Abstract

Tausta ja tavoite. Sappirakon seinämän paksuuntumista ja heikentynyttä supistumiskykyä raportoidaan nykyisin kirroosipotilailla, ja ne liittyvät usein portaalihypertensioon ja maksan vajaatoimintaan. Tämän työn tarkoituksena oli arvioida ultraäänitutkimusmenetelmällä sappirakon seinämän paksuutta ja sappirakon tyhjenemistä tavanomaisen aterian jälkeen normaaleilla henkilöillä ja potilailla, joilla on kompensoitu maksakirroosi ilman sappikiviä. Menetelmät. Tutkittiin 23 potilasta, joilla oli Child-Pugh-luokan A maksakirroosi, ja 20 tervettä kontrollihenkilöä. Laskettiin sappirakon seinämän paksuus (GWT), sappirakon paastotilavuus (FV), jäännöstilavuus (RV) ja maksimaalinen tyhjenemisprosentti (%E). Lisäksi mitattiin portaalin keskinopeus, porttilaskimon virtaus ja seerumin albumiini. Tilastollinen analyysi arvioitiin Studentin t-testillä parittomien tietojen osalta. Tulokset. GWT oli cm kirroosipotilailla ja cm kontrolleilla (). FV ja RV olivat vastaavasti ja kirroosipotilailla ja terveillä vapaaehtoisilla (). %E oli pienempi kirroosipotilailla () verrattuna kontrolleihin (; ). Päätelmät. Potilailla, joilla on kompensoitu maksakirroosi ilman sappikiviä, sappirakon seinämän paksuus on lisääntynyt, kun taas sen supistumiskyky on vähentynyt. Näillä varhaisilla rakenteellisilla ja toiminnallisilla muutoksilla voi olla merkitystä sappikivien muodostumisessa taudin edistyneemmissä vaiheissa.

1. Johdanto

Sappirakon seinämän paksuuntumista ja heikentynyttä supistuvuutta raportoidaan nykyisin kirroosipotilailla, mutta useimmat julkaistut tutkimukset on tehty potilailla, joilla on portaalihypertensio ja maksan vajaatoiminta .

Diffuusi sappirakon seinämän paksuuntuminen on epäspesifinen muutos, jonka aiheuttavat useat sairaudet, mukaan lukien sekä sisäiset sairaudet (akuutti kolekystiitti ja sappirakon karsinooma) että ekstrakolekystiset sairaudet, kuten akuutti hepatiitti, maksakirroosi, hypoalbuminemia, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hankittu immuunipuutosoireyhtymä, haimatulehdus, myelooma ja akuutti pyelonefriitti.

Sappirakon tyhjeneminen aterian seurauksena on fysiologinen ilmiö, jota koordinoi pääasiassa ruoan mahalaukun tyhjenemisnopeus pohjukaissuolessa ja sitä seuraava kolekystokiniinin (CCK) vapautuminen, joka laukaisee sappirakon supistumisen. Normaaleilla henkilöillä sappirakon tyhjenemiseen vaikuttavat useat tekijät: ikä, kehon pinta-ala, seinämän paksuus, paastomäärä, hormonaaliset tekijät ja aterian koostumus. Heikentyneen sappirakon supistuvuuden on ehdotettu lisäävän sappikivien esiintyvyyttä kirroosipotilailla, vaikkakin ristiriitaisia tuloksia on raportoitu .

Reaaliaikainen ultraäänitutkimus (US) on menetelmä, jota käytetään sappirakon välittömään visualisointiin fysiologisissa ja patologisissa olosuhteissa, koska se mahdollistaa toistuvat mittaukset lyhyin aikavälein ja antaa tietoa sappirakon seinämän paksuuden, sisällön ja supistumisen tutkimiseen. Pernan mittojen ja porttilaskimon halkaisijan ultraääniarviointi on hyödyllinen noninvasiivinen menetelmä, joka voi johtaa portaalihypertension diagnoosiin. Lisäksi echodoppler-virtausmittauksella voidaan arvioida kvantitatiivisesti portaalivirtausta ja veren keskinopeutta. Kirjallisuudessa on raportoitu merkittävä korrelaatio portaalivirtauksen nopeuden pienenemisen ja taudin vakavuuden välillä Child-Pughin pistemäärällä arvioituna.

Tutkimuksemme tarkoituksena oli arvioida ultraäänitutkimusmenetelmällä sappirakon seinämän paksuutta ja tyhjenemistä tavanomaisen aterian jälkeen normaaleilla koehenkilöillä ja potilailla, joilla on Child-Pugh-luokan A maksakirroosi ilman sappikiviä, sekä tarkistaa, voiko kompensoitu maksakirroosi, jossa ei ole merkkejä portaalisesta hypertensiosta, määrittää sappirakon seinämän muutoksia ja/tai toimintahäiriöitä.

2. Potilaat ja menetelmät

Tutkimukseen osallistui 23 peräkkäistä potilasta (13 miestä ja 10 naista; keski-ikä 54,5 vuotta, vaihteluväli 42-67; keskimääräinen BMI 23,8 kg/m2, vaihteluväli 18,2-26), joilla oli Child-Pugh-luokan A-maksakirroosi ilman sappikiviä. Maksakirroosi diagnosoitiin kliinisten ja biokemiallisten ominaisuuksien perusteella ja varmistettiin histologisella tutkimuksella. Vatsan ultraäänitutkimus ja ruoansulatuskanavan tähystys tehtiin splenomegalian, subkliinisen askiteksen, ruoansulatuskanavan suonikohjujen ja portaalihypertensiivisen gastropatian poissulkemiseksi.

Kirroosin etiologia oli virusperäinen 16 potilaalla (69,5 %), alkoholiperäinen 4 potilaalla (17,4 %), sekamuotoinen alkoholi/HBV 2 potilaalla (8,7 %) ja autoimmuuniperäinen 1 potilaalla (4,3 %).

Child-Pugh-luokka määritettiin biokemiallisten ja kliinisten ominaisuuksien perusteella.

Kontrolliryhmään kuului 20 tervettä koehenkilöä (10 miestä ja 10 naista; keski-ikä 53,6 vuotta, vaihteluväli 43-66; keskimääräinen BMI 22,8 kg/m2, vaihteluväli 18-24,8).

Kaikki tutkimukseen osallistuneet koehenkilöt olivat tupakoimattomia, eivätkä he käyttäneet mitään ruoansulatuskanavan motiliteettiin vaikuttavaa lääkitystä; kenellekään heistä ei ollut tehty maha- tai ileaalileikkausta, eikä kukaan ollut diabeetikko.

Lähisairaalan laitosvalvontalautakunta tarkisti tämän protokollan, ja tutkimus oli Helsingin julistuksen 1975 eettisten ohjeiden mukainen. Jokaiselta tutkittavalta saatiin kirjallinen tietoinen suostumus.

Yksi operaattori suoritti kaikki ultraäänitutkimukset sekä kirroosipotilailla että kontrolleilla. Reaaliaikaiset kaksiulotteiset ja doppler-ultraäänitutkimukset tehtiin 3,5 MHz:n anturilla (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). Sappirakkoa tutkittiin sekä makuuasennossa että vasemmanpuoleisessa makuuasennossa saatujen kuvien avulla seinämän paksuuden, pisimmän akselin, leveyden ja syvyyden arvioimiseksi; porttilaskimoa tutkittiin makuuasennossa ja keskeytetyssä hengityksessä.

Kokeen aamuna, yön yli kestäneen paaston jälkeen, kaikilta koehenkilöiltä otettiin perusmittaukset sappirakon seinämän paksuudesta (GWT), porttilaskimon halkaisijasta (PD), porttilaskimon poikkipinta-alasta (CSA), porttilaskimon keskimääräisestä nopeudesta (PV), porttilaskimon virtausnopeudesta (PVF) ja sappirakon paastotilavuudesta (FV).

GWT mitattiin pitkittäiskuvauksessa, jossa ultraäänisäde suunnattiin ortogonaalisesti sappirakon etuseinän tasolle. PD arvioitiin normaalin keskeytetyn hengityksen aikana mittaamalla etu- ja takaseinämän välinen etäisyys kohdassa, jossa laskimo ylittää maksavaltimon. Pitkittäis- ja poikittaiskuvauksessa saatujen kolmen mittauksen keskiarvo hyväksyttiin portaalin läpimitaksi. Poikkipinta-ala laskettiin kaavalla: , olettaen, että laskimon poikkileikkaus on ympyränmuotoinen.

PV:n arvioimiseksi porttilaskimo visualisoitiin ensin sen pituusakselia pitkin, minkä jälkeen näytetilavuus, joka oli puolet verisuonen halkaisijan koosta, sijoitettiin verisuonen luumenin keskelle, maksavaltimon ja maksavaltimon risteyskohtaan. Doppler-kulma asetettiin alle 60 asteeseen, ja laite laski keskivirtausnopeuden automaattisesti spektrianalyysin perusteella. Pulssin toistotaajuudeksi asetettiin 4 KHz ja seinämäsuodattimeksi 100 Hz. Arvot saatiin laskemalla keskiarvo kolmesta portaalin keskivirtausnopeuden mittauksesta. Bidimensionaalisen ja doppler-mittauksen havaitsijan sisäistä vaihtelua arvioitiin tutkimalla 15 potilasta ja 8 kontrollihenkilöä kolme kertaa kumpikin saman operaattorin (A.B.) toimesta. Kokonaisvaihtelu oli alle 8 %. Sappirakon tilavuus laskettiin käyttämällä ellipsoidikaavaa , jossa pituus, leveys ja syvyys . Suurin pituus ja syvyys otettiin sappirakon visualisoinnin jälkeen pitkittäistasossa; suurin leveys otettiin poikittaistasossa. FV laskettiin kahden viiden minuutin välein tehdyn mittauksen keskiarvona.

Potilailta ja kontrolleilta otettiin myös verta albumiinipitoisuuden arvioimiseksi.

Jokaista koehenkilöä pyydettiin tämän jälkeen syömään noin 15 minuutin kuluessa tavanomainen kiinteä 650 Kcal:n ateria, joka koostui pastasta (40 g), naudan hampurilaisesta (100 g), leivästä (50 g), salaatista (200 g) ja omenasta (200 g). Aterian ravitsemuksellinen jakauma oli 19 % proteiineja (30,8 g), 30 % lipidejä (21,6 g), 51 % hiilihydraatteja (82,9 g) ja 3,2 g kasvikuituja.

Jäykän ruoansulatuskanavan tyhjennyksen viiveen huomioon ottaen sappirakon tilavuus mitattiin aluksi kuusikymmentä minuuttia aterian aloittamisen jälkeen (aika 0). Lisämittauksia tehtiin 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 ja 135 minuutin kohdalla, minkä jälkeen mittauksia jatkettiin 15 minuutin välein, kunnes sappirakon supistuminen loppui, jotta voitiin varmistua siitä, että todellinen jäännöstilavuus oli saavutettu ja täyttyminen alkoi. Jäännöstilavuus (RV, pienin tilavuus koeaterian jälkeen) ja tyhjenemisprosentti () laskettiin.

3. Tilastollinen analyysi

GWT ilmaistiin cm:nä ja sappirakon tilavuudet (FV ja RV) ilmaistiin cm3:nä. PD ilmaistiin mm:nä, PV cm/sek ja PVF ml/min. Tulokset on ilmaistu . Ryhmien väliset erot analysoitiin suorittamalla parittelemattomille tiedoille Studentin kaksoistesti, jossa tilastollinen merkitsevyys asetettiin tasolle.

4. Tulokset

Kirroosipotilaiden ja terveiden kontrollihenkilöiden kliiniset ja demografiset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Doppler- ja kaksiulotteiset ultraäänimittaukset on raportoitu taulukossa 2 ja taulukossa 3.

GWT oli merkitsevästi suurempi Child-Pugh-luokkaan A kuuluvilla kirroosipotilailla ( cm) verrattuna kontrollihenkilöihin ( cm; ). Albumiinipitoisuus oli g/dl kirroottisessa ryhmässä ja g/dl kontrolleissa (). Kirroottipotilailla keskimääräinen PD oli mm, keskimääräinen PV oli cm/sek ja keskimääräinen PVF oli ml/min. Kontrollihenkilöillä keskimääräinen PD oli mm, keskimääräinen PV oli cm/sek ja keskimääräinen PVF oli ml/min. Näiden kahden ryhmän välillä ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa, kun verrattiin keskimääräistä PD:tä (), keskimääräistä PV:tä () ja keskimääräistä PVF:ää ().

Keskimääräinen FV oli suurempi Child-Pugh-luokan A kirroottisilla potilailla ( cm3) kuin kontrolleilla ( cm3) ja ero oli tilastollisesti merkitsevä ().

Keskimääräinen RV saavutettiin 135 minuutissa Child-Pugh A -kirroosipotilailla ja 110 minuutissa terveillä kontrolleilla. RV oli merkitsevästi suurempi ( cm3) kirroosipotilailla kuin kontrolleilla ( cm3; ), kun taas maksimi %E oli pienempi kirroosipotilailla () verrattuna kontrolleihin (; ). Sappirakon tyhjenemiskäyrät raportoidaan sekä Child-Pugh-luokan A kirroosipotilailla että terveillä kontrolleilla (kuva 1).

Kuva 1

Sappirakon tyhjenemiskäyrät koeaterian jälkeen Child-Pugh-luokan A kirroottisilla potilailla ja terveillä kontrolleilla (). Tähti osoittaa tilastollisesti merkitsevän eron kirrootikoilla () verrattuna kontrolleihin.

Kroonista alkoholin väärinkäyttöä sairastavilla kirrootikoilla ei havaittu merkittävää eroa sappirakon tilavuudessa ja tyhjenemisessä.

5. Keskustelu

Maksakirroosissa havaitaan usein sappirakon seinämän paksuuntumista, ja sitä raportoidaan usein portaalihypertensioon liittyen . Hamsterin kirroosimallissa portaalihypertensioon liittyi submukoottista ödeemaa ja laajentuneiden verisuonten alueita sappirakon seinämässä. Nämä histologiset muutokset liittyivät sappirakon seinämän paksuuntumiseen ja heikentyneeseen seinämän supistuvuuteen . Aiemmassa työssä osoitimme merkittävää sappirakon seinämän paksuuntumista kirroottisilla potilailla, joilla oli askites . Tässä tutkimuksessa havaitsimme seinämän paksuuntumista lähes kaikilla Child-Pugh-luokan A maksakirroosipotilailla. Näiltä potilailta puuttuivat portaalihypertension kliiniset merkit: heillä ei ollut splenomegaliaa, gastroesofageaalisia suonikohjuja tai hypertensiivistä gastropatiaa.

On hyvin tiedossa, että portaalihypertensiolla on ratkaiseva merkitys maksakirroosin siirtymisessä prekliinisestä vaiheesta kliiniseen. Se edistää askiteksen ja enkefalopatian esiintymistä ja aiheuttaa suoraan kollateraalikierron ja suonikohjuverenvuodon kehittymistä. Tähän mennessä portaalipaine voidaan mitata vain invasiivisin menetelmin, ja maksalaskimon painegradientin (HVPG) laskeminen katetroimalla maksalaskimo reisilaskimon tai kaulalaskimon kautta on yleisimmin käytetty menetelmä.

Portaaliverenkierron kvantitatiiviseen arviointiin doppler-ultraäänimenetelmällä vaikuttavat erilaiset fysiologiset ja hemodynaamiset olosuhteet. Portaaliverenkierto on yleensä normaali kirroottisessa potilaassa, koska portaalin kaliiperi on laajentunut. Toisaalta keskimääräinen portaalinopeus on usein pienentynyt. Tämä parametri on liitetty portaalihypertension etenemiseen, vaikka meillä ei olekaan absoluuttista raja-arvoa, joka erottaisi normaalit koehenkilöt kirroottisista potilaista.

Tutkimuksessamme ei havaittu tilastollisia eroja portaalin läpimitassa ja doppler-parametreissa kirroottisten potilaiden ja normaalien koehenkilöiden välillä. Samat tulokset havaittiin, kun verrattiin kirroottisten potilaiden eri ryhmiä maksasairauden etiologian mukaan. Näin ollen oletamme, että ainakaan Child-Pugh-luokan A-potilailla portaalihypertensio ei ole sappirakon seinämän paksuuntumisen perussyy.

Monissa tutkimuksissa raportoitiin, että hypoalbuminemia on merkittävä määräävä tekijä sappirakon seinämän paksuuntumisessa, kun taas toiset tutkimukset eivät osoittaneet tällaista korrelaatiota . Potilaillamme todettiin alentuneita albumiinipitoisuuksia verrattuna normaaleihin koehenkilöihin. Hypoalbuminemia, joka aiheuttaa sappirakon seinämän turvotusta ja rakenteellisia muutoksia, voi aiheuttaa seinämän paksuuntumista ja vaikuttaa myös sappirakon supistumiskykyyn. Näin ollen seinämän paksuuntumisesta vastaavat mekanismit näyttävät olevan ennenaikaisia ja aktiivisia maksakirroosin alkuvaiheessa ja edeltävän portaalihypertensiota.

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että henkilöillä, joilla ei ole sappikivitautia, sappirakon tilavuus on suurentunut yli 50-vuotiailla , kuten aiemmin on kuvattu yleisten sappiteiden ja haimankanavan osalta. Lisääntyneellä sappirakon tilavuudella, joka aiheuttaa motiliteettivirheen ja sapen pysähtymisen, voi olla tärkeä rooli kivien muodostumisessa. Tutkimuksemme osoitti, että sekä sappirakon paastotilavuus että jäännöstilavuus olivat merkittävästi lisääntyneet Child-Pugh-luokan A kirroosipotilailla, joilla ei ollut sappikiviä. Todennäköisesti nämä muutokset tapahtuvat ennen portaalihypertension kliinisten ja ultraäänimerkkien ilmaantumista. Vaikka suurempi sappirakon paastotilavuus maksakirroosissa on yleisesti hyväksytty, kirjallisuudessa on raportoitu vain vähän tuloksia sappirakon tyhjenemisestä. Tietomme osoittavat, että Child-Pugh-luokan A maksakirroosipotilailla sappirakon tyhjenemisen enimmäisprosenttiosuus väheni, mikä viittaa sappirakon supistuvuuden yleiseen vähenemiseen.

Tähän mennessä useimmissa tutkimuksissa oli mukana potilaita, joilla oli portaalihypertension merkkejä ja oireita; joissakin tutkimuksissa sappirakon hypokontraktiliteetin todettiin olevan yhteydessä maksakirroosin vaikeusasteeseen . Sappirakon heikentyneen tyhjenemisen syy on kuitenkin vielä selvittämättä. Fysiologisissa olosuhteissa sappirakon supistumisaktiivisuutta säätelee ensisijaisesti CCK, jonka pitoisuudet ovat usein koholla maksakirroosissa . Toisaalta kirroosipotilailla seerumin sappisuolapitoisuudet ovat koholla, mikä estää suoraan CCK:n aiheuttaman sappirakon supistumisen, mikä osaltaan heikentää sappirakon tyhjenemistä . Sappirakon hypokontraktiliteetti voisi johtua kohonneista endogeenisen typpioksidin pitoisuuksista, joilla on tooninen rentouttava vaikutus sappirakon sileään lihakseen ja jotka voivat aiheuttaa merkittävää motiliteetin heikkenemistä potilailla, joilla on portaalihypertensio .

Autonominen neuropatia, joka on yleinen häiriö kroonista maksasairautta sairastavilla potilailla etiologiasta riippumatta, on toinen tekijä, jonka on ehdotettu olevan vastuussa sappirakon heikentyneestä liikkuvuudesta .

Kirroottisilla potilailla sappikivien esiintyvyys on suurempi kuin väestössä yleensä . Acalovschi ym. osoittivat sappirakon motiliteetin asteittaisen heikkenemisen maksakirroosin edetessä, mikä viittaa siihen, että hypokontraktiliteetti voisi edistää sappikivien muodostumista taudin pitkälle edenneessä vaiheessa .

Tietomme viittaavat siihen, että sappirakon seinämän paksuuntuminen ja kontraktiokyvyn heikkeneminen tapahtuvat varhaisessa vaiheessa maksakirroosin kulussa ja edeltävät portaalisen verenpaineen hemodynaamisia ja kliinisiä ilmenemismuotoja. Nämä muutokset näyttävät osittain liittyvän hypoalbuminemiaan, ja mielestämme ne voivat altistaa sappikivien muodostumiselle taudin myöhemmissä vaiheissa. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin sappirakon toiminnallisten muutosten mekanismien ja sappirakon seinämän paksuuntumisen patogeneesin selvittämiseksi kirroosipotilailla sekä sappihappojen tai sappirakon motiliteettiin vaikuttavien lääkkeiden roolin tutkimiseksi sappikivien muodostumisen ehkäisyssä.