Joka vuosi Yhdysvalloissa 1,7 miljoonaa ihmistä saa traumaattisen aivovamman (TBI), ja lähes 1,1 prosenttia amerikkalaisista elää TBI:hen liittyvän vamman kanssa.1 Psykiatriset häiriöt vaikeuttavat usein TBI:stä toipumisen kulkua, ja niitä esiintyy useammin kuin väestössä yleensä. Vakava masennus on yleisin TBI:n jälkeinen psykiatrinen häiriö, ja se vaikuttaa arviolta 29,4 prosenttiin potilaista pelkästään ensimmäisen vuoden aikana vammautumisen jälkeen.2 TBI:hen liittyvä masennus lisää itsemurhariskiä, heikentää toimeenpanevaa toimintaa, heikentää sosiaalista ja ammatillista sopeutumista ja heikentää elämänlaatua.3

TBI:hen liittyvän masennuksen krooninen ja uusiutuva kulku haastaa masennuspotilaiden hoidon. Kaksi kolmasosaa potilaista, jotka ovat masentuneita yhden vuoden kuluttua vammasta, pysyvät masentuneina myös toisen vuoden kuluttua, ja masennuksen riski on suurentunut 20-30 vuotta vamman jälkeen.3 Pienessä tutkimuksessa (N = 21), jossa tutkittiin sitalopraamin tehoa uusiutumisen estämisessä potilailla, joilla oli remissiivinen TBI:n aiheuttama masennustila, yli puolet otoksesta uusiutui keskimäärin kuuden kuukauden kuluttua.4 TBI:n jälkeisen masennuksen suuri esiintyvyys, kroonisuus ja mahdollisesti peruuttamattomat seuraukset korostavat, että on tärkeää kehittää tähän häiriöön kohdistuvia interventioita.

TBI:n aiheuttaman masennuksen alalla on aiemmin keskitytty hoitostrategioihin. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (RCT), joissa tutkittiin lääkehoidon tehokkuutta TBI:hen liittyvän masennuksen hoidossa, on saatu ristiriitaisia tuloksia. TBI:hen liittyvää masennusta sairastavilla potilailla, jotka saivat 25-200 mg sertraliinia, tehdyn kaksoissokkotutkimuksen tulokset eivät osoittaneet tilastollisesti merkitsevää eroa masennusoireiden vakavuudessa verrattuna lumelääkkeeseen 12 viikon hoidon jälkeen.5 Myös muiden kuin lääkehoitojen RCT-tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia tuloksia niiden tehosta TBI:hen liittyvän masennuksen hoidossa.6

Yleisesti ennaltaehkäisevillä strategioilla on sairauden taakkaa tehokkaampi vaikutus sairauden taakkaan kuin hoidollisilla interventioilla. Ryhmämme julkaisi alustavaa näyttöä, joka tukee sertraliinin tehoa TBI:hen liittyvän masennuksen ennaltaehkäisyssä, mutta TBI:hen liittyvän masennuksen ennaltaehkäisystrategiat ovat edelleen kehittymättömiä.7

Prevention määrittely

Lääkärit tuntevat ehkä parhaiten primaarisen, sekundaarisen ja tertiäärisen ennaltaehkäisyn käsitteet. Primaaripreventiolla tarkoitetaan toimenpiteitä, jotka suojaavat sairaudelta ennen sen puhkeamista, kun taas sekundaaripreventiolla tarkoitetaan varhaisia toimenpiteitä, joilla pyritään estämään sairauden eteneminen. Tertiäärisessä ennaltaehkäisyssä keskitytään strategioihin, jotka vähentävät sairauden sairastuvuutta sen puhkeamisen jälkeen.

Koska tämän järjestelmän soveltamisessa psykiatristen häiriöiden ennaltaehkäisyyn on haasteita, Institute of Medicinen mielenterveyden häiriöiden ennaltaehkäisyä käsittelevä komitea suositteli vuonna 1994 uutta luokittelumallia, joka käsittää yleispäteviä, valikoivia ja indikoituja ennaltaehkäisystrategioita. Kun tätä järjestelmää sovelletaan TBI:hen liittyvään masennukseen, siinä korostetaan masennusjakson ennaltaehkäisyä ennen sen alkamista.

Yleispätevällä ennaltaehkäisyllä tarkoitetaan strategioita, jotka kohdistuvat koko väestöön; TBI:hen liittyvän masennuksen tapauksessa yksi esimerkki olisi alkoholin vaikutuksen alaisena ajamisen kieltävien lakien noudattamisen valvonta TBI:n ja siten siihen liittyvän masennuksen esiintyvyyden vähentämiseksi. Valikoivat toimet kohdistuvat riskiryhmiin. Koska TBI-potilailla on riski sairastua masennukseen, toimenpiteiden toteuttaminen kaikille TBI-potilaille kuuluu tähän ryhmään. Lopuksi indikoitu ennaltaehkäisy kohdistuu potilaisiin, joilla on varhaisia merkkejä häiriöstä, kuten TBI:tä sairastaviin, joilla on varhaisia merkkejä mielialahäiriöistä.

Selektiivisten farmakologisten interventioiden on osoitettu ehkäisevän masennusta potilailla, joilla on muita sairauksia, jotka aiheuttavat runsaasti mielialahäiriöitä. SSRI-lääkkeet ovat osoittautuneet tehokkaiksi masennuksen ehkäisyssä akuutin aivohalvauksen jälkeen ja interferonilla hoidetuilla C-hepatiittipotilailla.7,8

32 satunnaistetun, kontrolloidun tutkimuksen meta-analyysissä, johon kuului 6214 osallistujaa, jotka olivat eri-ikäisiä ja joilla oli erilaisia liitännäissairauksia, todettiin, että ennaltaehkäiseviä hoitoja saaneiden osallistujien masennuksen ilmaantuvuus oli vähentynyt 21 prosenttia kontrolliryhmiin nähden.9 Valitettavasti TBI:n ennaltaehkäisevät strategiat ovat jäljessä muihin sairauksiin verrattuna.

TBI:hen liittyvän masennuksen ennaltaehkäisevät toimenpiteet

Vähän tutkijoita on tutkinut ennaltaehkäisevien toimenpiteiden tehokkuutta TBI:hen liittyvän masennuksen ensisijaisena lopputuloksena. Kun otetaan huomioon sertraliinin siedettävyys TBI:hen liittyvää masennusta sairastavilla potilailla, ryhmämme toteutti kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun RCT-tutkimuksen, jossa tutkittiin lääkityksen tehoa TBI:hen liittyvän masennuksen valikoivassa ennaltaehkäisyssä.7

Tutkimuksemme ainutlaatuisena piirteenä oli puolistrukturoidun haastattelun antaminen, jonka avulla pyrittiin aktiivisesti sulkemaan pois ne osallistujat, joilla oli meneillään oleva masennus-, ahdistuneisuus- tai psykoottinen häiriö ilmoittautumishetkellä. Lisäksi osallistujien, joilla oli aiemmin ollut mielialahäiriöitä, edellytettiin olleen remissiossa vähintään vuoden ajan. Muita poissulkukriteerejä olivat masennuslääkkeiden käyttö kuuden kuukauden sisällä ennen vammaa, riittämättömän sertraliinikokeilun epäonnistuminen historiassa tai sertraliinin aiheuttamat haittavaikutukset, jotka edellyttivät sen käytön lopettamista.

Osallistujat satunnaistettiin permutoitujen lohkojen satunnaistamisjärjestelyllä sertraliiniin, joka titrattiin 10 päivän aikana 100 mg:aan vuorokaudessa, tai lumelääkkeeseen 24 viikon ajan. Osallistujat arvioitiin henkilökohtaisesti lähtötilanteessa, 2 viikon, 4 viikon ja sen jälkeen 4 viikon välein. Puolistrukturoitu haastattelu tehtiin puhelimitse 6-, 10-, 14-, 18- ja 22 viikon kohdalla. Jos osallistuja ilmoitti masennushäiriön ankkuroituneesta oireesta kahden edellisen viikon aikana, hänet arvioitiin henkilökohtaisesti samalla puolistrukturoidulla haastattelulla. Osallistujat, joilla kokeneet psykiatrit totesivat olevan mielialahäiriö, keskeytettiin tutkimuksesta ja ohjattiin tavanomaiseen psykiatriseen hoitoon.

Lopulliseen satunnaistettuun otokseen kuului 94 osallistujaa, joista noin kahdella kolmasosalla oli lievä tai keskivaikea TBI. Yleisimmät TBI:n mekanismit otoksessamme olivat kaatumiset (48 %) ja auto-onnettomuudet (38 %). Sertraliini- (n = 48) ja lumelääkeryhmän (n = 46) osallistujat olivat samankaltaisia demografisten tietojen, vamman vaikeusasteen, vammamekanismien, kognitiivisen toimintakyvyn, työkyvyttömyyden, kuntoutusinterventioille altistumisen sekä ahdistuneisuus-, apaattisuus- ja traumaperäisen stressihäiriön oireiden mittausten suhteen.

Tutkimuksen aikana depressiivinen mielialahäiriö kehittyi kolmelle osallistujalle (6,3 %) sertraliini-ryhmässä vs. 10:llä osallistujalla (21,7 %) (kuvio). Intent-to-treat-analyysi osoitti, että plaseboa saaneiden osallistujien riski sairastua masennukseen oli noin nelinkertainen sertraliinia saaneisiin osallistujiin verrattuna (HR = 3,6, 95 %:n CI, 1,1-16,2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4,6, P = .031). Hoitoon tarvittava määrä (NNT) hyödyn saamiseksi 24 viikon kohdalla oli 5,9 (95 % CI, 3,1-71,1). Hoitovaikutus säilyi merkitsevänä, kun Glasgow’n kooma-asteikon pisteet, alkoholin käyttöhäiriöt ja mielialahäiriöt kontrolloitiin.

Kaikki masennustapaukset olivat masennuksen piirteitä. Vaikka samanaikaiset ahdistusoireet olivat yleisiä, nämä osallistujat eivät täyttäneet ahdistuneisuushäiriön kriteerejä. Vain yhdelle osallistujalle kehittyi itsemurha-ajatuksia lumelääkeryhmässä. Suun kuivumisen (odds ratio, 7,2; 90 % CI, 1,9-27,6; P = 0,01) ja ripulin (odds ratio, 2,3; 90 % CI, 1,0-5,5; P = 0,10) todennäköisyys oli suurempi sertraliinia saaneilla osallistujilla, mutta kaiken kaikkiaan sertraliini oli hyvin siedetty.

Alaryhmäanalyysissä osallistujista, joilla ei ollut todettua mielialahäiriötä (n = 67), sertraliini ei vaikuttanut merkittävästi tarkkaavaisuuteen, työmuistiin, episodiseen muistiin, toimeenpanevaan kontrolliin, estoon tai prosessointinopeuteen lumelääkkeeseen verrattuna. Mielenkiintoista on, että vaikka SSRI-lääkkeiden ajatellaan pahentavan apatiaa, sertraliiniryhmässä apatiaoireet vähenivät Apathy Evaluation Scale -asteikolla mitattuna verrattuna lumelääkeryhmään, jossa apatiapisteet kasvoivat (F = 4,73; P = .033).

Tietojemme mukaan ainoassa muussa kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa RCT-tutkimuksessa, joka koski farmakologista interventiota TBI:n aiheuttaman masennuksen ehkäisemiseksi, tarkasteltiin sertraliinin vaikutusta otoksessa potilaita, joilla oli enimmäkseen vakava TBI10 . Tässä tutkimuksessa osallistujat satunnaistettiin saamaan sertraliinia 50 mg (n = 49) tai lumelääkettä (n = 50) kolmen kuukauden ajan, ja heidän masennustilannettaan arvioitiin kolmen, kuuden ja 12 kuukauden kuluttua tutkimukseen osallistumisesta. Hoitotarkoitukseen perustuvan analyysin mukaan masennuksen kumulatiivinen esiintyvyys (määriteltynä raja-arvolla 6 Hamiltonin masennusasteikon 6-kohtaisessa versiossa) 3 kuukauden seurannassa oli pienempi sertraliinilla kuin lumelääkkeellä (Ï2 5,16, P = 0,024). Tämä ero ei kuitenkaan ollut enää merkitsevä 12 kuukauden seurannassa (Ï2 3,69; P = 0,055).

Nämä ristiriitaiset tulokset voivat selittyä useilla menetelmällisillä eroilla. Esimerkiksi sertraliinin annos ja kesto jälkimmäisessä tutkimuksessa saattoivat olla riittämättömät. On myös uskottavaa, että sertraliinin ehkäisevä vaikutus ilmenee vain masennuslääkkeen käytön aikana. Yhdenmukaista havaintojemme kanssa oli kuitenkin se, että sertraliiniryhmässä ei tapahtunut merkittävää parannusta keskittymiskykyä, prosessointinopeutta, muistia tai toimeenpanotoimintoja koskevissa mittauksissa verrattuna lumelääkkeeseen kolmen kuukauden kohdalla.11

Prospektiiviset, kontrolloidut tutkimukset ei-lääkkeellisistä interventioista puuttuvat.12 Eräässä Bombardierin ja kollegoiden tekemässä tutkimuksessa13 tutkimushoitajalta saadut puhelinsoittopyynnöt, joissa käsiteltiin asiakaskeskeisiä reaaliaikaisia ongelmia sen jälkeen, kun asiakas oli kotiutettu laitosmuotoiselta kuntoutuslaitokselta, vähensivät depressiivisiä oireita merkitsevästi kahdentoista kuukauden kohdalla vertailuryhmään nähden. Heidän otoksestaan 29 prosentilla oli kuitenkin masennusta lähtötilanteessa.13

Scheenen ja kollegat14 vertasivat viiden istunnon kognitiivista käyttäytymisterapiainterventiota puhelinkontrolliin 84 potilaalla, joilla oli lievä TBI ja vähintään kolme aivotärähdyksen jälkeistä valitusta. Interventiolla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta ensisijaiseen tulokseen eli työhön paluuseen tai masennus- ja ahdistusoireiden vakavuuteen 6 tai 12 kuukauden kuluttua. Lääkkeettömiä interventioita koskevat lisätutkimukset ovat perusteltuja.

Potentiaaliset esteet ennaltaehkäisyssä

Preventiivisen intervention onnistuminen riippuu sen helppoudesta ja hyväksyttävyydestä potilaiden ja lääkäreiden keskuudessa. Farmakologisten interventioiden hyväksyttävyyttä voi haitata huoli haittavaikutuksista. Sertraliinitutkimuksemme tulokset osoittivat, että suun kuivumisen ja ripulin esiintymistodennäköisyys on hieman lisääntynyt lumelääkkeeseen verrattuna.7 SSRI-lääkkeiden vakavampia haittavaikutuksia, kuten hyponatremiaa, ruoansulatuskanavan verenvuotoja, kaatumisia, luunmurtumia, hypomaniaa tai maniaa, ei tietojemme mukaan ole kuitenkaan raportoitu TBI-potilaiden hoito- ja ennaltaehkäisytutkimuksissa. SSRI-lääkkeiden riskejä on silti harkittava yksilöllisesti.

On epäselvää, miten samanaikaiset psykiatriset, neurologiset ja muut lääketieteelliset komplikaatiot voivat vaikuttaa TBI-potilaiden masennuksen ehkäisyyn tähtäävien strategioiden turvallisuuteen, siedettävyyteen ja kokonaisvaikutukseen. Sertraliinia koskevassa tutkimuksessamme 16 % potentiaalisista osallistujista ei soveltunut tutkimukseen dementian, aivoverisuonisairauden tai vakavan komplisoivan lääketieteellisen sairauden vuoksi. Toinen 27 % ehdokkaista suljettiin pois, koska heillä oli hiljattain ollut alkoholi- tai huumeriippuvuus, vaikka alkoholi ja sitä edeltävä päihderiippuvuus ovat tärkeitä riskitekijöitä TBI:lle ja TBI:hen liittyvälle masennukselle.7 Ennaltaehkäisevien interventioiden teho näissä ja muissa TBI:n erikoisryhmissä on edelleen tuntematon.

Premorbidien mielialahäiriöiden esiintyminen ja masennuslääkealtistuminen voivat myös hämärtää ennaltaehkäisevän ja ehkäisevän toiminnan ja hoidon välistä rajaa. Tutkimuksessamme 16 % potilaista, jotka seulottiin kelpoisuuden kannalta, suljettiin pois, koska heillä oli nykyisiä mieliala- tai ahdistuneisuushäiriöitä tai koska he käyttivät masennuslääkkeitä vammaa edeltäneiden 6 kuukauden aikana. Satunnaistetuista potilaista 22 %:lla oli kuitenkin aiemmin ollut yksittäinen masennusjakso, ja hekin hyötyivät sertraliinista. Koska jo olemassa olevat mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöt ovat riskitekijöitä TBI:hen liittyvän masennuksen kehittymiselle, tulevissa tutkimuksissa on tarkasteltava ennaltaehkäisevien toimenpiteiden vaikutusta kroonisten mielialahäiriöiden kulkuun.

Loppujen lopuksi osa potilaista saattaa kieltäytyä lisäämästä toista lääkitystä jo ennestään rasittavaan hoitoonsa. Sertraliinia koskevassa tutkimuksessamme 36 % soveltuvista tutkittavista kieltäytyi osallistumasta, koska he eivät halunneet lisätä toista lääkitystä tai ajattelivat, että masennusta ei esiintyisi.7 Mahdolliset haittavaikutukset ja raskaat lääkitysohjelmat korostavat tehokkaampien, lääkkeettömien interventioiden tarvetta, vaikka nämä interventiot edellyttävät koulutetun henkilökunnan saatavuutta.

Johtopäätökset

Voidaanko aivotärähdyksen jälkeistä masennusta ehkäistä? Tutkimuksemme sertraliinista TBI:hen liittyvän masennuksen ehkäisemiseksi viittaa siihen, että se voi. Tuloksemme on kuitenkin toistettava suuremmissa, edustavammissa TBI-potilaiden otoksissa tämän tai muiden SSRI-lääkkeiden turvallisuuden ja tehokkuuden varmistamiseksi. Toteutettavissa olevien, ei-farmakologisten interventioiden kehittäminen on erittäin tarpeellista. Tällä hetkellä ei ole riittävästi näyttöä, jotta voitaisiin suositella minkään farmakologisen tai ei-farmakologisen toimenpiteen toteuttamista TBI:hen liittyvän masennuksen ennaltaehkäisemiseksi, ja riskipotilaiden ennaltaehkäisevän SSRI-hoidon turvallisuutta on harkittava tapauskohtaisesti.

Paljastukset:

Tohtori Jones on apulaisprofessori ja tohtori Jorge on professori ja vt. johtaja, Beth K. ja Stuart C. Yudofskyn neuropsykiatrian osasto, Menningerin psykiatrian ja käyttäytymistieteiden laitos, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

Kirjoittajat eivät ilmoita eturistiriitoja, jotka liittyisivät tämän artikkelin aiheeseen.

1. Faul M, Coronado V. Traumaattisen aivovamman epidemiologia. Handb Clin Neurol. 2015;127:3-13.

2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. Psykiatristen häiriöiden epidemiologia ja luonnollinen historia TBI:n jälkeen. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2018;30:262-270.

3. Jorge RE, Arciniegas DB. Mielialahäiriöt TBI:n jälkeen. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.

4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. A randomized controlled trial of antidepressant continuation for major depression after traumatic brain injury. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.

5. Fann JR, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertraline for major depression during the year following traumatic brain injury: a randomized controlled trial. J Head Trauma Rehab. 2017;32:332-342.

6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Ei-lääkkeelliset interventiot masennuksen hoitoon aikuisilla ja lapsilla, joilla on traumaattinen aivovamma. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.

7. Jorge RE, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertraliini mielialahäiriöiden ehkäisyyn traumaattisen aivovamman jälkeen: satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA Psychiatry. 2016;73:1041-1047.

8. Udina M, Hidalgo D, Navines R ym. interferonin aiheuttaman masennuksen profylaktinen masennuslääkehoito kroonisessa C-hepatiitissa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. J Clin Psychiatry. 2014;75:e1113-1121.

9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Preventing the onset of major depressive disorder: a meta-analyyttic review of psychological interventions. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.

10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. Sertraliinin varhaisen antamisen vaikutus masennusoireisiin ensimmäisen vuoden aikana traumaattisen aivovamman jälkeen. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.

11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. Sertraliinin varhaisen antamisen vaikutus kognitiiviseen ja käyttäytymiseen liittyvään toipumiseen ensimmäisen vuoden aikana keskivaikean tai vakavan aivovamman jälkeen. J Head Trauma Rehab. 2010;25:357-361.

12. Jones M, Acion L, Jorge RE. Mitkä ovat komplikaatiot ja uudet strategiat masennuksen ehkäisemiseksi traumaattisen aivovamman jälkeen? Expert Rev Neurother. 2017;17:631-640.

13. Bombardier CH, Bell KR, Temkin NR, et al. The efficacy of a scheduled telephone intervention for ameliorating depressive symptoms during the first year after traumatic brain injury. J Head Trauma Rehab. 2009;24:230-238.

14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Cognitive behavioral intervention compared to telephone counseling early after mild traumatic brain injury: a randomized trial. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.