Veren hyytymistekijä 10a

Biologiset näkökohdat

Tekijä X:n geeni sijaitsee kromosomissa 13 paikassa q34, tekijä VII:n geenin vieressä. Se ulottuu ~27 kb:n alueelle, ja siinä on seitsemän intronia ja kahdeksan eksonia. Eksoni I koodaa signaalipeptidiä, eksoni II propeptidi/Gla-domeenia, eksoni III Gla-domeenin C-terminaalista osaa ja aromaattista aminohappopinoa, eksonit IV ja V EGF:n kaltaisia domeeneja, eksoni VI aktivointipeptidialuetta ja eksonit VII ja VIII katalyyttistä domeenia . Tekijä X syntetisoituu pääasiassa maksassa, mutta sen ~1700 nukleotidin mRNA:ta ja/tai proteiinia on havaittu useissa muissa kudoksissa. Tekijä X erittyy vereen (normaali pitoisuus 5-10 μg ml-1). Proteiiniin kohdistuu laaja posttranslationaalinen modifikaatio. Signaalipeptidi poistetaan signaalipeptidaasin toimesta translokaation aikana endoplasmiseen retikulumiin, jossa Gla-domeenin 11 Glu-jäämää γ-karboksyloituvat γ-glutamyylikarboksylaasin toimesta. Tämän jälkeen subtilisiinin kaltainen entsyymi furiini poistaa propeptidin proteolyyttisesti. Ensimmäisen EGF:n kaltaisen domeenin Asp63 muuttuu erytro-β-hydroksiasparagiinihapoksi dioxygenaasin avulla. Aktivointipeptidissä Thr159 ja Thr171 ovat O-glykosyloituneet ja Asn181 ja Asn191 ovat N-glykosyloituneet. O-sidoksiset hiilihydraattiosuudet näyttävät olevan tärkeitä tekijä X:n tehokkaalle aktivoitumiselle. Naudan tekijä X:n aktivointipeptidi sisältää sulfaattiryhmän, joka on O-esteröitynyt Tyr160:een. Trans-Golgin laitteessa tekijä X:n polypeptidi pilkkoutuu Arg142↓Ser143-sidoksesta, jolloin syntyy disulfidisidoksinen dimeeri. Kevyen ketjun kolme C-terminaalista jäämää (Arg140-Lys141-Arg142) poistetaan jollakin tavalla joko ennen erittymistä tai plasmassa.

Tekijä X:n aktivoituminen seriiniproteaasiksi tapahtuu pääasiassa hydrolysoimalla raskaan ketjun Arg194↓Ile195-sidos, joka vapauttaa 52-residuaalisen aktivaatiopeptidin muodostaen tekijä Xaα:n. Halkaisu saa aikaan sen, että raskaan ketjun uusi N-terminaali järjestäytyy uudelleen siten, että Ile195 voi osallistua substraatin sitoutumistaskun muodostamiseen muodostamalla suolasillan Asp378 kanssa. Tämä vaikuttaa myös Na+ – ja tekijä Va:n sitoutumiskohtien muodostumiseen ja näyttää aiheuttavan siirtymisen zymogeenistä aktiiviseksi proteaasiksi. Toinen, plasmiinivälitteinen tai autokatalyyttinen pilkkoutuminen Lys435↓Ser436-sidoksessa tuottaa tekijä Xaβ:n . Molempien tekijä Xa:n muotojen prokoagulatiivinen aktiivisuus on samanlainen.

Tekijä X:n aktivoituminen tapahtuu kahden pääreitin kautta. Tekijä VII/VIIa aktivoi sen kompleksissa ei-entsymaattisen kalvoon sitoutuneen kofaktorin, kudostekijän (TF), kanssa. Tätä reittiä kutsutaan “ekstrinsiseksi reitiksi”, ja se on vastuussa hyytymisen käynnistymisestä, joka tapahtuu pääasiassa vaurioituneiden endoteelisolujen ja makrofagien pinnalla, mutta todennäköisesti myös aktivoituneissa verihiutaleissa . Vaihtoehtoisesti tekijä X aktivoituu verihiutaleiden pinnalla kalvoon sitoutuneessa “tenaasikompleksissa”, joka koostuu tekijästä IXa, sen kofaktorista, tekijästä VIIIa, ja kalsiumioneista ja joka aktivoi tekijä X:n ~ 106-kertaisesti nopeammin kuin tekijä IXa yksinään . Tämä “sisäinen reitti” on vastuussa hyytymisprosessin voimistumisesta (ks. myös luku 640), ja sen merkitystä havainnollistaa se, että tekijöiden IX tai VIII perinnöllinen puutos aiheuttaa hemofilia B:tä ja A:ta. Tekijällä X on siis keskeinen rooli veren hyytymisessä kahden hyytymisreitin yhtymäkohdassa. Tekijä X:n geenissä on tunnistettu useita harvinaisia mutaatioita, jotka aiheuttavat eriasteisia verenvuototaipumuksia (esim. Chafa ym., Bereczky ym.). Teoriassa tekijä Xa:n injektion hemofiliaa sairastaville potilaille pitäisi ohittaa sisäinen reitti ja mahdollistaa trombiinin muodostuminen, mutta tämä ei onnistu, koska tekijä Xa:n puoliintumisaika plasmassa on lyhyt. Mutaatioilla, joissa Ile16 tai Val17 on korvattu, on kuitenkin paljon pidempi puoliintumisaika, koska ne eivät muodosta komplekseja antitrombiini III:n tai kudostekijäinhibiittorin kanssa hemofiliapotilaan plasmassa, mutta kykenevät silti aktivoimaan protrombiinia, ja näin ollen ne voivat olla käyttökelpoisia terapeuttisia aineita.

Faktori X voi aktivoitua myös vaihtoehtoisella reittiä, joka käynnistyy leukosyyttien pinnalla ja joka voi laukaista hyytymisen. Tällöin zymogeeni sitoutuu β2-integriini Mac-1:een (CD11b) ja aktivoituminen tapahtuu aktivointipeptidin Leu177↓Leu178-peptidisidoksen hydrolyysin kautta; pilkkomisen suorittaa katekpsiini G, jota stimuloidut leukosyytit erittävät . Mac-1 sitoutuu tekijä X:ään suurella affiniteetilla (Kd ~ 30 nM), mutta sillä ei ole affiniteettia tekijä Xa:han. Käärmeiden myrkkyjen (esim. RVV-X; ) (luku 235) ja muiden myrkyllisten eläinten myrkkyjen sisältämät entsyymit voivat myös aktivoida tekijä X:n.

Sen lisäksi, että tekijä Xa osallistuu suoraan veren hyytymiseen, se on vuorovaikutuksessa monien solutyyppien pinnalla olevien signaalireseptorien kanssa. Se voi siten saada aikaan erilaisia vasteita, kuten solujen aktivoitumisen, geeniekspression ja mitogeneesin. Tekijä Xa:n reseptori, jota kutsutaan efektorisoluproteaasireseptori-1:ksi (EPR-1) ja joka muistuttaa rakenteellisesti jonkin verran tekijä V:n kevyttä ketjua, on kloonattu. EPR-1 ei sido tekijää X, kun taas tekijä Xa muodostaa proteaasi-reseptorikompleksin, joka indusoi sytokiinigeenien ilmentymistä ja verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän vapautumista. Endoteelisoluissa tekijä Xa näyttää aiheuttavan vaikutuksensa kiinnittymällä EPR-1:een ja sen jälkeen pilkkomalla ja aktivoimalla proteaasiaktivoitua reseptori-2:ta (PAR-2) . PAR-2 kuuluu G-proteiinikytkentäisten reseptorien perheeseen, jotka aktivoituvat pilkkomalla N-terminaalisen peptidin; uusi N-terminaali (“sidottu ligandi”) asettuu sitten reseptorin runkoon ja aktivoi sen. On myös näyttöä siitä, että tekijä Xa voi indusoida solusignaalin välittämistä verisuonten seinämäsoluissa aktivoimalla PAR-2:n ja/tai PAR-1:n EPR-1:stä riippumattomalla mekanismilla (esim. McLean ym.). Tekijä Xa aktivoi PAR-1:n, minkä seurauksena epiteeliperäiset kasvainsolut menevät apoptoosiin ja rinta-, paksusuoli- ja keuhkosyöpäsolujen migraatio estyy. Epiteelisoluissa signalointi tapahtuu solunulkoisen signaalin säätelemän ERK-kinaasireitin (ERK) kautta, mikä johtaa Bimin ylössäätelyyn ja kaspaasi-3:n aktivoitumiseen . Rintasyöpäsoluissa aktivoituvat Rho/ROCK- ja Src/FAK/paxillin-reitit, jotka johtavat myosiinin kevyen ketjun fosforylaatioon, LIMK1:n aktivoitumiseen, kofiliinin inaktivaatioon ja aktiinifilamenttien stabiloitumiseen, mikä ei ole sopusoinnussa solun migraation kanssa .

Faktori Xa:lla on muitakin fysiologisia ja patologisia tehtäviä. Se ilmentyy bronkoalveolaarisen huuhtelunesteen makrofageissa, jotka ovat peräisin astman hiirimalleista, joissa se indusoi mukiinituotantoa . Faktori Xa välittää adenovirus 5:n kiinnittymistä hepatosyytteihin heksonproteiinin kautta, ja seriinipeptidaasidomeenin emäksiset jäännökset ovat välttämättömiä tälle vuorovaikutukselle . SARS-koronaviruksessa tekijä Xa pilkkoo isännän reseptoreihin sitoutuvan spike-proteiinin alayksiköiksi, mikä helpottaa virusinfektiota.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.