kohti

. Kaikki sairaudet . Tapaturmat . Kaikki syyt .
Ikä seurannassa . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . AER .
0-14 2 0.06 33 4.0-120 ** 1 0.04 25 0.63-140 3 0.10 30 6.2-87 *** 7.2
15-29 5 0.19 26 8.4-61 *** 2 0.47 4.2 0.51-15 7 0.67 10 4.2-22 *** 6.6
30-44 10 0.54 18 8.9-34 *** 1 0.39 2.6 0.06-14 11 0.94 12 5.9-21 *** 14
45-59 5 1.07 4.7 1.5-11 ** – 0.23 0.0 0.0-16 5 1.30 3.8 1.3-9.0 * 11
60-74 3 0.39 7.7 1.6-22 * – 0.03 0.0 0.0-120 3 0.43 7.1 1.5-21 * 7.3
Yhteensä 25 2.25 11 7.2-16 *** 4 4 0.56 7.2 2.0-18 * 29 3.43 8.5 5.7-12 *** 10
. Kaikki sairaudet . Tapaturmat . Kaikki syyt .
Ikä seurannassa . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . AER .
0-14 2 0.06 33 4.0-120 ** 1 0.04 25 0.63-140 3 0.10 30 6.2-87 *** 7.2
15-29 5 0.19 26 8.4-61 *** 2 0.47 4.2 0.51-15 7 0.67 10 4.2-22 *** 6.6
30-44 10 0.54 18 8.9-34 *** 1 0.39 2.6 0.06-14 11 0.94 12 5.9-21 *** 14
45-59 5 1.07 4.7 1.5-11 ** – 0.23 0.0 0.0-16 5 1.30 3.8 1.3-9.0 * 11
60-74 3 0.39 7.7 1.6-22 * – 0.03 0.0 0.0-120 3 0.43 7.1 1.5-21 * 7.3
Total 25 2.25 11 7.2-16 *** 4 0.56 7.2 2.0-18 * 29 3.43 8.5 5.7-12 *** 10

* P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.001.

Kuvio 1.

Kumulatiivinen kokonaiskuolleisuus APECED-potilaiden kohortissa ja suomalaisessa yleissukupolvisessa väestössä samanlaisella sukupuoli- ja seuranta-aikajakaumalla. Kumulatiiviset arvot on laskettu 15 vuoden ikäryhmien kuolleisuuslukujen perusteella.

Kuva 1.

Kumulatiivinen kokonaiskuolleisuus APECED-potilaiden kohortissa ja suomalaisessa yleisväestössä, joilla on samanlainen sukupuoli- ja seuranta-aikajakauma. Kumulatiiviset arvot on laskettu 15 vuoden ikäryhmien kuolleisuuslukujen perusteella.

Kaikkien syiden SMR tapaturmat mukaan lukien oli 8,5 (95 % CI, 5,7-12; P < 0,001). Kaikkien sairauksien SMR oli 11 (95 % CI, 7,2-16; P < 0,001) ja tapaturmien 7,2 (95 % CI, 2,0-18; P < 0,05). Itsemurhasta johtuvia kuolemantapauksia ei raportoitu. Tapaturmat luokiteltiin tapaturmaiseen putoamiseen, vesiliikenneonnettomuuteen ja tapaturmaiseen myrkytykseen (muu kuin alkoholi).

Korkein suhteellinen lisäys kuolleisuudessa havaittiin nuorimmissa ikäryhmissä < 45 vuoden iässä (taulukko 2). Merkittävästi kohonneita SMR:iä havaittiin kaikissa ikäryhmissä kokonaiskuolleisuuden ja sairauskohtaisen kuolleisuuden osalta.

Sairauskohtainen kuolleisuus

Syykohtaiset SMR:t sukupuolittain on esitetty taulukossa 3. Muiden hormonaalisten ja aineenvaihduntasairauksien kuin diabeteksen (570; 95 %:n CI, 270-1000) sekä suun ja ruokatorven pahanlaatuisten kasvainten (170; 95 %:n CI, 68-360) SMR:t olivat merkittävästi suurentuneet (taulukko 3). Diabeteksen aiheuttamia kuolemantapauksia ei raportoitu. Infektioiden (36; 95 %:n CI, 6,4-110, yksi kuolema kummallakin sukupuolella) ja ruoansulatuskanavan sairauksien (37; 95 %:n CI, 4,5-130; 2 kuolemantapausta miehillä) SMR:t olivat suurentuneet. ICD-luokituksen mukaan yksi kuolema ruoansulatuskanavan sairauksien luokassa johtui hepatiitista ja toinen nivustyrästä, joka johti aspiraatioon leikkauksen jälkeen. Epätarkkojen arvioiden vuoksi emme pystyneet arvioimaan, oliko verenkiertoelinten ja neurologisten sairauksien aiheuttama kuolleisuus erilainen APECED-kohortissa kuin väestössä yleensä. Alkoholiin liittyvien kuolemantapausten SMR oli merkittävästi suurentunut (8,0; 95 % CI, 1,7-23).

Taulukko 3. Alkoholiin liittyvien kuolemantapausten SMR.

Havaittujen (Obs) ja odotettujen (Exp) kuolemantapausten määrä ja standardoidut kuolleisuussuhteet (SMR) 95 %:n luottamusväleineen (CI) eri kuolemansyyluokissa suomalaisilla APECED-potilailla

. Naiset . Mies . yhteensä .
Kuolinsyy . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
Kaikki sairaudet 9 0.78 12 5.3-22 *** 16 1.48 11 6.2-18 *** 25 2.25 11 7.2-16 ***
Endokriiniset ja metaboliset sairaudet1 4 0.01 480 130-1200 *** 6 0.01 650 240-1400 *** 10 0.02 570 270-1000 ***
Malignit kasvaimet 1 0.35 2.9 0.07-16 4 0.38 11 2.9-27 ** 5 0.73 6.9 2.2-16 **
Suun ja ruokatorven pahanlaatuisuus 1 0.01 140 7.1-650 * 4 0.02 180 63-420 *** 5 0.03 170 69-360***
Ruuansulatuskanavan sairaudet – 0.02 0.0 0.0-190 2 0.03 58 7.0-210 ** 2 0.05 37 4.5-130 **
Tartuntataudit2 1 0.02 52 2.7-250 * 1 0.04 27 1.4-130 * 2 0.06 36 6.4-110 **
Kiertoelimistön sairaudet – 0.13 0.0 0.0-28 2 0.52 3.8 0.46-14 2 0.65 3.1 0.37-11
Neurologiset sairaudet 1 0.04 24 0.61-130 – 0.05 0.0 0.0-69 1 0.09 11 0.27-59
Kaikki alkoholiin liittyvät kuolemantapaukset 2 0.10 20 2.5-73 * 1 0.28 3.6 0.09-20 3 0.38 8.0 1.7-23 *
Onnettomuudet3 1 0.12 8.2 0.21-46 3 0.44 6.9 1.4-20 * 4 0.56 7.2 2.0-18 *
. Nainen . Mies . yhteensä .
Kuolinsyy . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
Kaikki sairaudet 9 0.78 12 5.3-22 *** 16 1.48 11 6.2-18 *** 25 2.25 11 7.2-16 ***
Endokriiniset ja metaboliset sairaudet1 4 0.01 480 130-1200 *** 6 0.01 650 240-1400 *** 10 0.02 570 270-1000 ***
Malignit kasvaimet 1 0.35 2.9 0.07-16 4 0.38 11 2.9-27 ** 5 0.73 6.9 2.2-16 **
Suun ja ruokatorven pahanlaatuiset kasvaimet 1 0.01 140 7.1-650 * 4 0.02 180 63-420 *** 5 0.03 170 69-360***
Ruuansulatuskanavan sairaudet – 0.02 0.0 0.0-190 2 0.03 58 7.0-210 ** 2 0.05 37 4.5-130 **
Tartuntataudit2 1 0.02 52 2.7-250 * 1 0.04 27 1.4-130 * 2 0.06 36 6.4-110 **
Kiertoelinten sairaudet – 0.13 0.0 0.0-28 2 0.52 3.8 0.46-14 2 0.65 3.1 0.37-11
Neurologiset sairaudet 1 0.04 24 0.61-130 – 0.05 0.0 0.0-69 1 0.09 11 0.27-59
Kaikki alkoholiin liittyvät kuolemat 2 0.10 20 2.5-73 * 1 0.28 3.6 0.09-20 3 0.38 8.0 1.7-23 *
Onnettomuudet3 1 0.12 8.2 0.21-46 3 0.44 6.9 1.4-20 * 4 0.56 7.2 2.0-18 *

* P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.001; 1 Diabetes poislukien; 2 HIV ja tuberkuloosi poislukien; 3 Alkoholiin liittyvät tapaturmat poislukien.

taulukko 3.

Havaittujen (Obs) ja odotettujen (Exp) kuolemantapausten määrä ja standardoidut kuolleisuussuhteet (SMR) 95 %:n luottamusväleineen (CI) eri kuolemansyyluokissa suomalaisilla potilailla, joilla on APECED

. Naiset . Mies . yhteensä .
Kuolinsyy . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
Kaikki sairaudet 9 0.78 12 5.3-22 *** 16 1.48 11 6.2-18 *** 25 2.25 11 7.2-16 ***
Endokriiniset ja metaboliset sairaudet1 4 0.01 480 130-1200 *** 6 0.01 650 240-1400 *** 10 0.02 570 270-1000 ***
Malignit kasvaimet 1 0.35 2.9 0.07-16 4 0.38 11 2.9-27 ** 5 0.73 6.9 2.2-16 **
Suun ja ruokatorven pahanlaatuisuus 1 0.01 140 7.1-650 * 4 0.02 180 63-420 *** 5 0.03 170 69-360***
Ruuansulatuskanavan sairaudet – 0.02 0.0 0.0-190 2 0.03 58 7.0-210 ** 2 0.05 37 4.5-130 **
Tartuntataudit2 1 0.02 52 2.7-250 * 1 0.04 27 1.4-130 * 2 0.06 36 6.4-110 **
Kiertoelimistön sairaudet – 0.13 0.0 0.0-28 2 0.52 3.8 0.46-14 2 0.65 3.1 0.37-11
Neurologiset sairaudet 1 0.04 24 0.61-130 – 0.05 0.0 0.0-69 1 0.09 11 0.27-59
Kaikki alkoholiin liittyvät kuolemantapaukset 2 0.10 20 2.5-73 * 1 0.28 3.6 0.09-20 3 0.38 8.0 1.7-23 *
Onnettomuudet3 1 0.12 8.2 0.21-46 3 0.44 6.9 1.4-20 * 4 0.56 7.2 2.0-18 *
. Nainen . Mies . yhteensä .
Kuolinsyy . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
Kaikki sairaudet 9 0.78 12 5.3-22 *** 16 1.48 11 6.2-18 *** 25 2.25 11 7.2-16 ***
Endokriiniset ja metaboliset sairaudet1 4 0.01 480 130-1200 *** 6 0.01 650 240-1400 *** 10 0.02 570 270-1000 ***
Malignit kasvaimet 1 0.35 2.9 0.07-16 4 0.38 11 2.9-27 ** 5 0.73 6.9 2.2-16 **
Suun ja ruokatorven pahanlaatuisuus 1 0.01 140 7.1-650 * 4 0.02 180 63-420 *** 5 0.03 170 69-360***
Ruuansulatuskanavan sairaudet – 0.02 0.0 0.0-190 2 0.03 58 7.0-210 ** 2 0.05 37 4.5-130 **
Tartuntataudit2 1 0.02 52 2.7-250 * 1 0.04 27 1.4-130 * 2 0.06 36 6.4-110 **
Kiertoelinten sairaudet – 0.13 0.0 0.0-28 2 0.52 3.8 0.46-14 2 0.65 3.1 0.37-11
Neurologiset sairaudet 1 0.04 24 0.61-130 – 0.05 0.0 0.0-69 1 0.09 11 0.27-59
Kaikki alkoholiin liittyvät kuolemat 2 0.10 20 2.5-73 * 1 0.28 3.6 0.09-20 3 0.38 8.0 1.7-23 * 3.6 Onnettomuudet3 1 0.12 8.2 0.21-46 3 0.44 6.9 1.4-20 * 4 0.56 7.2 2.0-18 *

* P < 0.05; ** P < 0.01; *** P < 0.001; 1 Diabetesta ei ole otettu huomioon; 2 HIV:tä ja tuberkuloosia ei ole otettu huomioon; 3 Alkoholionnettomuuksia ei ole otettu huomioon.

Kaikkien sairauksien, hormonaalisten ja aineenvaihduntasairauksien sekä suun ja ruokatorven pahanlaatuisten kasvainten SMR-arvoissa ei ollut merkittäviä eroja alaryhmien välillä, jotka oli kerrostettu ilmenemismuotojen lukumäärän ja kirjon mukaan seurannan alussa (taulukko 4).

Taulukko 4.

Havaittu (Obs) ja odotettu (Exp) kuolemantapausten määrä ja standardoidut kuolleisuussuhteet (SMR) 95 %:n luottamusväleineen (CI) kaikkien tautien ja yleisimpien kuolemansyiden osalta. Potilaat on jaettu alaryhmiin sairauden ominaisuuksien mukaan seurannan alussa

. Kaikki sairaudet . Endokriiniset ja metaboliset sairaudet . Suun ja ruokatorven pahanlaatuiset sairaudet .
Alaryhmä . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
≤3 ilmenemismuodot 13 1.42 9.2 4.9-16 *** 4 3 0.01 340 93-870 *** 3 0.02 160 44-420 ***
>3 ilmentymät 12 0.83 14 7.4-25 *** 6 0.01 1000 380-2200 *** 2 0.01 190 34-590 ***
HP + PAI- 8 0.79 10 4.4-20 *** 4 0.01 540 150-1400 *** 1 0.01 100 5.3-490 *
HP- PAI+ 5 0.76 6.6 2.1-15 ** – 0.00 0.0 0.0-1000 2 0.02 170 30-520 ***
HP + ja PAI+ 11 0.55 20 10-36 *** 5 0.00 1000 320-2300 *** 2 0.01 360 64-1100 ***
HP- ja PAI- 1 0.15 6.8 0.17-38 1 0.00 640 16-3600 ** – 0.00 0.0 0.0-1700
. Kaikki sairaudet . Endokriiniset ja aineenvaihduntasairaudet . Suun ja ruokatorven pahanlaatuiset sairaudet .
Alaryhmä . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
≤3 ilmenemismuodot 13 1.42 9.2 4.9-16 *** 4 4 0.01 340 93-870 *** 3 0.02 160 44-420 ***
>3 ilmentymät 12 0.83 14 7.4-25 *** 6 0.01 1000 380-2200 *** 2 0.01 190 34-590 ***
HP + PAI- 8 0.79 10 4.4-20 *** 4 0.01 540 150-1400 *** 1 0.01 100 5.3-490 *
HP- PAI+ 5 0.76 6.6 2.1-15 ** – 0.00 0.0 0.0-1000 2 0.02 170 30-520 ***
HP + ja PAI+ 11 0.55 20 10-36 *** 5 0.00 1000 320-2300 *** 2 0.01 360 64-1100 ***
HP- ja PAI- 1 0.15 6.8 0.17-38 1 0.00 640 16-3600 ** – 0.00 0.0 0.0-1700

Lyhenteet: HP, hypoparatyroidismi; PAI, primaarinen lisämunuaisen vajaatoiminta. * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001.

Taulukko 4.

Havaittu (Obs) ja odotettu (Exp) kuolemantapausten määrä ja standardoidut kuolleisuussuhteet (SMR) 95 %:n luottamusväleineen (CI) kaikkien tautien ja yleisimpien kuolinsyiden osalta. Potilaat on jaettu alaryhmiin sairauden ominaisuuksien mukaan seurannan alussa

. Kaikki sairaudet . Endokriiniset ja metaboliset sairaudet . Suun ja ruokatorven pahanlaatuiset sairaudet .
Alaryhmä . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
≤3 ilmenemismuodot 13 1.42 9.2 4.9-16 *** 4 3 0.01 340 93-870 *** 3 0.02 160 44-420 ***
>3 ilmentymät 12 0.83 14 7.4-25 *** 6 0.01 1000 380-2200 *** 2 0.01 190 34-590 ***
HP + PAI- 8 0.79 10 4.4-20 *** 4 0.01 540 150-1400 *** 1 0.01 100 5.3-490 *
HP- PAI+ 5 0.76 6.6 2.1-15 ** – 0.00 0.0 0.0-1000 2 0.02 170 30-520 ***
HP + ja PAI+ 11 0.55 20 10-36 *** 5 0.00 1000 320-2300 *** 2 0.01 360 64-1100 ***
HP- ja PAI- 1 0.15 6.8 0.17-38 1 0.00 640 16-3600 ** – 0.00 0.0 0.0-1700
. Kaikki sairaudet . Endokriiniset ja aineenvaihduntasairaudet . Suun ja ruokatorven pahanlaatuiset sairaudet .
Alaryhmä . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI . Obs . Exp . SMR . 95% CI .
≤3 ilmenemismuodot 13 1.42 9.2 4.9-16 *** 4 4 0.01 340 93-870 *** 3 0.02 160 44-420 ***
>3 ilmentymät 12 0.83 14 7.4-25 *** 6 0.01 1000 380-2200 *** 2 0.01 190 34-590 ***
HP + PAI- 8 0.79 10 4.4-20 *** 4 0.01 540 150-1400 *** 1 0.01 100 5.3-490 *
HP- PAI+ 5 0.76 6.6 2.1-15 ** – 0.00 0.0 0.0-1000 2 0.02 170 30-520 ***
HP + ja PAI+ 11 0.55 20 10-36 *** 5 0.00 1000 320-2300 *** 2 0.01 360 64-1100 ***
HP- ja PAI- 1 0.15 6.8 0.17-38 1 0.00 640 16-3600 ** – 0.00 0.0 0.0-1700

Lyhenteet: HP, hypoparatyroidismi; PAI, primaarinen lisämunuaisen vajaatoiminta. * P < 0,05; ** P < 0,01; *** P < 0,001.

Keskustelu

Tässä prospektiivisessa kohorttitutkimuksessa raportoidaan ensimmäinen systemaattinen analyysi kuolleisuudesta ja kuolinsyistä APECED:ssä. Tässä 91 APECED-potilasta käsittävässä tutkimuksessa osoitamme, että sekä kokonaiskuolleisuus että kuolleisuus useisiin tautiin liittyviin syihin oli merkittävästi lisääntynyt. Havaitsimme myös merkittävää lisäystä kuolleisuudessa infektioihin, alkoholiin liittyviin syihin ja tapaturmiin. Huomasimme, että kuolleisuus lisääntyi suhteellisesti eniten lapsilla ja nuorilla aikuisilla, ja suurin osa kuolemantapauksista sattui ennen 45 vuoden ikää.

Suurin osa potilaiden kuolemansyistä näyttää liittyvän APECED:iin. Havaitsimme korkeimmat kuolleisuusluvut ja eniten kuolemantapauksia endokriinisissä sairauksissa sekä nais- että miespotilailla. Tämä havainto on yhteneväinen aiempien tutkimusten kanssa, joissa on raportoitu useita endokriinisiin syihin, kuten hypokalsemiaan ja lisämunuaiskriisiin, liittyviä kuolemantapauksia (7, 12, 14). Myös suun ja ruokatorven pahanlaatuisista kasvaimista johtuva kuolleisuus oli voimakkaasti lisääntynyt. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että APECED-potilailla on lisääntynyt suun alueen pahanlaatuisten kasvainten riski. Muuttuneen T-solujen toiminnan ja suun kandidiaasin on raportoitu olevan todennäköisiä tekijöitä, jotka lisäävät okasolusyövän riskiä (15, 19). Havaitsimme myös lisääntynyttä kuolleisuutta ruoansulatuskanavan sairauksien vuoksi APECED:tä sairastavien miespotilaiden kuolemantapausten perusteella. Yksi tähän ryhmään kuuluva potilas oli kuollut hepatiittiin, joka on myös aiemmin raportoitu kuolinsyynä APECED:ssä (7, 12, 14). Tuloksemme vahvistavat havaintoja aiemmista tapaussarjoista, joissa on raportoitu tautiin liittyvistä syistä johtuvien kuolemantapausten suuresta määrästä.

Tärkeää on myös se, että tietomme osoittavat ensimmäistä kertaa lisääntyneen infektioista johtuvan kuolleisuuden APECED-potilailla. Aiempia tutkimuksia, joissa kuvataan potilaita, joilla on vakavia infektioita, ja raportoidaan infektioista, kuten eri lajien bakteeriseptiseemioista, keuhkokuumeesta, tuhkarokosta ja influenssa A:sta johtuvista kuolemantapauksista, on vähän (7, 12, 14, 20-22). On oletettu, että antisytokiini-autovasta-aineilla, joita todettiin useimmilla potilailla, ja asplenialla voi olla merkitystä altistettaessa vakaville infektioille (23, 24). Infektioiden aiheuttamaa lisääntynyttä kuolleisuutta ei kuitenkaan ole aiemmin raportoitu. Havainnollamme on merkittäviä kliinisiä vaikutuksia, ja se vaatii lisätutkimuksia.

Potilaiden kuolleisuus alkoholiin liittyviin kuolemantapauksiin ja tapaturmiin oli myös lisääntynyt verrattuna väestöön yleensä. Kuolemaan johtavien onnettomuuksien lisääntyneen riskin syy ei ole selvillä. Kuolemansyiden 54 luokkaan sisältyy itsemurha erillisenä luokkana, mutta yhtään itsemurhaa ei raportoitu. Koska potilailla on suuri riski alkoholiin liittyviin kuolemiin, lisääntyneeseen kuolleisuuteen näyttävät vaikuttavan kliinisen sairauden lisäksi sosiaaliset ja psyykkiset tekijät. Kliinisten taudin ilmenemismuotojen lisäksi myös psykososiaaliset tekijät vaikuttavat voimakkaasti kuolleisuuteen, sillä monet potilaat kärsivät masennuksesta ja toivottomuudesta (9).

Tutkimuksemme osoittaa, että APECED-potilaiden kuolleisuus oli lisääntynyt jo varhaisessa iässä ja oli samalla tavalla lisääntynyt kaikissa ikäryhmissä. Tapausten vähäisen määrän vuoksi emme pystyneet arvioimaan, vaikuttiko taudin vaikeusaste kuolleisuuteen. Aiemmissa tutkimuksissa PAI on yhdistetty lisääntyneeseen kuolleisuuteen, joka johtuu pahanlaatuisista kasvaimista, sydän- ja verisuonitaudeista ja infektioista (26, 27). Sitä vastoin hypoparatyreoosipotilailla ei ole havaittu selvää kuolleisuuden lisääntymistä (28).

Potilaiden pieni määrä rajoittaa analyysien tehoa. Kohorttiin kuului 91 potilasta, joista 29 oli kuollut vuoden 2018 loppuun mennessä. Silti suomalainen kohortti on yksi suurimmista APECED-potilaiden kohorteista, jossa on pitkä seuranta. Kaikille Suomen asukkaille vuodesta 1967 lähtien annettujen yksilöllisten henkilötunnusten ja täydellisen väestörekisterijärjestelmän ansiosta tietueiden yhdistäminen on tarkkaa, eikä seurannassa ole menetyksiä (29). Vaikka kuolinsyiden rekisteröintiprosessissa on mahdollisia virhelähteitä, suomalaiset kuolinsyyt on validointitutkimusten mukaan todettu soveltuviksi viitetiedoiksi SMR-tilastoissa (30). Koska havaitut ja odotetut kuolemantapaukset perustuvat samaan rekisteriin, mahdolliset epätarkkuudet koodauksessa eivät todennäköisesti vaikuta SMR-estimaatteihin.

Johtopäätöksenä tutkimuksemme osoittaa, että kokonaiskuolleisuus ja kuolleisuus APECED:iin liittyviin syihin kaikissa ikäryhmissä on merkittävästi lisääntynyt suomalaiseen väestöön verrattuna. Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia aiempien tutkimusten kanssa, joissa on raportoitu taudin kliinisistä ilmenemismuodoista johtuvia kuolemia. Lisäksi tuloksemme viittaavat lisääntyneeseen kuolleisuuteen, joka johtuu aiemmin ilmoittamattomista syistä, kuten infektioista. Nämä tulokset korostavat potilaiden huolellisen seurannan tärkeyttä kiinnittäen erityistä huomiota endokriinisiin ilmenemismuotoihin, suun kasvainten kehittymiseen, infektioihin ja psykososiaalisiin tekijöihin.

Lyhenteet

    Lyhenteet
  • AER

    absoluuttinen ylimääräriski

  • APECED

    autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaatti-ektodermaalinen dystrofia

  • CMC

    krooninen limakalvojen kandidiaasi

  • HP

    hypoparatyreoosi

  • PAI

    primaarinen lisämunuaisen vajaatoiminta

  • SMR

    standardoitu kuolleisuussuhde

Kiitokset

Luovutamme tunnustusta tutkimushoitaja Nea Bomanille.

Rahoitustuki: Tätä työtä ovat tukeneet seuraavat tahot: Lastentautien tutkimuskeskus, Helsingin yliopistollinen sairaala; Suomen lastenlääketieteen tutkimussäätiö; Suomen Lääketieteen Säätiö; Suomen Akatemia; Sigrid Juséliuksen säätiö; Folkhälsanin tutkimussäätiö; Novo Nordisk -säätiö; Ruotsin lapsisyöpäsäätiö.

Lisätiedot

Tiedonantovelvollisuus Yhteenveto: Kirjoittajilla ei ole mitään julkistettavaa.

Aineiston saatavuus: Tämän tutkimuksen aikana tuotettujen tai analysoitujen tietojen saatavuutta koskevat rajoitukset potilassalaisuuden säilyttämiseksi. Vastaava kirjoittaja antaa pyynnöstä yksityiskohtaiset tiedot rajoituksista ja mahdollisista ehdoista, joilla joitakin tietoja voidaan antaa käyttöön.

Aaltonen
J

,

Björses
P

,

Perheentupa
J

, et al.

Autoimmuunisairaus, APECED, joka johtuu mutaatioista uudessa geenissä, jossa on kaksi PHD-tyyppistä sinkkisormidomeenia

.

Nat Genet

.

1997

;

17

(

4

):

399

–

403

.

Kekäläinen

E

,

Tuovinen
H

,

Joensuu

J

, et al.

Säätelevien T-solujen puutos potilailla, joilla on autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaatti-ekodermaalinen dystrofia

.

J Immunol.
2007

;

178

(

2

):

1208

–

1215

.

Meager

A

,

Visvalingam

K

,

Peterson

P

, et al.

Anti-interferoni-autovasta-aineet autoimmuunisessa polyendokrinopatiaoireyhtymässä tyyppi 1

.

Plos Med.
2006

;

3

(

7

):

e289

. doi:10.1371/journal.pmed.0030289

Söderbergh

A

,

Myhre

AG

,

Ekwall

O

, et al.

Kymmenen määritellyn autovasta-aineen esiintyvyys ja kliiniset yhteydet autoimmuunisessa polyendokriinisessä oireyhtymässä tyyppi I

.

J Clin Endocrinol Metab.
2004

;

89

(

2

):

557

–

562

.

Zlotogora

J

,

Shapiro

MS

.

Polyglandulaarinen autoimmuunisyndrooma tyyppi I iranilaisilla juutalaisilla

.

J Med Genet.
1992

;

29

(

11

):

824

–

826

.

Dominguez

M

,

Crushell

E

,

Ilmarinen

T

, et al.

Autoimmuuni polyendokrinopatia-kandidaasi-ekodermaalinen dystrofia (APECED) irlantilaisessa väestössä

.

J Pediatr Endocrinol Metab.
2006

;

19

(

11

):

1343

–

1352

.

Perheentupa
J

.

Autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaasi-ekodermaalinen dystrofia

.

J Clin Endocrinol Metab.
2006

;

91

(

8

):

2843

–

2850

.

F Magitta

N

,

Pura

M

,

S Bøe Wolff

A

, ym.

Autoimmuuni-polyendokriininen oireyhtymä, tyypin I, Slovakiassa: Autoimmuunia addisonin tautia sairastavien potilaiden seulonnan merkitys

.

Eur J Endocrinol

.

2008

;

158

(

5

):

705

–

709

.

Husebye

ES

,

Perheentupa
J

,

Rautemaa

R

,

Kämpe
O

.

Tyypin I autoimmuunipolyendokriinistä oireyhtymää sairastavien potilaiden kliiniset oireet ja hoito

.

J Intern Med.
2009

;

265

(

5

):

514

–

529

.

Ferre
EMN

,

Rose
SR

,

Rosenzweig
SD

, et al.

Määritellyt kliiniset piirteet ja diagnostiset kriteerit autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaasi-ekodermaalisessa dystrofiassa

.

JCI Insight

.

2016

;

1

(

13

):

e88782

. doi:10.1172/jci.insight.88782

Meloni
A

,

Willcox

N

,

Meager

A

, et al.

Autoimmuuni polyendokriininen oireyhtymä tyyppi 1: laaja pitkittäistutkimus sardinialaisilla potilailla

.

J Clin Endocrinol Metab.
2012

;

97

(

4

):

1114

–

1124

.

Bruserud
Ø

,

Oftedal
BE

,

Landegren
N

, et al.

A Longitudinal Follow-up of Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1

.

J Clin Endocrinol Metab.
2016

;

101

(

8

):

2975

–

2983

.

Zaidi

G

,

Bhatia
V

,

Sahoo

SK

, et al.

Autoimmuuni polyendokriininen oireyhtymä tyyppi 1 intialaisessa kohortissa: pitkittäistutkimus

.

Endocr Connect.
2017

;

6

(

5

):

289

–

296

.

Orlova

EM

,

Sozaeva

LS

,

Kareva

MA

, et al.

Expanding the phenotypic and genotypic landscape of autoimmune polyendocrine syndrome type 1

.

J Clin Endocrinol Metab.
2017

;

102

(

9

):

3546

–

3556

.

Rautemaa

R

,

Hietanen

J

,

Niissalo
S

,

Pirinen
S

,

Perheentupa
J

.

Oraali- ja ruokatorven levyepiteelikarsinooma – autoimmuunipolyendokrinopatian-kandidaasi-ektodermaalisen dystrofian (APECED, APS-I)

komplikaatio tai komponentti.

Oral Oncol.
2007

;

43

(

6

):

607

–

613

.

Ahonen
P

,

Myllärniemi
S

,

Sipilä
I

,

Perheentupa
J

.

Autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaasi-ekodermaalisen dystrofian (APECED) kliininen vaihtelu 68 potilaan sarjassa

.

N Engl J Med.
1990

;

322

(

26

):

1829

–

1836

.

Mäkitie
O

,

Sochett
EB

,

Bondestam
S

,

Sipilä
I

,

Perheentupa
J

.

Luuston terveys autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaasi-ekodermaalinen dystrofia (APECED): havainnot 25 aikuisella

.

Clin Endocrinol (Oxf).
2006

;

64

(

5

):

489

–

494

.

Suomen virallinen tilasto (SVT): Kuolemansyyt

. ISSN=1799-5078.

helsinki

:

Suomen tilastokeskus.

Luettu: 9. joulukuuta 2019. http://Www.stat.fi/til/ksyyt/luo_en.html

Böckle
BC

,

Wilhelm
M

,

Müller
H

,

Götsch
C

,

Sepp
NT

.

Suun limakalvon levyepiteelisyöpä – autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaasi-ekodermaalisen dystrofian (APECED)

ennakoitu seuraus.

J Am Acad Dermatol.
2010

;

62

(

5

):

864

–

868

.

Friedman
TC

,

Thomas
PM

,

Fleisher
TA

, et al.

Asplenismin ja sappikivitautien yleinen esiintyminen potilailla, joilla on autoimmuuni polyglandulaarinen tauti tyyppi I

.

Am J Med.
1991

;

91

(

6

):

625

–

630

.

Pearce
SH

,

Cheetham
T

,

Imrie
H

, et al.

A common and recurrent 13-bp deletion in the autoimmune regulator gene in British kindreds with autoimmune polyendocrinopathy type 1

.

Am J Hum Genet.
1998

;

63

(

6

):

1675

–

1684

.

Alimohammadi

M

,

Dubois
N

,

Sköldberg

F

, et al.

Pulmonaalinen autoimmuniteetti autoimmuunisen polyendokriinisen oireyhtymän tyypin 1 piirteenä ja KCNRG:n tunnistaminen keuhkojen autoantigeeniksi

.

Proc Natl Acad Sci U S A.
2009

;

106

(

11

):

4396

–

4401

.

Browne
SK

.

Antisytokiinien autovasta-aineisiin liittyvä immuunipuutos

.

Annu Rev Immunol.
2014

;

32

:

635

–

657

.

Constantine

GM

,

Lionakis

MS

.

Lessons from primary immunodeficiencies: Autoimmuunisäätäjä ja autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidaatti-ekodermaalinen dystrofia

.

Immunol Rev.
2019

;

287

(

1

):

103

–

120

.

Kluger
N

,

Jokinen
M

,

Krohn

K

,

Ranki
A

.

Mikä on autoimmuunipolyendokrinopatia-kandidiaasi-ekodermaalisen dystrofian (APECED) kanssa elämisen taakka vuonna 2012? Terveyteen liittyvä elämänlaadun arviointi suomalaisilla potilailla

.

Clin Endocrinol (Oxf).
2013

;

79

(

1

):

134

–

141

.

Bergthorsdottir
R

,

Leonsson-Zachrisson
M

,

Odén
A

,

Johannsson
G

.

Premature mortality in patients with Addison’s disease: a population-based study

.

J Clin Endocrinol Metab.
2006

;

91

(

12

):

4849

–

4853

.

Barthel

A

,

Benker

G

,

Berens

K

, ym. et al.

An Update on Addison’s Disease

.

Exp Clin Endocrinol Diabetes.
2019

;

127

(

2-03

):

165

–

175

.

Clarke

BL

,

Brown
EM

,

Collins
MT

, ym. mukaan lukien

Epidemiologia ja hypoparatyreoosin diagnostiikka

.

J Clin Endocrinol Metab.
2016

;

101

(

6

):

2284

–

2299

.

Pukkala
E

.

Biopankit ja rekisterit syövän epidemiologisessa tutkimuksessa.

In:

Dillner
J

, ed.

Methods in Molecular Biology

.

Totowa

:

Humana Press

;

2011

;

675

:

127

–

164

.

Lahti
RA

,

Penttilä
A

.

Kuolintodistusten validiteetti: kuolintodistusten rutiinivalidointi ja sen vaikutukset kuolleisuustilastoihin

.

Forensic Sci Int.
2001

;

115

(

1-2

):

15

–

32

.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.