Abstract

On laajalti hyväksyttyä, että leikkaus on ACTH:ta erittävien kasvainten ensisijainen hoitomuoto, ja useimmat niistä ovat keuhko- tai keuhkoputkien kasvaimia. Tällaisten leesioiden lokalisointi on kuitenkin melko vaikeaa, ja se edellyttää pakottavaa työstämistä. Tässä esitellään erilaisten hormonaalisten ja kuvantamistutkimusten tulokset sekä kolmen ektooppista Cushingin oireyhtymää sairastavan potilaan leikkaustulokset.

1 Johdanto

Acth-riippuvainen Cushingin oireyhtymä on seurausta ektooppisesta ACTH:n erityksestä (EAS) 15-20 %:lla potilaista . Kun hyperkortisolismi on diagnosoitu, endokriinistä tutkimusta, joka ei jatkuvasti vahvista ektooppista lähdettä, on seurattava lisätutkimuksilla. Tätä tarkoitusta varten, vaikka inferior petrosal sinus -näytteenotto (IPSS) auttaa sulkemaan pois aivolisäkkeen alkuperän, ektooppisen ACTH:n lähteestä ei saada helposti tietoa. Keuhkojen ja keuhkoputkien kasvaimet ovat yleisimpiä aiheuttavia kasvaimia, mutta osa niistä ei paljastu tavanomaisella kuvantamisella niiden pienen koon ja keuhkojen sisemmässä keskiosassa sijaitsevan sijainnin vuoksi.

Nykyisin tietokonetomografia, magneettikuvaus (MRI), somatostatiinireseptoristintigrafia (SRS), jossa käytetään 111In-pentetreotidia, ja 18F-fluoridodekyylioksiglukoosi-positroniemissiotomografia (FDG-PET) ovat tekniikoita, joita on käytettävissä ektooppisten ACTH:ta erittävien leesioiden tunnistamiseksi. Tässä kuvaamme kolme EAS-potilasta, joilla diagnostinen työstö oli erilainen kuin rintakehäkirurgian myöhempi tulos.

2 Tapausselosteet

2.1 Tapaus 1

61-vuotias nainen lähetettiin hoitoon Cushingin oireyhtymän vuoksi. Endokriininen tutkimus paljasti kohonneen virtsan vapaan kortisolin (UFC); korkeat ACTH/kortisolipitoisuudet eivät nousseet CRH- ja desmopressiinikokeiden jälkeen, kuten EAS:ssa tapahtuu ; kromograniini A:n (CgA) pitoisuudet olivat korkeat. Aivojen magneettikuvaus sulki pois aivolisäkkeen adenooman. Rintakehän röntgenkuvassa todettiin 3 cm:n peittymä keuhkojen oikeassa alalohkossa, mikä vahvistettiin tietokonetomografiassa. Keuhkoputkien tähystys ja vaurion neulabiopsia olivat negatiivisia. Potilaalle tehtiin oikean alalohkon poistoleikkaus, johon liittyi mediastinaalisten imusolmukkeiden poisto, ja todettiin epätyypillinen karsinoidikasvain ilman etäpesäkkeitä. Immunohistokemia osoitti positiivista värjäytymistä ACTH:lle ja CgA:lle. Myöhemmin hyperkortisoleemiset piirteet hävisivät, hormonaaliset löydökset normalisoituivat, ja 18 kuukautta leikkauksen jälkeen potilas on parantunut.

2.2 Tapaus 2

Vuonna 1992 31-vuotias nainen lähetettiin hoitoon Cushingin oireyhtymän vuoksi. Ensin epäiltiin aivolisäkkeen alkuperää, sillä aivojen magneettikuvauksessa todettiin aivolisäkkeen mikroadenooma. Korkeat ACTH/kortisoli- ja UFC-pitoisuudet todettiin. ACTH ja kortisoli eivät nousseet CRH:n jälkeen, eikä suuriannoksinen deksametasonikoe tukahduttanut niitä. IPSS ei osoittanut ACTH-gradienttia. Rintakehän röntgenkuvassa oikeassa keuhkossa todettiin 1,5 cm:n pyöreä peittymä, ja magneettikuvaus vahvisti 1,5 cm:n suuruisen kyhmyn, jolla oli säännölliset marginaalit keskimmäisen keuhkolohkon kainalosegmentissä. Oikeassa keuhkossa havaittiin SRS-kuvauksessa lievää nousua. Negatiivisen bronkoskopian jälkeen potilaalle tehtiin keskilohkon poistoleikkaus. Histologiassa todettiin tyypillinen keuhkoputkien karsinoidi, jossa oli positiivinen immunovärjäytyminen ACTH:lle ja CgA:lle. Biokemiallinen ja kliininen remissio saavutettiin. Vuonna 1996 CRH- ja deksametasonitestien epänormaalit ACTH-/kortisolivasteet ilmaantuivat uudelleen. SRS:ssä todettiin kaksi merkkiaineen ottokohtaa välikarsinassa ja oikeassa hilumissa, kun taas tietokonetomografia oli normaali. Vuonna 1999 hyperkortisolemia ilmeni uudelleen: ACTH-, kortisoli- ja UFC-tasot olivat korkeat. Vuonna 2000 FDG-PET-tutkimus osoitti lisääntynyttä glukoosiaineenvaihduntaa alueilla, joilla oli SRS-pitoisuutta, ja tietokonetomografia vahvisti kahden mikronodulaarisen leesion olemassaolon. Välikarsinan ja oikean keuhkoputken imusolmukkeiden täydellinen poisto suoritettiin. Histologiassa todettiin neuroendokriinisen karsinooman massiiviset lymfonodaaliset etäpesäkkeet, jotka olivat levinneet välikarsinan pehmytkudokseen ja värjäytyivät positiivisesti ACTH:lle ja CgA:lle. Tämän jälkeen potilaalle tehtiin kemoterapia, ja nyt hän on remissiossa.

2.3 Tapaus 3

53-vuotias mies otettiin hoitoon Cushingin oireyhtymän vuoksi. Korkeat ACTH-/kortisolipitoisuudet stimuloitiin CRH:lla ja desmopressiinillä eikä niitä tukahdutettu suurannoksisella deksametasonikokeella; UFC- ja CgA-pitoisuudet olivat koholla. Aivojen magneettikuvaus oli normaali, kun taas rintakehän röntgenkuvassa todettiin oikeassa keuhkossa pyöreä epähomogeeninen peittymä. Tietokonetomografiassa todettiin hyperdenssi 4 cm:n suuruinen vaurio oikean alalohkon apikaalisessa segmentissä ja retrosternaalinen struuma (kuva 1). Vaikka SRS-kuvauksessa havaittiin kohoamista sekä keuhkomassassa että oikeassa kilpirauhaslohkossa, FDG-PET-kuvauksessa havaittiin kohonnut kohoaminen vain keuhkovauriossa. Kilpirauhasen 99mTc-pertechnetaattiskintigrafiassa ei havaittu erilaista hyväksikäyttöä kyhmyn ja muun rauhasen välillä, ja FNAB-tutkimus oli negatiivinen. Bronkoskopia ja ohutneulabiopsia olivat negatiivisia. Oikea alalohko leikattiin, eikä patologisia imusolmukkeita löytynyt. Histologiassa todettiin yllättäen tulehduksellinen pseudokasvain (kuva 1). Hyperkortisolismi oli edelleen jatkuvaa, ja potilaalle tehtiin molemminpuolinen lisämunuaisen poisto.

3 Keskustelu

Kaikkien potilaiden kliininen taudinkuva oli tyypillinen ACTH-riippuvaiselle Cushingin oireyhtymälle, eikä pahanlaatuista paraneoplastista oireyhtymää epäilty. Heidän erilainen anamneesinsa antaa kuitenkin aihetta joihinkin kommentteihin. Tapauksessa 1 hormonaaliset tiedot viittasivat epäilemättä ektooppiseen ACTH-lähteeseen, ja rintakehän konventionaaliset kuvat paljastivat keuhkovaurion: nämä tulokset eivät vaatineet lisätutkimuksia, ja potilas leikattiin onnistuneesti. Sitä vastoin tapauksessa 2, jossa oli aivolisäkkeen mikroadenooma, hormonaaliset testit ja IPSS-tutkimus eivät olleet sopusoinnussa aivolisäkkeen kortikotropinooman kanssa. Sen vuoksi tehtiin lisätutkimuksia: magneettikuvauksessa paljastunut keuhkoleesio vahvistettiin SRS:llä ja tunnistettiin leikkauksessa EAS:n lähteeksi. Huomattavaa on, että leikkauksen jälkeisessä seurannassa tämän potilaan kohdalla SRS:n ja hormonaalisten testien perusteella voitiin epäillä relapsia, joka vahvistettiin luotettavasti CT-kuvauksella vasta kolme vuotta myöhemmin. Usein hyvänlaatuisena ja indolenttina pidetyn keuhkoputkien karsinoidikasvaimen mahdollisesta uusiutumisesta on raportoitu jo aiemmin .

Potilaalla 3 ektooppisen ACTH:n alkuperä on edelleen salattu, sillä eri kuvantamistekniikoilla havaittu vaurio ei ollut neuroendokriininen kasvain. Tämä tapaus korostaa jälleen kerran ektooppisen ACTH-lähteen melko vaikeaa paikallistamista. Vääriä positiivisia kuvia SRS:llä on jo kuvattu, mutta niihin ei tietojemme mukaan liity vääriä positiivisia kuvia FDG-PET:llä. Jälkimmäinen menettely voi myös epäonnistua hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten leesioiden erottamisessa toisistaan. Hiljattain 11C-5-hydroksitryptofaanin käyttö merkkiaineena koko kehon PET:ssä mahdollisti neuroendokriinisten kasvainten tunnistamisen kolmella/viidellä potilaalla, joilla epäiltiin EAS:ää .

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että ektooppisten ACTH:ta tuottavien kasvainten lokalisoinnissa ei toistaiseksi ole käytettävissä kultaista standarditekniikkaa. Sen lisäksi, että bronkoskopian ja neulabiopsian käyttökelpoisuus on vähäinen, voidaan saada vääriä negatiivisia ja vääriä positiivisia tuloksia joko tavanomaisilla tai toiminnallisilla kuvilla. EAS:n vakavuuden vuoksi kaikkia käytettävissä olevia tekniikoita tulisi käyttää toisiaan täydentävinä välineinä, jotta kasvaimen tarkka lokalisointi voitaisiin yrittää.