Serena Williams on hallinnut naisten ammattilaistennistä kahden vuosikymmenen ajan sen jälkeen, kun hänestä ja hänen siskostaan Venuksesta tuli lajin tähtiä 1990-luvun lopulla. Hän on voittanut 23 major-titteliä kaksinpelissä, eniten nykyaikana ja vain yhden Margaret Courtin kaikkien aikojen ennätystä (24 major-titteliä) jäljessä. Serena Williams oli ihmelapsi, joka aloitti tenniksen pelaamisen jo ennen päiväkotia. Hän on afroamerikkalainen, mikä oli harvinaisuus ammattilaistenniksessä, kun Serena ja Venus pääsivät ammattilaisiksi 1990-luvulla. Serena tuli nopeasti tunnetuksi päättäväisyydestään, voimakkaasta pelistään ja räikeästä muotitajustaan. Hän oli vuoden nuorempi kuin Venus ja (180-senttisenä) noin kolme senttiä lyhyempi, mutta hänestä tuli ensimmäinen sisko, joka voitti suuren turnauksen, kun hän voitti kaksinpelin mestaruuden vuoden 1999 U.S. Openissa. Serena Williams nousi Venuksen ohi 2000-luvun alun johtavaksi naisten tennispelaajaksi; vuosina 2002-2003 hän voitti “Serena Slamin” pitämällä hallussaan kaikki neljä grand slam -titteliä kerralla: Ranskan avoimet 2002, Wimbledonin ja Yhdysvaltain avoimet sekä Australian avoimet 2003. Hänen koko luettelonsa suurista mestaruuksista: Wimbledonissa 2002, 2003, 2009, 2010, 2012, 2015 ja 2016, Ranskan avoimissa 2002, 2013 ja 2015 (kahden ensimmäisen voiton välillä oli 11 vuotta), Australian avoimissa 2003, 2005, 2007, 2009, 2010, 2015 ja 2017 sekä Yhdysvaltain avoimissa 1999, 2002, 2008, 2012, 2013 ja 2014. Serena Williams voitti kultaa naisten kaksinpelissä Lontoon kesäolympialaisissa 2012, mikä vastaa hänen sisarensa Venuksen vuoden 2000 kesäolympialaisissa Sydneyssä voittamaa kultaa.

Kesäolympialaisissa 2012 Serena Williams voitti kultaa naisten kaksinpelissä.