Infektioiden yhteys sydäninfarktiin
Akuutti sydäninfarkti on yhdistetty bakteeri-, virus- ja loisinfektioihin. MI:hen liittyviä bakteeri-infektioita ovat muun muassa yhteisöperäinen keuhkokuume, aivokalvontulehdus, lantionpohjan tulehdustauti, stafylokokin aiheuttama verenmyrkytys, johon liittyy meningoenkefaliitti, ja ientulehdus ; 7-8 %:lle sairaalahoidossa olleista potilaista, jotka sairastavat pneumokokin aiheuttamaa keuhkokuumetta, kehittyy MI . MI on siis vakavan keuhkokuumeen merkittävä komplikaatio. MI:tä havaitaan myös sekä bakteeri- että virusperäisten infektioiden, kuten nuhakuumeen ja eksudatiivisen nielutulehduksen yhteydessä. Sitä on raportoitu myös influenssan ja malarian yhteydessä. Influenssarokotus näyttää pienentävän MI:n riskiä.
Akuutin faasin reaktion aiheuttama veren viskositeetin lisääntyminen on uskottava selitys näille yhteyksille. Prospektiivisessa tutkimuksessa veren viskositeetin yhden standardipoikkeaman lisäys nosti sydän- ja verisuonitapahtuman suhteellisen riskin 1,2-kertaiseksi . Tämä oli sama kuin LDL-kolesterolipitoisuuteen liittyvä suhteellinen riski (suhteellinen riski = 1,2, 95 % CI: 1,07-1,35) . Fibrinogeenipitoisuus on myös sydän- ja verisuonitautien riskitekijä. Meta-analyysissä fibrinogeenipitoisuuden ylempään tertiiliin kuuluvilla henkilöillä kardiovaskulaaritapahtuman yhteenlaskettu kertoimen suhde alimpaan tertiiliin verrattuna oli 2,3 (95 % CI: 1,9-2,8) .
Useat infektion ilmenemismuodot, kuten kuume, kivun aiheuttama takykardia ja paikallinen verisuonten laajeneminen, edellyttävät lisääntynyttä sydämen ulostulovirtausta ja lisääntynyttä sydänlihaksen hapenkulutusta . Akuutin faasin reaktanttien aiheuttama lisääntynyt verisuoniresistanssi ja sydämen jälkikuormitus lisäävät edelleen sydänlihaksen hapentarvetta. Hemokonsentraatio, joka johtuu vähentyneestä nesteen saannista, kuumeen aiheuttamasta lisääntyneestä tuntemattomasta vesihäviöstä ja lisääntyneestä kapillaarien läpäisevyydestä johtuvasta turvotuksesta, lisää veren viskositeettia, jälkikuormitusta ja hapentarvetta. Nämä poikkeavuudet voivat riittää aiheuttamaan sydänlihasiskemian ja sydäninfarktin, jos sepelvaltimotauti tai keuhkokuumeen aiheuttama heikentynyt hapensaanti on jo olemassa. Veren lisääntynyt viskositeetti lisää myös endoteeliin kohdistuvaa leikkausrasitusta, mikä edistää haavoittuvien ateroskleroottisten plakkien ohuen suojuksen repeämistä (leikkausrasitus = leikkausnopeus x viskositeetti).
Yleisesti akuutin faasin vasteen suuruus korreloi infektion vakavuuden kanssa. Akuutin vaiheen vasteen vaikutus veren viskositeettiin selittää, miksi keuhkokuumeen vaikeusaste korreloi MI-riskin kanssa ja lisääntynyt riski infektion alkuvaiheessa . Sir William Osler havaitsi vakavaan keuhkokuumeeseen liittyvän veren viskositeetin lisääntymisen 1900-luvun alussa. Ennen antibioottien tuloa jotkut lääkärit käyttivät vielä rutiininomaisesti terapeuttista flebotomiaa, joka alentaa veren viskositeettia. Osler kirjoitti: “Käytämme nyt paljon useammin kuin muutama vuosi sitten….. Verenvuodon antaminen heti alkuvaiheessa vahvoilla, terveillä henkilöillä, joilla tauti puhkeaa hyvin voimakkaasti ja joilla on korkea kuume, on hyvä käytäntö. Myöhäinen oikean sydämen selvä laajentuma on yleinen indikaatio.” .
Kuten edellä todettiin, veren lisääntynyt viskositeetti lisää tromboosin riskiä. Tulehdus luo myös prokoagulanttitilan useiden muiden mekanismien kautta, mukaan lukien trombosytoosi ja verenkierrossa olevan kudostekijän lisääntynyt pitoisuus. Vaikean keuhkokuumeen jälkeen sydäninfarktin riski pysyy koholla 10 vuoden ajan. Tämä selittyy myös tulehduksen aiheuttamalla lisääntyneellä tromboosiriskillä. Muraalisen trombin kuitumuutos tai “järjestäytyminen” johtaa vaurioon, jota ei voi erottaa ateroskleroottisesta plakista . Sepelvaltimossa nämä vauriot lisäävät sydäninfarktin riskiä pitkällä aikavälillä.
Sairaalahoitoon joutuneilla malariapotilailla (n = 1 531) MI:n ilmaantuvuus oli eräässä tutkimuksessa 1,43 % verrattuna 0,82 %:iin kaikilla muilla kuin malariapotilailla (n = 37 368) . Ennen kompensoivan anemian kehittymistä veren viskositeetti lisääntyy malariassa hyperfibrinogenemian, lisääntyneen erytrosyyttien aggregaation ja vähentyneen erytrosyyttien deformoituvuuden vuoksi . Erytrosyyttien deformoituvuus esittelyn yhteydessä korreloi alhaisimman hemoglobiiniarvon kanssa myöhemmän sairaalahoidon aikana, mikä vastaa teoriaa, jonka mukaan tämä anemia on vaste veren viskositeetin normalisoimiseksi (vide infra) .
Plasmodium falciparum tuottaa arginaasia, joka johtaa hypoargininemiaan, mikä vähentää typpiatomien biologista saatavuutta typpioksidisynteesiä varten erytrosyyteissä. Tämä vähentää sekä loisittujen että loisittamattomien erytrosyyttien muodonmuutoskykyä . Malariainfektio aiheuttaa myös erytrosyyttien solukalvon laajamittaista uudelleenmuotoilua, mikä pienentää sen zeta-potentiaalia ja edistää erytrosyyttien aggregaatiota . Näiden patologisten muutosten taustalla on mikroverenkierron tukkeutuminen, joka johtuu parasiittiutuneiden erytrosyyttien sulkemisesta.
Koska akuuttiin infektioon liittyvä suurentunut MI-riski johtuu suurelta osin isännän immuunivasteesta, myös liioiteltu vaste aktiiviseen immunisaatioon voi lisätä MI-riskiä. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) on suhteellisen uusi hepatiitti B -rokote, joka sisältää hiivasta peräisin olevaa rekombinantti-hepatiitti B:n pinta-antigeenia, joka on yhdistetty oligodeoksinukleotidisekvenssiin, joka sitoutuu toll-tyyppiseen reseptoriin 9. Se tuottaa seroprotektiivisen vasta-aineen 90-100 %:lla koehenkilöistä kahden kuukauden välein annetun rokotuksen jälkeen, kun taas 70,5-90,2 %:lla koehenkilöistä, jotka saivat kolme annosta kuuden kuukauden aikana toista hepatiitti B -rokotetta, Engerix-B:tä (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgia) . Vaiheen 3 tutkimuksessa havaittiin MI:n epätasapaino Heplisav-B:tä ja Engerix-B:tä saaneiden koehenkilöiden välillä. Akuuttia aivoinfarktia esiintyi 0,25 %:lla 5 587:stä Heplisav-B:tä saaneesta koehenkilöstä ja 0,04 %:lla 2 781:stä Engerix-B:tä saaneesta koehenkilöstä (suhteellinen riski = 6,97, 95 % CI: 0,92-52,97). Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston tilastollisessa katsauksessa todettiin, että optimaalinen tapa tulkita CI:tä turvallisuuden arvioinnissa on se, että ylempi luottamusraja on suurin suhteellinen riski, joka voidaan sulkea pois tietyllä otoskoolla. Pienempiä riskejä ei ole suljettu pois. Tästä syystä on meneillään markkinoille tulon jälkeinen tutkimus, jossa arvioidaan akuutin sydäninfarktin esiintymistä 25 000 tutkittavalla. Tämän tutkimuksen loppuraportti on tarkoitus toimittaa 30. kesäkuuta 2021 mennessä.
Koutsaimanis ja Rée raportoivat tapauksesta, jossa aiemmin terve 40-vuotias mies, jolla ei ollut sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, sai akuutin MI:n kuusi päivää kolerarokotuksen jälkeen . Rokotuspäivänä hän kärsi kivusta, punoituksesta ja turvotuksesta pistoskohdassa. Toisena ja kolmantena päivänä rokottamisen jälkeen hänellä oli kuumetta ja arat, turvonneet nivelet. Neljäntenä ja viidentenä päivänä rokottamisen jälkeen hän kärsi kahdesta 30 minuutin mittaisesta kireästä retrosternaalisesta kivusta. Kuudentena päivänä retrosternaalinen kipu muuttui jatkuvaksi ja hänestä tuli yhä hengästyneempi. Elektrokardiogrammi paljasti laajan akuutin etummaisen sydäninfarktin. Sydänentsyymit olivat selvästi koholla. Tämä kliininen kulku on yhdenmukainen IgM-titterin nousun ja veren viskositeetin lisääntymisen kanssa, jotka johtuvat primaarisesta immuunivasteesta rokotukseen, joka kulminoituu MI:hen.
Korostuneen immuunivasteen aiheuttama veren viskositeetin nousu on järkevä selitys rokotuksen ja akuutin MI:n väliselle syy-yhteydelle, joka aiemmin kyseenalaistettiin, koska syy-yhteyttä ei ollut tunnistettu . Rokotuksen aiheuttaman voimakkaan immuunivasteen aiheuttama MI ei ole ristiriidassa influenssarokotukseen liittyvän MI:n vähentyneen esiintyvyyden kanssa. Influenssarokotuksen immuunivasteeseen liittyvät oireet ovat lievempiä kuin itse influenssa, ja influenssan oireet ovat yleensä lievempiä rokotetuilla.
Veren viskositeetin testaus on yleensä saatavilla vain vertailulaboratorioista. Plasman viskositeetin testausta on saatavilla laajemminkin, mutta sen hyöty on rajallinen, koska sillä ei havaita hematokriitin osuutta tai erytrosyyttien epänormaalia aggregoituvuutta ja deformoituvuutta . Seerumin viskositeettitutkimus on käyttökelpoisin menetelmä hypergammaglobulinemian ja tilavuuden supistumisesta johtuvan suurentuneen proteiinipitoisuuden havaitsemiseksi. Ylivoimaisesti arvokkain laboratoriotutkimus infektioon liittyvän sydäninfarktin riskin määrittämiseksi on erytrosyyttien laskeutumisnopeus (ESR), joka on fibrinogeenipitoisuuden ja veren viskositeetin korvikemarkkeri alhaisilla leikkausnopeuksilla. Odottamattoman korkean EKG:n pitäisi varoittaa lääkäriä suurentuneesta MI-riskistä. Viimeisenä sanana MI:n ja infektion välisestä yhteydestä totean, että hiljattain tehdyssä katsauksessa, jossa ei otettu huomioon veren viskositeettia, päädyttiin siihen, että suurinta osaa näistä MI:istä ei voitu selittää perusteellisesti .
Infektio ja laskimotromboosi
Suurentunut veren viskositeetti on syvän laskimotromboosin riskitekijä . Veren virtaus on hidasta laskimoissa, joten veren viskositeetti nousee suhteellisen korkeaksi (viskositeetti = leikkausjännitys/leikkausnopeus). Tichelaar ym. tarkastelivat infektion ja laskimotromboosin välistä yhteyttä. He löysivät vakuuttavia todisteita siitä, että laskimotromboosin riski on kaksinkertainen keuhkokuumeen, virtsatietulehduksen ja akuuttien tartuntatautien, joita ei ole muuten määritelty, jälkeen. He tarkastelivat myös tutkimusta, joka osoitti syvän laskimotromboosin vähentyneen esiintyvyyden influenssaa vastaan rokotetuilla henkilöillä. Syvän laskimotromboosin on havaittu liittyvän myös akuuttiin osteomyeliittiin lapsilla . Kroonisista infektioista aktiivinen tuberkuloosi ja krooninen osteomyeliitti on yhdistetty laskimotromboemboliaan tai syvään laskimotromboosiin . Immobilisaatio voi olla liitännäissairaus, joka lisää laskimotromboosin riskiä akuuteissa ja kroonisissa infektioissa, erityisesti kroonisessa osteomyeliitissä.
Malarian aiheuttama hemolyyttinen anemia
Veren viskositeetti lisääntyy malariassa esittelyvaiheessa hyperfibrinogenemian, lisääntyneen erytrosyyttien aggregaation ja vähentyneen erytrosyyttien muodonmuutoskyvyn vuoksi, kuten edellä todettiin. Eräässä tutkimuksessa, johon osallistui sairaalahoitoon joutuneita potilaita, joilla oli falciparummalarian aiheuttama munuaisten vajaatoiminta, veren viskositeetti oli selvästi suurentunut sairaalaan tullessa ja normalisoitunut toipumisen yhteydessä SVRR:n vuoksi. Tähän liittyi hematokriitin 5,8 prosentin lasku. Yhdeksänkymmentä prosenttia hemoglobiinipitoisuuden laskusta johtui parasiitittomien solujen poistamisesta. Näin ollen erytrosyyttien puhdistuminen ei ole vastaus infektion hallintaan.
Anemian suotuisan vaikutuksen osoituksena hiljattain julkaistussa katsauksessa raportoitiin, että vakavaan falciparummalariaan sairastuneiden lasten ja aikuisten kuolleisuus oli pienin niillä, joiden hemoglobiinipitoisuus oli 3,5 g/dl ja 5,5 g/dl välillä. Aivomalariassa kuolleisuus oli pienin niillä, joiden hemoglobiinipitoisuus oli 7-9 g/dl . SVRR aiheuttaa myös viivästynyttä retikulosytoosia vastauksena malarian aiheuttamaan anemiaan.
FEAST-tutkimuksessa (Fluid Expansion as Supportive Therapy), joka koski nestebolushoitoa lapsilla, joilla oli vakavia infektioita, mukaan lukien malaria, kuolleisuus lisääntyi lievää anemiaa sairastavilla henkilöillä, joille tehtiin verensiirto, verrattuna henkilöihin, joille ei tehty verensiirtoa (suhteellinen riski = 6,4, 95 %:n luottamusväli: 3,1-12,9) . Vastaavasti verensiirroista ei ole osoitettu olevan hyötyä tai niiden on osoitettu huonontavan tuloksia hemoglobinopatioissa sekä krooniseen munuaisten vajaatoimintaan ja sepsikseen liittyvissä anemioissa. Nämä havainnot osoittavat, että anemiasta voi olla hyötyä eloonjäämiselle, kun veren viskositeetti voi kasvaa. Hematokriitin suurenemisen lisäksi verensiirto lisää veren viskositeettia, koska pakattujen punasolujen muodonmuutoskyky vähenee varastoinnin aikana.
Kroonisen sairauden anemia
Zarychanski ja Houston ehdottivat vuonna 2008, että kroonisen sairauden anemia on hyödyllinen vaste . Ẑupanić-Krmek ym. tarkastelivat tätä teoriaa uudelleen vuonna 2014 . He totesivat, että kroonisen sairauden anemian hoidolla pitäisi olla kielteinen vaikutus, jos se on homeostaattinen vaste. He raportoivat, että 51 erytropoieesia stimuloivia aineita syöpäsairauksissa koskevan tutkimuksen meta-analyysi osoitti, että kuolleisuus ja laskimotromboemboliariski olivat korkeammat, kun terapeuttisena tavoitteena oli normaali hemoglobiinipitoisuus verrattuna alhaisempaan. He totesivat myös, että kriittisesti sairaiden potilaiden (sepsis, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, akuutti haimatulehdus) verensiirtoja koskevat tutkimukset osoittivat, että kuolleisuus oli suurempi, kun verensiirtokynnys oli 10 mg/dl verrattuna 7-8 gm/dl:aan. Kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa käytettäviä erytropoietiinia stimuloivia aineita koskevassa meta-analyysissä todettiin, että kuolleisuus, arteriovenoosisten shunttien tromboosit ja huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti olivat suuremmat niillä potilailla, joiden hemoglobiinin tavoitepitoisuus oli korkeampi. Laskimotromboembolia, arteriovenoosisen shuntin tromboosi ja huonosti hallinnassa oleva verenpainetauti johtuvat helposti veren lisääntyneestä viskositeetista. Nämä tulokset tukevat teoriaa, jonka mukaan kroonisen sairauden anemia on hyödyllinen reaktio, koska se pienentää systeemistä verisuoniresistanssia, lisää sydämen ulostulovirtausta ja parantaa kudosperfuusiota.
Vakiintuneen käsityksen mukaan kroonisen sairauden anemia on patologinen, ja sitä tulisi hoitaa. Valtavirran ajatuksen mukaan tämä anemia johtuu luuytimen “uudelleenohjelmoinnista” tuottamaan myeloidisoluja erytroidisolujen kustannuksella tai on vaste raudan sitomiseksi tunkeutuvilta mikro-organismeilta. Nämä perustelut ovat riittämättömiä useista syistä. Ensinnäkin luuydin on kroonisen tulehduksen aiheuttamissa anemioissa normaali lukuun ottamatta lisääntyneitä rautavarastoja . Lisäksi “uudelleenohjelmoinnin” käsite ei selitä anemioita, jotka liittyvät lymfosyyttiseen tulehdukseen, kuten nivelreumaan, lupusdermatiittiin, krooniseen elinsiirron hylkäämiseen, kroonisiin virussairauksiin ja muihin kuin tulehduksellisiin sairauksiin, kuten kasvaimiin, sydämen vajaatoimintaan ja munuaisten vajaatoimintaan. Samoin raudan sitominen estääkseen tunkeutuvien mikro-organismien hyödyntämisen on haitallista monissa kroonisten sairauksien anemiaan liittyvissä tiloissa. Vaikuttaa epätodennäköiseltä, että organismi säilyttäisi vasteen, joka vähentää evolutiivista kelpoisuutta.
Nämä argumentit tekevät selväksi, että kroonisten sairauksien anemia on SVRR:n aiheuttama adaptiivinen, hyödyllinen vaste. Tähän tilaan tulisi puuttua konservatiivisesti ja potilaan veren viskositeettitietojen ohjaamana. Lisääntynyt veren viskositeetti, joka voi johtua plasman epänormaalista koostumuksesta ja monista erilaisista erytrosyyttipoikkeavuuksista, on yleinen, epäspesifinen poikkeavuus, joka on helppo havaita vasemman kammion venytysreseptoreilla. Veren viskositeetin normalisointi SVRR:n avulla vähentää systeemistä verisuoniresistanssia ja parantaa kudosperfuusiota. Kroonisen sairauden aiheuttaman anemian hoito erytropoieesia stimuloivilla aineilla tai verensiirroilla tulisi toteuttaa varovaisesti ja veren viskositeetin seurannan ohjaamana.