Kliinisen masennuksen esiintyvyys on suuri, ja sitä sairastaa jopa 4,3 % Kiinan asukkaista.1 Masennuslääkkeiden monoterapiat ovat monilla potilailla tehottomia.2 Lisäksi noin kolmasosalla vaikeaa masennushäiriötä sairastavista potilaista hoidot eivät paranna tilannetta tyydyttävästi, minkä vuoksi heidän diagnoosinsa muutetaan hoitoresistentiksi masennukseksi (TRD).2 TRD-diagnoosi tehdään silloin, kun potilaat, jotka eivät saa asianmukaista hoitoa (sekä annoksen että hoidon keston suhteen) vähintään kahdella eri masennuslääkkeellä, mutta joiden tilanne ei parane selvästi, mikä ilmenee Hamiltonin masennusasteikon 17 kohdan (Hamilton Rating Scale for Depression-17 item, Ham-D-17) pistemäärän vähenemisenä alle 50 %:lla.3,4,4

Varhaisemmissa tutkimuksissa on tutkittu TRD:n hoitovaihtoehtoja, mukaan luettuna täydentävät hoitomuodot.4-6 Hyviä tuloksia on raportoitu litiumin ja klassisten masennuslääkkeiden yhdistämisestä sekä trijodityroniinin ja buspironin yhdistämisestä.7 Lisäksi on ehdotettu, että epätyypillisiä antipsykootteja (AAP-lääkkeitä), kuten olantsapiinia, voitaisiin käyttää synergistisesti fluoksetiinihoidon kanssa.8

Depression ajatellaan olevan neuromodulaatiohäiriö, johon liittyy noradrenaliini- (NE) ja serotoniinijärjestelmä (5-HT); joissakin tutkimuksissa on myös liitetty dopamiinin siirtyminen limbisessä järjestelmässä masennukseen.9 Venlafaksiini on NE:n ja 5-HT:n takaisinoton kaksoisestäjä, jota Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on suositellut kaksisuuntaisen masennuksen hoitoon. Venlafaksiini on aiemmin osoittautunut hyödylliseksi emotionaalisten ja kognitiivisten oireiden parantamisessa9 , ja se oli tehokas hoito vakavaan masennukseen.2,10 On ehdotettu, että 5-HT2-reseptoreita antagonisoivat AAP:t saattaisivat tehostaa serotoniinin takaisinoton estäjien masennuslääkkeitä.9 Näin ollen oletimme, että kvetiapiini, joka antagonisoi 5-HT2- sekä tyypin 1 ja 3 dopaminergisiä reseptoreita ja tyypin 1 histaminergisiä reseptoreita, saattaa tehostaa venlafaksiinin terapeuttista tehoa lisäämällä synaptisia 5-HT- ja DA-tasoja. Tässä tutkimuksessa selvitettiin, voidaanko venlafaksiinin tehoa TRD:n hoidossa parantaa yhdistämällä se kvetiapiiniin.

Materiaalit ja menetelmät

Kliiniset tiedot

Tutkimukseen otettiin tammikuun 2009 ja kesäkuun 2011 välisenä aikana 95 TRD:tä sairastavaa potilasta (46 miestä, 49 naista). Potilaat jaettiin satunnaisesti koeryhmään (N=49; 24 miestä, 25 naista) ja kontrolliryhmään (N=46; 22 miestä, 24 naista) kolikonheitolla. Kontrolliryhmän ikä vaihteli 23 ja 66 vuoden välillä, ja sen keski-ikä oli 42,6 (SD: 5,4) vuotta, ja koeryhmän ikä vaihteli 21 ja 63 vuoden välillä, ja sen keski-ikä oli 41,8 (SD: 5,9) vuotta. Paikallinen eettinen toimikunta hyväksyi tutkimuksen. Kaikilta potilailta saatiin kirjallinen suostumus, kun he ilmoittautuivat tutkimukseen.

Sisäänottokriteereinä olivat TRD-diagnoosi ja se, ettei venlafaksiinia tai ketiapiinia ollut aiemmin käytetty. TRD-diagnoosi hyväksyttiin, kun CCMD-3- ja DSM-IV-diagnoosikriteerit masennusjaksoille täyttyivät; potilaan Ham-D-17-pistemäärä oli ≥20; ja potilas ei ollut saavuttanut vähintään 50 %:n Ham-D-17-pistemäärän vähenemistä aiemmilla masennuslääkehoidoilla (vähintään kaksi eri masennuslääkehoitoa, joiden annostus ja kesto olivat kliinisesti sopivia).

Hoito

1 viikon lääkehuuhteluvaiheen jälkeen potilaat aloittivat 8 viikon hoitojakson ryhmäjaon mukaisesti. Ensimmäisten 4 päivän aikana kaikki koehenkilöt saivat vain venlafaksiinihydrokloridia, pitkävaikutteisia 75 mg:n kapseleita (Yi-Nuo-Si, Pfizer). Viidennestä päivästä alkaen koeryhmän potilaat saivat myös kvetiapiinia (Si-Rui-Kang, AstraZeneca, 200 mg kapselia kohti) 100 mg/vrk. Tämän jälkeen kvetiapiiniannosta nostettiin 50-100 mg/vrk kolmen päivän välein. Lopullinen kvetiapiiniannos oli 200-400 mg/vrk, ja keskimääräinen annos oli 324,42 (SD: 56,35) mg. Samanaikaisesti 7. päivästä alkaen venlafaksiiniannos nostettiin molemmissa ryhmissä 225 mg:aan/vrk ja sitä säädettiin sen mukaan, miten potilas reagoi lääkkeeseen (lääkkeisiin).

Arviointi

Ham-D-17- ja Hamiltonin ahdistuneisuusasteikko (Ham-A) mitattiin 1 vrk ennen hoitojakson alkua ja sen jälkeen kahden viikon välein hoitojakson aikana. Treatment-Emergent Symptom Scale (TESS) -asteikko annettiin kahdesti viikossa myös hoitojakson aikana. Ham-D-17-pistemäärä <7: paraneminen; yli 50 %:n vähenemä viittaa tehoon; yli 25 %:n vähenemä viittaa edistymiseen/parantumiseen; ja alle 25 %:n muutos viittaa ei-toimivaan vaikutukseen. Ham-A- ja TESS-pisteitä käytettiin liitännäisindekseinä. Potilaiden verenpaine, ruumiinpaino, täydellinen verenkuvapaneeli, täydellinen biokemiallinen paneeli, plasman prolaktiinitaso ja elektrokardiogrammi arvioitiin tutkimuksen alussa ja 2 viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen.

Statistinen analyysi

Kaikki tiedot esitettiin keskiarvoina (keskihajonnat ) ja ne analysoitiin SPSS 12 -ohjelmalla.0-ohjelmistolla (Chicago, IL, U.S.). χ2- ja t-testejä käytettiin, ja α <0,05 katsottiin tilastollisesti merkitseväksi kaikissa tapauksissa.

Tulokset

ANNOKSET

Koeryhmässä 12 potilaan lopullinen venlafaksiiniannos oli 150 mg/vrk ja 37 potilaan lopullinen venlafaksiiniannos oli 225 mg/vrk (keskiarvo: 206,63 mg/vrk). Kontrolliryhmässä 10 potilaan lopullinen venlafaksiiniannos oli 150 mg/vrk ja 36 potilaan lopullinen venlafaksiiniannos oli 225 mg/vrk (keskiarvo: 208,70 mg/vrk). Venlafaksiiniannos ei eronnut merkittävästi näiden kahden ryhmän välillä (t=0,314; NS). Venlafaksiiniannos ei korreloinut potilaiden Ham-D-17-pisteiden kanssa.

Hoidon teho

Yhdistelmähoidon ja monoterapian tehotiedot on esitetty taulukossa 1. Kahdeksan viikon koejakson lopussa kokeellisen, yhdistelmähoitoryhmän tehoaste oli merkitsevästi korkeampi (87,6 %; 43/49 tapausta) kuin kontrolliryhmän, monoterapian (69,57 %; 32/46 tapausta; χ2=4,723; p <0,05).

Ham-D-17- ja Ham-A-arvot paranivat (pienenivät) tasaisesti molempien ryhmien kohdalla hoidon aikana (taulukko 2). Ham-D-17- ja Ham-A-pisteet eivät eronneet ryhmien välillä hoitoa edeltävässä alkuarvioinnissa. Kaikissa sen jälkeisissä kahden viikon välein tehtävissä arvioinneissa kokeellisen yhdistelmähoitoryhmän Ham-D-17- ja Ham-A-pisteet olivat alhaisemmat kuin monoterapiaa saaneen kontrolliryhmän (kaikki p <0,01).

Sekundaariset lääkevaikutukset (haittavaikutukset)

Kuten taulukosta 3 käy ilmi, kokeellisessa ryhmässä esiintyi TESS:n perusteella enemmän liiallista sedaatiota ja painonnousua ja vähemmän unettomuutta suhteessa kontrolliryhmään. Muita haittavaikutuksia esiintyi samassa määrin molemmissa ryhmissä. Haittavaikutusten kokonaismäärä ei eronnut merkittävästi näiden kahden ryhmän välillä (taulukko 3).

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa havaitsimme merkitsevästi paremman tehon potilailla, jotka saivat yhdistettyä venlafaksiini- ja ketiapiinihoitoa, kuin kontrollipotilailla, jotka saivat pelkkää venlafaksiinia kahdeksan viikon tutkimusjakson ajan. Potilaat eivät keskeyttäneet tutkimusta huolimatta joidenkin haittavaikutusten esiintymisestä (kuten TESS-arvioinnit osoittivat), mikä osoittaa, että molemmat hoito-ohjelmat olivat hyvin siedettyjä.

Nämä havainnot tukevat ajatusta siitä, että AAP:n, kuten kvetiapiinin, lisääminen voi parantaa masennuslääkehoidon tehoa potilailla, joilla on TRD.8,11.-13 Vuoden 2009 katsauksessaan Carvalho ym.8 havaitsivat yhtenevää näyttöä, joka tukee joidenkin AAP-lääkkeiden mahdollista tehoa SSRI-lääkkeiden kanssa yhdistelmänä annettavina augmentoivina aineina, mutta he myös korostivat, että TRD:n hoidossa käytettäviä augmentoivia lääkehoitoja koskevia riittävän tehokkaita, kontrolloituja tutkimuksia tarvitaan. Sheltonin ja Papakostasin katsauksessa AAP-lääkkeiden käytöstä TRD:ssä11 , jossa myös todettiin, että AAP-lääkkeet voivat olla tehokkaita lisäravinteita, ilmaistiin huoli metabolisen oireyhtymän ja tardiivisen dyskinesian riskeistä. Potilaspopulaatiossamme emme kuitenkaan havainneet vakavia sivuvaikutuksia. Pitkäaikaisten riskien asianmukaiseen arviointiin tarvitaan pidempiaikaisia tutkimuksia.

Kontrolliryhmässämme (monoterapia) verenpaine kohosi kahdeksalla potilaalla, mukaan lukien kahdella potilaalla, joiden verenpaine oli aiemmin ollut normaalialueella. Näiden kahden potilaan verenpaine palautui normaalialueelle, kun heidän venlafaksiiniannostaan pienennettiin ja lisättiin kaptopriilia (25 mg, kolme kertaa päivässä). Kokeellisessa (yhdistelmähoito) ryhmässä oli myös 9 potilasta, joiden verenpaine nousi; yksikään heistä ei kuitenkaan saavuttanut epänormaalia tasoa. Mekanismeja, joilla nämä lääkkeet saattavat vaikuttaa verenpaineen säätelyyn, ei ole vielä selvitetty.

Tässä tutkimuksessa on muutamia rajoituksia, jotka on syytä huomioida. Ensinnäkin tutkimus oli avoin (ei sokkoutettu) ja toiseksi tutkimuskohortti oli pieni. Näin ollen saattaa olla, että merkittävämpiä eroja havaittaisiin suuremmissa tutkimusryhmissä.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tämä tutkimus osoitti, että venlafaksiinin ja ketiapiinin yhdistelmähoito tarjosi TRD-potilaille etuja, jotka olivat suurempia kuin pelkällä venlafaksiinilla saadut edut. Myös venlafaksiinin tavoiteannos 225 mg/vrk oli potilaille turvallinen yhdistettynä kvetiapiinin kanssa annoksella 400 mg/vrk.