Abstract

Monien hormonien tasot vaihtelevat valo- ja pimeyssyklin mukaan, ja niihin vaikuttavat myös uni, ruokinta ja yleinen käyttäytyminen. Useiden hormonien säätelyyn ja aineenvaihduntaan vaikuttavat unen ja sisäisen vuorokausijärjestelmän vaikutusten väliset vuorovaikutukset; kasvuhormonin, melatoniinin, kortisolin, leptiinin ja greliinin tasot korreloivat voimakkaasti unen ja vuorokausirytmin kanssa. On olemassa myös endogeenisia sirkadiaanisia mekanismeja, jotka säätelevät glukoosiaineenvaihduntaa ja samankaltaisia rasva-aineenvaihduntaan liittyviä rytmejä, joita säädellään erilaisten kellogeeneiden toiminnan kautta. Unihäiriöt, jotka vaikuttavat kielteisesti hormonaalisiin rytmeihin ja aineenvaihduntaan, liittyvät myös lihavuuteen, insuliinittomuuteen, diabetekseen, hormonaaliseen epätasapainoon ja ruokahalun säätelyhäiriöihin. Vuorotyön tyypillisesti aiheuttama vuorokausihäiriö voi vaikuttaa kielteisesti terveyteen heikentyneen glukoosi- ja lipidihomeostaasin, käänteisen melatoniini- ja kortisolirytmin sekä kellogeenirytmin menetyksen vuoksi.

1. Johdanto

Ihminen nukkuu noin kolmanneksen elämästään, mutta unen taustalla olevat endogeeniset mekanismit ja sen rooli homeostaasissa ovat vielä täysin selvittämättä. Sirkadiaaninen kello on autonominen mekanismi, joka valmistelee organismin vuorovaikutukseen ulkoisten ärsykkeiden kanssa solu-, elin- ja organismitasolla transkriptio-translaatiopalautesilmukan mukaisesti . Sirkadiaaniselle järjestelmälle on ominaista endogeeninen rytmisyys (eli itsenäinen värähtely) ja kyky siirtää ajoitusta ulkoisten tekijöiden mukaan. Suprachiasmaattinen ydin (SCN), joka sijaitsee hypotalamuksen etuosassa näköhermon yläpuolella, on tärkein vuorokausirytmin säätelypaikka. SCN:n hermosolujen palaminen levittää vuorokausirytmiä ja osallistuu myös perifeerisen kellojärjestelmän koordinointiin. Sirkadiaanisen ajoitusjärjestelmän lisäksi univaihe, herätystaso, nopeat silmänliikkeet (REM) ja hidasaaltoinen uni ovat muita tärkeitä tekijöitä sirkadiaanisessa rytmissä. Process S- ja Process C -mallit edustavat yrityksiä hahmottaa unen säätelyn taustalla olevia mekanismeja . Process S -mallissa homeostaattinen unen tarve lisääntyy heräämisen aikana ja vähenee unen aikana. Process C -malli viittaa taipumukseen sirkadiaaniseen modulaatioon unen aikana. Kahden prosessin mallin kuvaamien prosessien vuorovaikutus määrittää unen laadun ja keston sekä herätyksen ja suorituskyvyn tason. Useiden hormonien tasot vaihtelevat valo- ja pimeyssyklin mukaan, ja niihin vaikuttavat myös uni, ruokailu ja yleinen käyttäytyminen. Näiden hormonien säätelyyn vaikuttavat unen ja sisäisen vuorokausijärjestelmän vaikutusten väliset vuorovaikutukset siten, että hormonaalisesta tai metabolisesta epätasapainosta johtuvia haitallisia terveysvaikutuksia voi esiintyä, kun unijakso ja sisäinen ajoitusjärjestelmä eivät ole synkronoituja. Tässä katsauksessa käsitellään unen, aineenvaihdunnan ja eri hormonien tasojen välistä yhteyttä, erityisesti unihäiriöiden ja vuorokausirytmin häiriöiden vaikutuksia hormonaaliseen ja metaboliseen toimintaan.

2. Uni ja hormonit

Monet hormonit osallistuvat uneen ja vuorokausirytmiin.

Kasvuhormonipitoisuudet kohoavat unen aikana, ja ne saavuttavat huippunsa heti unen alkamisen jälkeen . Aiemmassa tutkimuksessa kasvuhormonitasot, jotka mitattiin 30 sekunnin välein unen aikana, nousivat merkittävästi hitaiden aaltojen unen (SWS) aikana verrattuna vaiheisiin 1 ja 2 sekä REM-uneen . Kasvuhormonia erittyy unen aikana ajoittain, mikä saattaa liittyä SWS:n sykliseen luonteeseen . Posttraumaattisesta stressihäiriöstä kärsivillä potilailla, joille on ominaista usein häiriintynyt uni, oli alhaisemmat yölliset kasvuhormonipitoisuudet plasmassa kuin terveillä koehenkilöillä . Kasvuhormonikorvaushoito kasvuhormonipuutteisilla pediatrisilla potilailla lisäsi EEG:n hidasta värähtelyä .

Melatoniinilla on vankka vuorokausirytmi. Tutkimukset, joissa on käytetty vakiorutiinia ja pakotettuja desynkroniaprotokollia, osoittavat, että melatoniinipitoisuudet ovat korkeat biologisen yön aikana verrattuna päivään . Melatoniinin eritysreitti projisoituu SCN: stä paraventrikulaariseen ytimeen (PVN) ja edelleen ylempään rintakehän selkäytimeen, ylempään kaularanglioon ja käpyrauhaseen . Melatoniinilla on tärkeä rooli ihmisen unen säätelyssä. Jatkuvasti vapautuvan tai transdermaalisen melatoniinivalmisteen antaminen vähentää unen latenssiaikaa, lisää unen kokonaiskestoa ja parantaa unen ylläpitoa . Melatoniinin antaminen lisää unikierteen taajuutta EEG:ssä . Beetasalpaajilla on melatoniinia hillitseviä ominaisuuksia; atenololia yhdessä melatoniinin kanssa käyttävillä potilailla kokonaisheräämisaika ja uni paranivat . Tutkimuksessa, jossa käytettiin henkilöitä, joilla oli kaularangan selkäydinvamma ja joiden melatoniinituotanto oli heikentynyt, unen tehokkuus parani verrattuna kontrolliryhmään, jonka melatoniinitasot olivat normaalit . Toisessa tutkimuksessa eksogeenista melatoniinia saaneiden terveiden koehenkilöiden keskimääräinen unen tehokkuus lisääntyi 88 % sirkadiaanisen yön aikana, jolloin endogeeninen melatoniini oli läsnä. Melatoniini ei vaikuttanut unen alkamiseen tai kehon sisälämpötilaan. Melatoniinin teho säilyi koko tutkimuksen ajan eikä se vaikuttanut merkittävästi SWS- tai REM-unen osuuteen . Melatoniinilla on myös kronobiottinen vaikutus ja se voi helpottaa optimaalisen uni-valve-syklin ylläpitämistä . Sokeat koehenkilöt, joilla oli vapaasti kulkeva sirkadiaaninen rytmihäiriö, saatiin kiinnitettyä 24 tunnin rytmiin melatoniinin antamisen jälkeen.

Käytettäessä vakiorutiiniprotokollaa kilpirauhasta stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuudet saavuttivat maksiminsa biologisen yön puolivälissä ja miniminsä biologisen iltapäivän puolivälissä, vastaavasti . Trijodityroniinin (T3) ja tyroksiinin (T4) kokonaispitoisuudet eivät olleet yhteydessä vuorokausirytmiin . TSH-tasojen ja SWS:n välillä on raportoitu olevan negatiivinen korrelaatio .

Kortisolilla on vuorokausirytmi; sen taso nousee nopeasti biologisen yön puolivälissä ja saavuttaa huippunsa biologisen aamun aikana . Kortisolia vapautuu sykäyksittäin koko 24 tunnin ajan, ja sillä on syklinen ultradiaaninen rytmi. Gonadotropiinia vapauttavan hormonin sykkivä eritys estää reseptorin desensitisaation . SCN on tämän rytmin säätelyspektrin keskellä. Tämän säätelyn taustalla oleva hormonaalinen reitti projisoituu SCN:stä sub-PVN:ään ja hypotalamuksen dorsomediaaliseen ytimeen (DMH) ja projisoituu sitten PVN:n mediaaliseen parvocellulaariseen osaan, joka stimuloi kortikotropiinia vapauttavaa hormonia (CRH) . Kortisolin säätelyyn osallistuva hermorata projisoituu SCN:stä PVN:ään ja sitten selkäytimen kautta lisämunuaiskuoreen . Kortisolitasot laskevat SWS:n aikana; SWS:n ja alentuneiden kortisolitasojen välillä on myös raportoitu ajallinen yhteys. Kortisolin laskimonsisäinen infuusio lisäsi SWS:ää ja vähensi REM-unta; tämän vaikutuksen taustalla olevasta mekanismista Steiger raportoi, että kortisoli-infuusio tukahduttaa CRH:ta, mikä vähentää SWS:ää negatiivisen takaisinkytkentämekanismin mukaisesti .

Greeliini ja leptiini edistävät ja tukahduttavat vastaavasti ruoan saantia . Greliinitasot nousevat ennen tavanomaisia ateria-aikoja ja laskevat sen jälkeen . Useissa tutkimuksissa on arvioitu unen ja hormonitasojen välistä suhdetta . Kasvuhormonitasojen ja SWS:n osuuden nousua ja REM-unen vähenemistä havaittiin greliinin laskimonsisäisen injektion jälkeen . Jyrsijöillä tehdyssä tutkimuksessa SWS lisääntyi ja REM-uni väheni leptiini-infuusion jälkeen . Iäkkäille uroksille, joille annettiin greliinia, oli myöhemmin ominaista lisääntynyt vaiheen 2 ja SWS-unen osuus ja vähentynyt vaiheen 1 ja REM-unen osuus . Lisäksi raportoitiin lisääntyneistä greliinipitoisuuksista varhaisvaiheen unen aikana ja tylsästä greliinivasteesta univajeen aikana . Toisessa tutkimuksessa ei kuitenkaan raportoitu merkittävää yhteyttä greliinitason ja univaiheen välillä . Eräässä tutkimuksessa leptiinitasot nousivat biologisen yön aikana ja olivat korkeimmillaan biologisen aamun aikana . Scheer ym. eivät kuitenkaan raportoineet leptiinitasojen vaihtelusta vuorokausirytmin mukaan .

3. Hiilihydraattien vuorokausisäätely

Glukoosiaineenvaihdunnan vuorokausivaihteluista on raportoitu johdonmukaisesti. Glukoosin käyttö lisääntyy suhteessa fyysiseen aktiivisuuteen ja on suurempaa valveillaoloaikana kuin unen aikana. Näyttö viittaa siihen, että glukoosiaineenvaihdunnan oskillaatioihin voivat liittyä myös muut tekijät, mukaan lukien sirkadiaaniset säätelymekanismit. Suprachiasmaattisen ytimen poistaneilla rotilla ei esiintynyt 24 tunnin rytmisiä vaihteluita glukoosin peruspitoisuuksissa . Tuoreessa systeemisessä katsauksessa SCN-PVN-autonomisen hermoston akselilla oli kriittinen rooli maksan glukoosintuoton vuorokausirytmissä . Glukoosin homeostaasiin kuuluu eksogeenisten (ruoansulatus ja imeytyminen) ja endogeenisten (glukoneogeneesi ja käyttö) mekanismien koordinointi. Hepatosyyttien vuorokausikellon tiedetään säätelevän glukoosin homeostaasia. Useissa tutkimuksissa on tutkittu glukoosiaineenvaihduntaan liittyviin solujen vuorokausirytmeihin liittyviä geenejä. ClockΔ19-mutanttihiirille on ominaista maksan glykogeenitasojen ja glykogeenisyntaasin ilmentymisen ja aktiivisuuden vähentynyt oskillointi . BMAL1:n tyrmäyshiirillä maksan glukoosin säätelygeenien, kuten PEPCK:n, rytminen ilmentyminen puuttuu, ja glukoosin poistuminen on liioiteltua . Kryptokromi CRY1 ja kryptokromi CRY2 ilmentyvät rytmisesti maksassa, mikä moduloi maksan glukoneogeneesiä. Kohonnut CRY1-ekspressio yö-päivä-siirtymän aikana vähensi paaston glukoneogeenisen geenin ilmentymistä, mikä on verrannollinen lisääntyneisiin solunsisäisiin cAMP-pitoisuuksiin . Melatoniinin ja glukoosiaineenvaihdunnan välillä on myös raportoitu olevan yhteys. Melatoniinireseptorin knockout-hiiret ilmentävät edelleen sirkadiaanista PER1:tä, ja niillä esiintyy lisääntynyttä insuliinin eritystä saarekkeista ja muuttuneita insuliinin transkriptioiden sirkadiaanisia rytmejä . Toinen in vivo ja in vitro -tutkimus osoitti, että melatoniinin inkubointi lisäsi glukagonin ilmentymistä ja eritystä; melatoniinin pitkäaikainen oraalinen anto johti plasman glukagonin kohoamiseen rotilla .

4. Lipidien sirkadiaaninen säätely

Lipidaineenvaihdunnalla on myös vuorokausirytmejä. Rotilla kolesterolin ja lipidien imeytyminen lisääntyy ja vähenee vastaavasti korkean (eli pimeän vaiheen) ja matalan aktiivisuuden aikana; tällaista vuorokausivaihtelua lipidien imeytymisessä ei havaita ClockΔ19-mutaatiohiirillä . Useilla suolen rasva-aineenvaihduntaan osallistuvilla eri geeneillä, jotka koodaavat apolipoproteiini B:tä (Apob), suoliston rasvahappoja sitovaa proteiinia (Fabp) ja suoliston mikrosomaalista triglyseridien kuljetusproteiinia (Mtp), on vuorokausirytmiä . Kellon ja PER2:n estäminen lisäsi alkoholin aiheuttamaa suoliston hyperpermeabiliteettia, mikä viittaa vuorokausigeenien rooliin suoliston läpäisevyyden säätelyssä . Sirkadiaanisen kellon mutanttihiirillä on alhaiset ja rytmittömät vapaiden rasvahappojen ja glyserolin pitoisuudet plasmassa, vähentynyt lipolyysi ja lisääntynyt herkkyys paastolle. Sirkadiaanisen kellon häiriö edistää triglyseridien kertymistä valkoiseen rasvakudokseen ja adiposyyttien hypertrofiaa . Kellomutaatiohiirillä esiintyi hyperlipidemiaa, maksan steatoosia, hypertriglyseridemiaa ja hyperkolesterolemiaa . Plasman triglyseridien päivittäinen värähtely oli häiriintynyt BMAL1-mutanttihiirillä . BMAL1:llä on myös tärkeä rooli adiposyyttien erilaistumisessa ja lipogeneesissä jyrsijöiden tutkimuksessa . BMAL1-mutanttihiirillä oli kohonnut hengityskertoimen arvo, mikä osoitti, että BMAL1 osallistui rasvan hyödyntämiseen energialähteenä . Nocturninin (kellosäädellyn deadenylaasin) knockout-hiirillä on vähentynyt kylomikronien kulkeutuminen plasmaan ravinnon lipidien nauttimisen jälkeen .

5. Unihäiriöiden vaikutus hormoneihin ja aineenvaihduntaan

Lisääntynyt ruoan saanti ja vähentynyt fyysinen aktiivisuus ovat molemmat merkittäviä tekijöitä lihavuuden kehittymisessä; epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että lihavuuden esiintyvyys lisääntyy edelleen maailmanlaajuisesti. Unen kesto saattaa myös olla yhteydessä lihavuuden kehittymiseen . Univelka ihmisillä voi lisätä lihavuuden riskiä . Kansallisen unisäätiön kyselyn mukaan amerikkalaisten aikuisten keskimääräinen unen kesto oli 6 tuntia 40 minuuttia vuonna 2008, kun se vuonna 1960 oli 8 tuntia 30 minuuttia . Poikkileikkaustutkimukset osoittavat positiivista korrelaatiota univajeen ja lihavuuden riskin välillä . Useat prospektiiviset tutkimukset antavat vahvaa näyttöä univajeen ja lihavuuden välisestä syy-yhteydestä. Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyssä tutkimuksessa pikkulasten lyhennetty unen kesto (<10,5 h/vrk) saattoi lisätä lihavuuden riskiä 7 vuoden iässä . Sugimori ym. arvioivat unta ja painoindeksiä (BMI) lapsipotilailla 3 ja 6 vuoden iässä; <9 h unta oli yhteydessä lisääntyneeseen lihavuusriskiin miehillä . Viiden vuoden seurantatutkimuksessa univaje oli yhteydessä korkeampaan BMI:hen viisi vuotta myöhemmin silloisilla nuorilla . Lyhyt unen kesto lapsuudessa oli yhteydessä ylipainoon 3 vuotta myöhemmin . Pitkittäistutkimuksessa tutkittiin unen keston ja viskeraalisen lihavuuden pitkän aikavälin muutosten välistä yhteyttä. Viskeraalinen rasvakudos (VAT) arvioitiin tietokonetomografialla 6 vuoden seurannan aikana. Lähtötilanteessa lyhyitä (<6 h/vrk) ja pitkiä (>9 h/vrk) unia nukkuvat saivat huomattavasti enemmän ALV:tä; lisäksi siirtyminen lyhyistä unista keskimääräisiin uniin suojasi ALV:n lisääntymiseltä . Nämä tutkimukset osoittavat, että univajeen ja lihavuuden riskin välillä on yhteys. Toisessa tutkimuksessa unen kesto ja ruokavalion laatu nuorilla korreloivat; riittämättömästi nukkuvilla oli alhaisemmat ruokavalion laatuindeksin pistemäärät verrattuna optimaalisen keston (≥9 h) nukkuviin .

Univaje on diabetes mellituksen riskitekijä. Epidemiologinen tutkimus aikuisnäytteellä osoitti yhteyden lyhyen unen keston ja diabetes mellituksen riskin välillä . Samoin systeemisessä katsausartikkelissa lyhennetty unen kesto oli diabeteksen riskitekijä . Laboratoriotutkimus paljasti univelan vaikutuksen aineenvaihduntaan ja hormonitoimintaan . Terveille nuorille miehille rajoitettiin 4 tunnin nukkumaanmenoaika yötä kohti kuuden yön ajan (univelka), minkä jälkeen seurasi seitsemän yön 12 tunnin nukkumaanmenoaikojen palautumisjakso (unen palautumisjakso). Glukoosin sietokyky ja tyrotropiinipitoisuudet laskivat merkittävästi univajeen aikana. Lisäksi iltakortisolipitoisuus ja sympaattisen hermoston aktiivisuus lisääntyivät univajeen aikana, jolloin myös leptiinitasot olivat alhaisimmillaan. HOMA (homeostaattinen malliarviointi; insuliiniglukoosi /22,5) -vaste oli merkittävästi korkeampi velkaantumisessa verrattuna palautumiseen . Kohonneet HOMA-arvot viittaavat heikentyneeseen glukoosinsietokykyyn ja/tai insuliiniherkkyyteen. Tutkimuksessa, jossa verrattiin 4,5 ja 8,5 tunnin nukkumisolosuhteiden vaikutuksia terveillä aikuisilla, fosforyloidun Aktin ja kokonaisaktin vaste, jotka edustavat kriittistä vaihetta insuliinisignaalireitillä, laskivat univajeen aikana . Tutkimus osoitti myös, että unen rajoittaminen johti insuliiniresistenssiin solusignaalien tasolla. Unen keston ja metabolisen oireyhtymän välistä suhdetta tutkittiin japanilaisessa tutkimuksessa. Tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat jaettiin viiteen ryhmään unen keston mukaan. Lyhyemmän ja pidemmän unen omaavilla oli huomattavasti vaikeampi metabolinen oireyhtymä ja muita kardiovaskulaarisia riskitekijöitä (U-muotoinen käyrä) . Unen rajoittamisen vaikutuksen tutkimiseksi lapsipotilaisiin käytettiin koehenkilöiden sisäistä, vastapainotettua ristiintaulukointia, jossa koehenkilöt lisäsivät tai vähensivät nukkumaanmenoaikaa 1,5 tuntia yössä. Lisääntyneen unen keston ryhmässä ruoan saanti, paastoleptiiniarvot ja ruumiinpaino laskivat. Aktigrafiaa käyttävässä unitutkimuksessa koehenkilöt nukkuivat 1,4 tuntia yössä kolmen viikon ajan, minkä jälkeen insuliiniherkkyys aluksi laski ja palautui sitten lähtötasolle. Leptiinipitoisuus pieneni ja kehon paino pysyi ennallaan . Akuutti unen rajoittaminen, esimerkiksi 4 h kolmena peräkkäisenä yönä, vähensi insuliiniherkkyyttä terveillä normaalipainoisilla nuorilla miehillä . Kun aikuisten koehenkilöiden unta rajoitettiin kahteen kolmasosaan tavanomaisesta uniajasta, heidän kaloriensaantinsa lisääntyi ilman, että energiankulutuksessa tai leptiini- ja greliinipitoisuuksissa tapahtui muutoksia ; viiden päivän 4 tunnin univajeeseen liittyi glukoosi-, insuliini-, kortisoli- ja leptiiniarvojen nousu, triglyseridien lasku eikä testosteronipitoisuuksissa tapahtunut muutoksia . Toisessa tutkimuksessa unen rajoittamisella 4 tuntiin yössä 4 d:n ajan ei ollut vaikutusta glukoosi-, insuliini- tai leptiiniprofiileihin eikä näyttöä lisääntyneestä insuliiniresistenssistä .

Spiegelin ym. suorittamassa satunnaistetussa, ristiintaulukoidussa kliinisessä tutkimuksessa mitattiin plasman leptiini- ja greliinipitoisuudet ja saatiin subjektiiviset nälkä- ja ruokahaluarviot univajeen ja palautumisen aikana . Koehenkilöillä leptiini (anoreksigeeninen hormoni) laski 18 %, greliini (oreksigeeninen hormoni) nousi 24 %, nälkä lisääntyi 24 % ja ruokahalu 23 %, kun unta rajoitettiin 4 tuntiin. Runsaasti hiilihydraatteja sisältävän ruoan ruokahalu lisääntyi 32 % univajeen aikana; nämä tiedot viittaavat siihen, että ihmiset kuluttavat enemmän kaloreita univajeessa lisääntyneen nälän ja heikentyneen kylläisyyden vuoksi. Toisessa tutkimuksessa tutkittiin univajeen vaikutuksia energiansaantiin. Satunnaistetussa ristiintaulukoinnissa terveet vapaaehtoiset nukkuivat 5,5 tai 8,5 tuntia yössä 14 päivän ajan. Univajeessa olevilla koehenkilöillä oli samanlainen saanti tavallisilla aterioilla, mutta kalorien kulutus välipaloista lisääntyi verrattuna 8,5 tunnin ryhmään. Keskimääräinen lisäys välipaloista peräisin olevissa kaloreissa oli noin 220 kcal/vrk, mikä viittaa siihen, että jatkuva unen rajoittaminen voi muuttaa ihmisen ravinnonsaannin määrää, koostumusta ja jakautumista. Nuorten nukkumaanmenoajan rajoittaminen 6,5 tuntiin liittyi korkeakaloristen ja glykeemisen indeksin omaavien elintarvikkeiden kulutuksen lisääntymiseen . Unen rajoittamisen vaikutusten taustalla olevia neuronaalisia mekanismeja tutkittiin äskettäin toiminnallisella magneettikuvauksella. Viiden 4 h nukkumaanmenoaikaa sisältäneen yön jälkeen terveille koehenkilöille tarjottiin terveellistä tai epäterveellistä ruokaa paaston aikana. Vastaus epäterveellisiin ruokaärsykkeisiin oli suurempi aivojen palkitsemis- ja ruoka-herkillä alueilla univajeen aikana . Toisessa kuvantamistutkimuksessa univajeessa olevilla koehenkilöillä esiintyi vähentynyttä aktiivisuutta otsa- ja saarekekorteksin ruokahalulle herkillä alueilla ja lisääntynyttä amygdala-aktiivisuutta ruoan haluttavuuden arviointitehtävän aikana .

Jopa yhden yön totaalinen univaje voi vaikuttaa energiankulutukseen ja aineenvaihduntaan; koehenkilöillä, joilla oli 24 tunnin valveillaolo, lepo- ja postprandiaalinen energiankulutus pienenivät; aamuplasman greliini-, yö- ja päiväkohtaiset kiertävät tyrotropiini-, kortisoli- ja noradrenaliinipitoisuudet kasvoivat. Aamun postprandiaaliset plasman glukoosipitoisuudet olivat myös alhaisemmat verrattuna kontrolleihin, jotka nukkuivat 8 tuntia . Eräässä toisessa tutkimuksessa yhden yön täydellinen univaje nosti leptiiniarvoja, mutta siihen ei liittynyt muutoksia adiponektiini- tai kortisolitasoissa tai verenpaineessa, sydämen sykkeessä tai näläntunnossa .

Alentunut unenlaatu voi vaikuttaa kielteisesti glukoosiaineenvaihduntaan, vaikka kokonaisuniaika pysyisi muuttumattomana. Tasali et al. tukahduttivat SWS:n terveillä koehenkilöillä akustisilla ärsykkeillä, joiden taajuudet ja intensiteetit vaihtelivat siten, että syvä NREM-uni korvattiin matalalla NREM-unella, herättämättä koehenkilöä . Kun syvä NREM-uni tukahdutettiin kolmena peräkkäisenä yönä, insuliiniherkkyys väheni ilman riittävää kompensoivaa insuliinin nousua. Näin ollen glukoosin sietokyky heikkeni ja diabetesriski kasvoi vastaavasti. Insuliiniherkkyyden vähenemisen suuruus korreloi vahvasti SWS:n vähenemisen suuruuden kanssa. Nämä tiedot osoittavat, että SWS:llä on merkitystä glukoosihomeostaasin ylläpitämisessä. Aamun plasman glukoosi- ja seerumin insuliinivasteet kasvoivat merkitsevästi selektiivisen SWS:n tukahduttamisen jälkeen samankaltaisesti suunnitellussa tutkimuksessa.

Akuutti tai krooninen univaje voi aiheuttaa ruokahalun säätelyhäiriöitä ja lisätä painonnousun riskiä, mikä johtaa insuliiniresistenssiin, glukoosi-intoleranssiin ja samanaikaisesti suurentuneeseen riskiin sairastua diabetes mellitukseen. Unihäiriöisillä potilailla unihäiriöt voivat johtaa kumulatiiviseen univajeeseen, mikä johtaa lisääntyneeseen sympaattisen hermoston toimintaan ja kohonneeseen iltakortisolipitoisuuteen. Melatoniinin krooninen väheneminen ja kortisolin heikentynyt eritys yövuorotyöntekijöillä saattaa vaikuttaa karsinogeenisesti. Prolaktiinitasot eivät kuitenkaan muuttuneet vuorotyön aikana .

Yövuorotyöntekijöille on ominaista huomattavasti suuremmat aterianjälkeiset glukoosi-, insuliini- ja triasyyliglyserolivasteet . Useat tutkimukset osoittavat, että vuorotyöhön liittyy metabolisen oireyhtymän, lihavuuden ja diabeteksen lisääntynyt esiintyvyys . Yötyöntekijöillä on suurempi osuus kehon rasvamassasta, alhaisempi insuliiniherkkyys, kohonneet triglyseridit ja aterianjälkeisen greliinin suppression ja kseniinin vapautumisen tylsistyminen . Kseniinin, joka on pääasiassa ylemmässä suolistossa erittyvä peptidi, tiedetään aiheuttavan kylläisyyttä lisäävää vaikutusta. Vuorotyö on yhteydessä ylipainon ja lihavuuden esiintyvyyden lisääntymiseen . Unilaboratoriotutkimuksessa vuorokausivirhe oli yhteydessä ihmisen aineenvaihduntaan. Scheer et al. käyttivät 11 päivän pakotettua desynkroniaprotokollaa vuorokausivirheiden aikaansaamiseksi, kaikki koehenkilöt saivat neljä isokalorista ruokavaliota jokaista 28 tunnin päivää kohden, minkä jälkeen leptiiniarvot laskivat, glukoosi- ja insuliinipitoisuudet nousivat, kortisolirytmi kääntyi päinvastaiseksi, unen tehokkuus väheni ja keskimääräinen valtimopaine nousi . Tutkimus osoitti vuorokausivirheiden haitalliset kardiometaboliset vaikutukset, jotka havaittiin akuutisti jetlagin aikana ja kroonisesti vuorotyön aikana. Univajetta, johon liittyy vuorokausirytmin häiriö, pidetään aineenvaihduntasairauksien muutettavissa olevana riskitekijänä. Koehenkilöille, joiden unen määrä oli <5,6 tuntia vuorokaudessa, oli ominaista alentunut lepoaineenvaihdunta ja suurentuneet plasman glukoosipitoisuudet aterian jälkeen. Toisessa laboratoriotutkimuksessa aiheutettiin univaje vuorokausivirheiden kanssa ja ilman niitä; vuorokausivirheiden aikana insuliiniherkkyys lisääntyi kaksinkertaiseksi verrattuna ryhmään, joka ei ollut vuorokausivirheiden kanssa, ja myös tulehdus lisääntyi . Vastaavasti vuorokausivirhe aiheutettiin käyttämällä kahta erilaista valolla rasitettua vuorokausisykliä (21 ja 27 tuntia), mikä muutti unen arkkitehtuuria, häiritsi HPA-akselin säätelyä ja vähensi insuliiniherkkyyttä . Tuore meta-analyysi vuorotyön ja diabeteksen välisestä yhteydestä osoitti kokonaisvaikutuksen kooksi 1,09 .

Pitkäkestoiseen yövuorotyöhön liittyy myös kortisolin kokonaismäärän väheneminen . Tutkimuksessa, johon osallistui vaihtuvassa vuorotyössä työskenteleviä (1 viikko yövuoroa ja sen jälkeen 1 viikko päivävuoroa), ei havaittu reaktioaikojen tai kokonaisterveyden heikkenemistä, mutta kortisolirytmi ei normalisoitunut täysin edes 4 viikon loman jälkeen . Japanilaisessa tutkimuksessa käytettiin 3 vuoden seurantamallia vuorotyön pitkäaikaisvaikutusten selvittämiseksi metaboliseen oireyhtymään. Metabolisen oireyhtymän todennäköisyyssuhteet olivat kaksi- ja kolmivuorotyössä 1,88 ja 0,87, joten kaksivuorotyö näytti olevan metabolisen oireyhtymän riskitekijä . Toisessa neljän vuoden seurannassa yövuorotyöntekijöiden suhteellinen riski sairastua metaboliseen oireyhtymään oli viisinkertainen verrattuna päivävuorotyöntekijöihin . Guon ym. tutkimuksessa eläkkeellä olevien työntekijöiden vuorotyö oli yhteydessä heikentyneeseen unen laatuun, diabetekseen ja verenpaineeseen. Vuorotyöhön saattaa liittyä pitkäaikaisia kielteisiä terveysvaikutuksia myös sen lopettamisen jälkeen .

Erilaisissa eläinmalleissa vuorokausihäiriöt aiheuttavat aineenvaihduntaongelmia. “Yötyön” koemallia sovellettiin rotille, jotka joutuivat 8 tunnin pakotettuun aktiivisuuteen lepo- ja aktiivisen vaiheen aikana, mikä häiritsi kello- ja aineenvaihduntageenien rytmiä. PER1-, BMAL1- ja kellorytmien päivittäinen huippu oli käänteinen, kun taas PER2-rytmi menetettiin maksassa; aineenvaihduntaan osallistuvat NAMPT- ja PPARα-geenit menettivät rytminsä ja synkronisuutensa kellogeeneihin, mikä voi johtaa metaboliseen oireyhtymään ja liikalihavuuteen . Hämärän yövalon (dLAN) aiheuttamat vuorokausihäiriöt lisäsivät kehon massaa, heikensivät glukoosinsietokykyä ja häiritsivät ruoan saannin ajoitusta hiirillä . Kun dLAN:lle altistuttiin yöllä, PER1- ja PER2-rytmien amplitudi väheni hypotalamuksessa . Toisessa tutkimuksessa dLAN:n aiheuttama aineenvaihdunnan häiriö parani, kun se poistettiin.

Kroonisen jet lagin vaikutuksia arvioitiin hiirillä tehdyissä tutkimuksissa. Kun hiiret altistettiin krooniselle jet lag -olosuhteille, erilaisten kellogeenien, kuten Per2:n ja BMAL1:n, ilmentyminen maksassa vaimeni, kasvainsuppressorigeenin p53:n ilmentyminen tukahdutettiin ja solusyklin etenemisgeenin c-Myc:n ilmentyminen indusoitui . Toinen tutkimus osoitti, että krooninen jet lag hiirillä johtaa kellogeeneiden (Per1, BMAL1 ja Per2) vaiheen siirtymiseen ja p53:n ja c-Myc:n aktivoituneeseen ilmentymiseen maksassa .

Ruokailumallin on raportoitu olevan voimakas zeitgeber perifeerisille vuorokausikelloille. Ruokarajoitus hiirillä nollaa rytmisen geeniekspression vaiheen maksassa, munuaisissa ja sydämessä ja johti sirkadiaaniseen dyssynkroniaan keskus- ja perifeeristen kellojen välillä . Valovaiheessa ruokitut hiiret lihoivat huomattavasti enemmän kuin hiiret, joita ruokittiin vain 12 tunnin pimeän vaiheen aikana, ja niiden kehon koostumuksessa oli suurempi rasvaprosentti . Toisessa tutkimuksessa valovaiheen ruokinnassa olleisiin hiiriin liittyi suurempi aterian ja kalorien kulutus, kudosspesifiset muutokset vuorokausikellon ja aineenvaihduntageenien vaiheissa ja amplitudeissa (suurimmat vaihe-erot havaittiin maksassa ja amplitudien pieneneminen lisäkudosrasvassa, gastrocnemius-lihaksessa ja sydämessä) sekä suurempi painonnousu . Ihmishenkilöillä, joilla oli yöllinen elämä (he kuluttivat suurimman osan kaloreistaan juuri ennen yöunia), havaittiin heikentynyt yhteys glukoosin nousun ja insuliinin erityksen välillä, mikä on todennäköisesti liikalihavuuden ja diabeteksen riskitekijä . Kun hiiriä rajoitettiin ruokkimaan pimeässä vaiheessa, ne olivat suojattuja liikalihavuudelta, hyperinsulinemialta, maksan steatoosilta ja tulehdukselta runsasrasvaisessa ruokavaliossa . Tsai et al. raportoivat, että hiirillä, joita ruokittiin runsaasti rasvaa sisältävällä ruokavaliolla pimeän vaiheen aikana, oli normaali painonnousu ja energiatasapaino, rasvahappojen hapettuminen lisääntyi koko kehossa, rasvahappoihin reagoivat geenit indusoituivat ja sydänlihaksen supistumiskyky parani . Nämä tiedot tukevat hypoteesia, jonka mukaan rasvan nauttiminen ravinnosta vain aktiivisemman/valveamman jakson aikana mahdollistaa riittävän metabolisen sopeutumisen.

7. Johtopäätökset

Todisteet viittaavat siihen, että unen laatu ja vuorokausirytmi vaikuttavat erilaisiin hormoneihin ja aineenvaihduntaprosesseihin; tällaisia vuorovaikutussuhteita välittävät lukuisat kellogeenit. Hormonit, kuten kasvuhormoni, melatoniini, kortisoli, leptiini ja greliini, liittyvät läheisesti uneen ja vuorokausirytmiin, ja endogeenisilla vuorokausirytmiä säätelevillä mekanismeilla on tärkeä rooli glukoosin ja lipidien homeostaasissa. Unihäiriöihin ja erityisesti univajeeseen liittyy lisääntynyt lihavuuden, diabeteksen ja insuliiniyliherkkyyden riski sekä leptiinin ja greliinin säätelyhäiriöt, jotka vaikuttavat kielteisesti ihmisen terveyteen. Vuorotyön tyypillisesti aiheuttama vuorokausihäiriö voi vaikuttaa kielteisesti terveyteen heikentyneen glukoosi- ja lipidihomeostaasin, käänteisen melatoniini- ja kortisolirytmin, leptiini- ja greliinitasapainon häiriöiden, vaikeamman metabolisen oireyhtymän ja kellogeeneihin liittyvän rytmihäiriön vuoksi. Tulevassa tutkimuksessa olisi selvitettävä unihäiriöiden ja erilaisten fyysisten lopputulosten välistä suhdetta ja yksilöitävä optimaalinen terapeuttinen lähestymistapa unen ja vuorokausirytmin häiriöiden ratkaisemiseksi kellogeenejä elvyttämällä.

Interressiristiriita

Tekijät ilmoittavat, että tämän artikkelin julkaisemiseen ei liity eturistiriitoja.