PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

Des concentrations accrues des hormones incrétines telles que le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) sont libérées dans la circulation sanguine à partir de l’intestin grêle en réponse aux repas. Ces hormones provoquent la libération d’insuline par les cellules bêta du pancréas en fonction du glucose, mais sont inactivées par l’enzyme dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) en quelques minutes. Le GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, réduisant ainsi la production hépatique de glucose. Chez les patients atteints de diabète de type 2, les concentrations de GLP-1 sont réduites mais la réponse insulinique au GLP-1 est préservée. L’alogliptine est un inhibiteur de la DPP-4 qui ralentit l’inactivation des hormones incrétines, augmentant ainsi leurs concentrations dans la circulation sanguine et réduisant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales d’une manière glucose-dépendante chez les patients atteints de diabète de type 2.L’alogliptine se lie sélectivement à l’activité de la DPP-4 et l’inhibe, mais pas celle de la DPP-8 ou de la DPP-9 in vitro à des concentrations proches des expositions thérapeutiques.

Pharmacodynamique

L’administration d’une dose unique de NESINA à des sujets sainsa entraîné un pic d’inhibition de la DPP-4 dans les deux à trois heures suivant l’administration.Le pic d’inhibition de la DPP-4 a dépassé 93 % pour les doses de 12,5 mg à 800 mg.L’inhibition de la DPP-4 est restée supérieure à 80 % à 24 heures pour les doses supérieures ou égales à 25 mg. L’inhibition de la DPP-4 est restée supérieure à 80 % à 24 heures pour des doses supérieures ou égales à 25 mg. Le pic et l’exposition totale sur 24 heures au GLP-1 actif étaient trois à quatre fois plus élevés avec NESINA (aux doses de 25 à 200 mg) qu’avec le placebo. Dans une étude de 16 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, NESINA 25 mg a démontré des diminutions du glucagon postprandial tout en augmentant les niveaux de GLP-1 actif postprandial par rapport au placebo sur une période de huit heures après un repas standardisé. La relation entre ces résultats et les changements dans le contrôle global de la glycémie chez les patients atteints de diabète de type 2 n’est pas claire. Dans cette étude, NESINA 25 mg a montré une diminution de la glycémie postprandiale à deux heures par rapport au placebo (-30 mg/dL contre 17 mg/dL, respectivement).

L’administration de doses multiples d’alogliptine à des patients atteints de diabète de type 2 a également entraîné un pic d’inhibition de la DPP-4 dans un délai d’une à deux heures et a dépassé 93 % pour toutes les doses (25 mg, 100 mg et 400 mg) après une dose unique et après 14 jours de prise quotidienne unique. A ces doses de NESINA, l’inhibition de la DPP-4 est restée supérieure à 81% à 24 heures après 14 jours de traitement.

Electrophysiologie cardiaque

Dans une étude randomisée, contrôlée par placebo, à quatre bras et à groupes parallèles, 257 sujets ont reçu soit de l’alogliptine 50 mg,de l’alogliptine 400 mg, de la moxifloxacine 400 mg ou un placebo une fois par jour pendant un total de sept jours. Aucune augmentation du QT corrigé (QTc) n’a été observée avec les deux doses d’alogliptine. A la dose de 400 mg, les concentrations plasmatiques maximales d’alogliptine étaient 19 fois plus élevées que les concentrations maximales après la dose clinique maximale recommandée de 25 mg.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de NESINA a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients atteints de diabète de type 2. Après l’administration de doses orales uniques allant jusqu’à 800 mg chez des sujets sains, le pic de concentration plasmatique d’alogliptine (Tmax médian) est survenu une à deux heures après l’administration. A la dose clinique maximale recommandée de 25 mg, NESINA a été éliminé avec une demi-vie terminale moyenne (T½) d’environ 21 heures.

Après administration de doses multiples allant jusqu’à 400 mg pendant 14 jours chez des patients atteints de diabète de type 2, l’accumulation d’alogliptine a été minimeavec une augmentation des expositions totale et maximale (c’est-à-dire Cmax) à l’alogliptine de 34% et 9%, respectivement. L’exposition totale et l’exposition maximale à l’alogliptine ont augmenté proportionnellement pour les doses uniques et les doses multiples d’alogliptine allant de 25 mg à 400 mg. Le coefficient de variation intersubjectif de l’ASC de l’alogliptine était de 17 %. La pharmacocinétique de NESINA s’est également révélée similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

La biodisponibilité absolue de NESINA est d’environ100%. L’administration de NESINA avec un repas riche en graisses n’entraîne aucune modification significative de l’exposition totale et du pic d’exposition à l’alogliptine. NESINA peut donc êtreadministré avec ou sans nourriture.

Distribution

Après une perfusion intraveineuse unique de 12,5 mg dalogliptine à des sujets sains, le volume de distribution pendant la phase terminale était de 417 L, ce qui indique que le médicament est bien distribué dans les tissus.

L’alogliptine est liée à 20 % aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

L’alogliptine ne subit pas de métabolisme important et 60 % à 71 % de la dose est excrétée sous forme de médicament inchangé dans l’urine.

Deux métabolites mineurs ont été détectés après l’administration d’une dose orale d’alogliptine, l’alogliptine N-déméthylée, M-I(moins de 1 % du composé parent), et l’alogliptine N-acétylée, M-II (moins de 6 % du composé parent). M-I est un métabolite actif et un inhibiteur de la DPP-4 similaire à la molécule mère ; M-II ne présente aucune activité inhibitrice vis-à-vis de la DPP-4 ou d’autres enzymes liées à la DPP. Les données in vitro indiquent que le CYP2D6 et le CYP3A4 contribuent au métabolisme limité de l’alogliptine.

L’alogliptine existe principalement sous la forme de l’énantiomère (R) (plus de 99 %) et subit peu ou pas de conversion chirale in vivo en énantiomère (S).L’énantiomère (S) n’est pas détectable à la dose de 25 mg.

Excrétion

La principale voie d’élimination de la radioactivité dérivée de l’alogliptine se fait par excrétion rénale (76 %), 13 % étant récupérés dans les fèces, ce qui permet d’obtenir une récupération totale de 89 % du radioacidose administré. La clairance rénale de l’alogliptine (9,6 L/h) indique une certaine sécrétion rénaltubulaire active et la clairance systémique était de 14,0 L/h.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Une étude ouverte à dose unique a été menée pour évaluerla pharmacocinétique de l’alogliptine 50 mg chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets sains.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥60 à <90 ml/min), une augmentation d’environ 1,2 fois de l’ASC plasmatique de l’alogliptine a été observée. Des augmentations de cette ampleur n’étant pas considérées comme cliniquement pertinentes, l’ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère n’est pas recommandé.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr≥30 à <60 ml/min), une augmentation d’environ deux fois de l’ASC plasmatique de l’alogliptine a été observée. Pour maintenir des expositions systémiques de NESINA similaires à celles des patients ayant une fonction rénale normale, la dose recommandée est de 12,5 mg une fois par jour chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥15 à <30 ml/min) et une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <15 ml/min ou nécessitant une dialyse), une augmentation d’environ trois et quatre fois l’ASC plasmatique de l’alogliptine a été observée, respectivement. La dialyse a permis d’éliminer environ 7 % du médicament au cours d’une séance de dialyse de trois heures. NESINA peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse. Afin de maintenir des expositions systémiques de NESINA similaires à celles des personnes ayant une fonction rénale normale, la dose recommandée est de 6,25 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, ainsi que chez les patients hospitalisés atteints d’IRT nécessitant une dialyse.

Insuffisance hépatique

L’exposition totale à l’alogliptine était environ 10% inférieure et l’exposition maximale était environ 8% inférieure chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Grade B) par rapport aux sujets sains. L’ampleur de ces réductions n’est pas considérée comme cliniquement significative. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Grade C) n’ont pas été étudiés. Faire preuve de prudence lors de l’administration de NESINA aux patients présentant une maladie hépatique.

Sexe

Aucun ajustement de la dose de NESINA n’est nécessaire en fonction du sexe. Le sexe n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’alogliptine.

Gériatrique

Aucun ajustement de la dose de NESINA n’est nécessaire en fonction de l’âge.L’âge n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’alogliptine.

Pédiatrie

Des études caractérisant la pharmacocinétique de l’alogliptine chez les patients pédiatriques n’ont pas été réalisées.

Race

Aucun ajustement de la dose de NESINA n’est nécessaire en fonction de la race.La race (Blanc, Noir et Asiatique) n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’alogliptine.

Interactions médicamenteuses

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Les études in vitro indiquent que l’alogliptine n’est ni un inducteur du CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur deCYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 et CYP2D6 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Évaluation in vivo des interactions médicamenteuses

Effets de l’alogliptine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Dans les études cliniques, l’alogliptine n’a pas augmenté de manière significative l’exposition systémique aux médicaments suivants qui sont métabolisés par les isozymes du CYP ou excrétés sous forme inchangée dans l’urine (Figure 1). Aucun ajustement de la dose deNESINA n’est recommandé sur la base des résultats des études pharmacocinétiques décrites.

Figure 1 : Effet de l’alogliptine sur l’exposition pharmacocinétique aux autres médicaments

*La warfarine a été administrée une fois par jour à une dose stable comprise entre 1 mg et 10 mg. L’alogliptine n’a pas eu d’effet significatif sur le temps de prothrombine (PT) ou le rapport international normalisé (INR).
**La caféine (substrat 1A2), le tolbutamide (substrat 2C9),le dextrométhorphane (substrat 2D6), le midazolam (substrat 3A4) et la fexofénadine(substrat P-gp) ont été administrés sous forme de cocktail.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’alogliptine

Il n’y a pas de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de l’alogliptine lorsque NESINA est administré en même temps que les médicaments décrits ci-dessous (figure 2).

Figure 2 : Effet d’autres médicaments sur l’exposition pharmacocinétique de l’alogliptine

Études cliniques

NESINA a été étudié en monothérapie et en association avec la metformine, une sulfonylurée, une thiazolidinedione (seule ou en association avec la metformine ou une sulfonylurée) et l’insuline (seule ou en association avec la metformine).

Un total de 14 053 patients atteints de diabète de type 2 ont été randomisés dans 11 études cliniques de sécurité et d’efficacité en double aveugle, contrôlées par placebo ou par comparateur actif, menées pour évaluer les effets de NESINA sur le contrôle glycémique. La distribution raciale des patients exposés au médicament à l’étude était la suivante : 70 % de caucasiens, 17 % d’asiatiques, 6 % de noirs et 7 % d’autres groupes raciaux. La distribution ethnique était de 30% d’hispaniques. Les patients avaient un âge moyen global de 57 ans (intervalle de 21 à 91 ans).

Chez les patients atteints de diabète de type 2, le traitement par NESINA a produit des améliorations cliniquement significatives et statistiquement significatives de l’hémoglobine A1c (A1C) par rapport au placebo. Comme cela est typique pour les essais d’agents destinés à traiter le diabète de type 2, la réduction moyenne de l’A1C avec NESINA semble être liée au degré d’élévation de l’A1C au départ.

NESINA a eu des changements similaires par rapport au départ dans les lipides sériquespar rapport au placebo.

Patients ayant un contrôle glycémique inadéquat sur le régime alimentaire et l’exercice

Un total de 1768 patients atteints de diabète de type 2ont participé à trois études en double aveugle pour évaluer l’efficacité et la sécurité de NESINA chez les patients ayant un contrôle glycémique inadéquat sur le régime alimentaire et l’exercice.Les trois études avaient une période de rodage de quatre semaines, en simple aveugle, avec placebo, suivie d’une période de traitement randomisé de 26 semaines. Les patients qui n’ont pas atteint les objectifs hyperglycémiques spécifiés pendant les périodes de traitement de 26 semaines ont reçu un traitement de secours glycémique.

Dans une étude de 26 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, un total de 329 patients (A1C de base moyenne = 8%) ont été randomisés pour recevoirNESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg ou un placebo une fois par jour. Le traitement par NESINA 25 mg a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1C et de la glycémie à jeun (FPG) par rapport au placebo à la semaine 26 (tableau 3). Au total, 8 % des patients recevant NESINA 25 mg et 30 % de ceux recevant le placebo ont eu besoin d’un traitement de secours glycémique.

Les améliorations de l’A1C n’ont pas été affectées par le sexe, l’âge ou l’indice de masse corporelle (IMC) de base.

La modification moyenne du poids corporel avec NESINA était similaire à celle du placebo.

Tableau 3 : Paramètres glycémiques à la semaine 26 dans une étude en monothérapie contrôlée par placebo de NESINA*

Dans une étude de 26 semaines, en double aveugle, contrôlée par voie active, un total de 655 patients (A1C moyenne de départ = 8.8%) ont été randomisés pour recevoirNESINA 25 mg seul, pioglitazone 30 mg seul, NESINA 12,5 mg avec pioglitazone30 mg ou NESINA 25 mg avec pioglitazone 30 mg une fois par jour. L’administration conjointe de NESINA 25 mg et de la pioglitazone 30 mg a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1c et de la glycémie par rapport aux valeurs initiales, par rapport à NESINA 25 mg seul et à la topioglitazone 30 mg seule (tableau 4). Au total, 3 % des patients recevant NESINA25 mg coadministré avec la pioglitazone 30 mg, 11 % de ceux recevant NESINA 25 mg seul et 6 % de ceux recevant la pioglitazone 30 mg seul ont eu besoin d’un secours glycémique.

Les améliorations de l’A1C n’ont pas été affectées par le sexe, l’âge ou l’IMC de base.

L’augmentation moyenne du poids corporel était similaire entre la pioglitazone seule et NESINA lorsqu’elle était coadministrée avec la pioglitazone.

Tableau 4 : Paramètres glycémiques à la semaine 26 dans une étude contrôlée active de NESINA, de la pioglitazone et de NESINA en association avec la pioglitazone*

Dans une étude de 26 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, un total de 784 patients insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l’exercice physique seuls (A1C de base moyenne = 8.4 %) ont été répartis au hasard dans l’un des sept groupes de traitement suivants : placebo ; metformine HCl 500 mg ou metformine HCl 1000 mg deux fois par jour ; NESINA 12,5 mg deux fois par jour ; NESINA 25 mg par jour ; ou NESINA 12,5 mg en association avec la metformine HCl 500 mg ou la metformine HCl 1000 mg deux fois par jour. Les deux groupes de traitement en coadministration (NESINA 12,5 mg + metformine HCl 500 mg et NESINA 12,5 mg + metformine HCl 1000 mg) ont entraîné des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1c et de la GFP par rapport aux régimes individuels respectifs d’alogliptine et de metformine (tableau 5). Les bras de traitement par coadministration ont montré des améliorations de la glycémie postprandiale (GFP) à deux heures par rapport à NESINA seul ou à la metformine seule (tableau 5). Un total de 12,3 % des patients recevant NESINA 12,5 mg + chlorhydrate de metformine 500 mg, 2,6 % des patients recevant NESINA 12,5 mg + chlorhydrate de metformine 1000 mg, 17,3 % des patients recevant NESINA 12,5 mg, 22,9 % des patients recevant le chlorhydrate de metformine 500 mg, 10,8 % des patients recevant le chlorhydrate de metformine 1000 mg et 38,7 % des patients recevant le placebo ont eu besoin d’un secours glycémique.

Les améliorations de l’A1C n’ont pas été affectées par le sexe, l’âge, la race ou l’IMC de départ. La diminution moyenne du poids corporel était similaire entre la metformine seule et NESINA en coadministration avec la metformine.

Tableau 5 : Paramètres glycémiques à la semaine 26 pour NESINAet la metformine seuls et en association chez les patients atteints de diabète de type 2

Traitement combiné

Traitement d’appoint à la metformine

Un total de 2081 patients atteints de diabète de type 2ont participé à deux études de 26 semaines, en double aveugle, contrôlées par placebo pour évaluer l’efficacité et la sécurité de NESINA en tant que traitement d’appoint à la metformine. Dans les deux études, les patients étaient insuffisamment contrôlés par la metformine à une dose d’au moins 1500 mg par jour ou à la dose maximale tolérée. Tous les patients ont participé à une période de rodage de quatre semaines, en simple aveugle, avant la randomisation. Les patients qui n’ont pas atteint les objectifs hyperglycémiques préspécifiés pendant les 26 semaines de traitement ont reçu un traitement de secours glycémique.

Dans la première étude de 26 semaines, contrôlée par placebo, un total de 527 patients déjà sous metformine (A1C moyenne de départ = 8%) ont été randomisés pour recevoir NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg ou un placebo. Les patients ont été maintenus à une dose stable de metformine (dose médiane = 1700 mg) pendant la période de traitement.NESINA 25 mg en association avec la metformine a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1C et de la glycémie à la semaine 26, par rapport au placebo (tableau 6). Au total, 8 % des patients recevant NESINA 25 mg et 24 % des patients recevant le placebo ont eu besoin d’un secours glycémique.

Les améliorations de l’A1C n’ont pas été affectées par le sexe, l’âge, l’IMC de départ ou la dose de metformine de départ.

La diminution moyenne du poids corporel était similaire entreNESINA et le placebo lorsqu’il était administré en association avec la metformine.

Tableau 6 : Paramètres glycémiques à la semaine 26 dans une étude contrôlée par placebo de NESINA en tant que traitement d’appoint à la metformine*

Dans la deuxième étude de 26 semaines, en double aveugle, contrôlée par placebo, un total de 1554 patients déjà sous metformine (A1C de base moyenne = 8.5%)ont été randomisés dans l’un des 12 groupes de traitement en double aveugle : placebo ; 12,5 mg ou25 mg de NESINA seul ; 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazone seul ; ou 12,5 mg ou25 mg de NESINA en association avec 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazone.Les patients ont été maintenus à une dose stable de metformine (dose médiane = 1700 mg)pendant la période de traitement. L’administration conjointe de NESINA et de la pioglitazone a permis d’obtenir des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1c et de la GFP par rapport au placebo, à NESINA seul ou à la pioglitazone seule, lorsqu’ils ont été ajoutés au traitement de fond par la metformine (tableau 7, figure 3). De plus, les améliorations par rapport au taux d’HbA1c de départ étaient comparables entre NESINA seul et la pioglitazone seule (15 mg, 30 mg et 45 mg) à la semaine 26. Au total, 4 %, 5 % ou 2 % des patients recevant NESINA 25 mg avec 15 mg, 30 mg ou 45 mg de pioglitazone, 33 % des patients recevant le placebo, 13 % despatients recevant NESINA 25 mg et 10 %, 15 % ou 9 % des patients recevant la pioglitazone15 mg, 30 mg ou 45 mg seule ont nécessité un secours glycémique.

Les améliorations de l’HbA1c n’étaient pas affectées par le sexe, l’âge ou l’IMC de base.

L’augmentation moyenne du poids corporel était similaire entre la pioglitazone seule et NESINA lorsqu’il était coadministré avec la pioglitazone.

Tableau 7 : Paramètres glycémiques dans une étude de 26 semaines deNESINA, de la pioglitazone et de NESINA en association avec la pioglitazone lorsqu’elle est ajoutée à laMetformine*

Figure 3 : Changement par rapport au niveau de base de l’A1C à la semaine 26 avecNESINA et la pioglitazone seules et NESINA en association avec la pioglitazone lorsqu’elle est ajoutée à la metformine

Traitement d’appoint à une thiazolidinedione

Dans une étude de 26 semaines, Dans une étude de 26 semaines, contrôlée par placebo, un total de 493 patients insuffisamment contrôlés par une thiazolidinedione seule ou en association avec la metformine ou une sulfonylurée (10 mg) (A1C de base moyenne = 8%) ont été randomisés pour recevoir NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg ou un placebo. Les patients ont été maintenus à une dose stable de pioglitazone (dose médiane = 30 mg) pendant la période de traitement ; ceux qui avaient déjà été traités par la metformine (dose médiane = 2000 mg) ou une sulfonylurée (dose médiane = 10 mg) avant la randomisation ont été maintenus sous le traitement combiné pendant la période de traitement. Tous les patients ont participé à une période de rodage de quatre semaines en simple aveugle avec placebo avant la randomisation. Les patients qui n’ont pas atteint les objectifs hyperglycémiques préspécifiés pendant la période de traitement de 26 semaines ont reçu un traitement de secours glycémique.

L’ajout de NESINA 25 mg une fois par jour au traitement par pioglitazone a entraîné des améliorations statistiquement significatives par rapport à la ligne de base de l’A1C et de la FPG à la semaine 26, par rapport au placebo (tableau 8). Au total, 9 % des patientsqui recevaient NESINA 25 mg et 12 % des patients recevant le placebo ont eu besoin d’un sauvetage glycémique.

Les améliorations de l’A1C n’ont pas été affectées par le sexe, l’âge, l’IMC de départ ou la dose de pioglitazone de départ.

Des réductions cliniquement significatives de l’A1C ont été observées avec NESINA par rapport au placebo, que les sujets reçoivent un traitement concomitant par metformine ou sulfonylurée (-0,2 % placebo contre – 0,9 % NESINA)ou par pioglitazone seule (0 % placebo contre -0,52 % NESINA).

L’augmentation moyenne du poids corporel était similaire entreNESINA et le placebo lorsqu’il était administré en association avec la pioglitazone.

Tableau 8 : Paramètres glycémiques dans une étude de 26 semaines,contrôlée par placebo, de NESINA en tant que traitement d’appoint à la pioglitazone*

Traitement d’appoint en association avec la pioglitazone et la metformine

Dans une étude comparative active de 52 semaines, un total de 803 patients insuffisamment contrôlés (A1C moyenne de départ = 8.2%) sous un régime actuel de pioglitazone 30 mg et de metformine au moins 1500 mg par jour ou à la dose maximale tolérée ont été randomisés pour recevoir soit l’ajout de NESINA25 mg, soit la titration de la pioglitazone 30 mg à 45 mg après une période de rodage de quatre semaines en simple aveugle avec placebo. Les patients ont été maintenus sous une dose stable de metformine (dose médiane = 1700 mg). Les patients qui n’ont pas atteint les objectifs hypoglycémiques préspécifiés au cours de la période de traitement de 52 semaines ont reçu un traitement de sauvetage glycémique.

En association avec la pioglitazone et la metformine, NESINA 25 mg s’est révélé statistiquement supérieur dans la réduction de l’HbA1c et de la GFP par rapport à la titration de la pioglitazone de 30 mg à 45 mg à la semaine 26 et à la semaine 52 (tableau9 ; résultats présentés uniquement pour la semaine 52). Au total, 11 % des patients du groupe de traitement par NESINA 25 mg et 22 % des patients du groupe de titration ascendante de la pioglitazone ont eu besoin d’un sauvetage glycémique.

Les améliorations de l’A1C n’ont pas été affectées par le sexe, l’âge, la race ou l’IMC de départ.

L’augmentation moyenne du poids corporel était similaire dans les deux bras de traitement.

Tableau 9 : Paramètres glycémiques dans une étude contrôlée active de 52 semaines de NESINA en tant que traitement d’appoint à la metformine et à la pioglitazone*

Traitement d’appoint à une sulfonylurée

Dans une étude contrôlée par placebo de 26 semaines, un total de 500 patients insuffisamment contrôlés par une sulfonylurée (A1C de base moyenne = 8.1%) ont été randomisés pour recevoir NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg ou un placebo. Les patients ont été maintenus sous une dose stable de glyburide (dose médiane = 10 mg) pendant la période de traitement. Tous les patients ont été soumis à une période d’essai de quatre semaines, en simple aveugle, avec placebo, avant la randomisation. Les patients qui n’ont pas atteint les objectifs hypoglycémiques préspécifiés au cours de la période de traitement de 26 semaines ont reçu un traitement de sauvetage glycémique.

L’ajout de 25 mg de NESINA au traitement par glyburide a entraîné des améliorations statistiquement significatives par rapport à la ligne de base de l’A1C à la semaine 26 par rapport au placebo (tableau 10). Les améliorations des GFP observées avec NESINA 25 mg n’étaient pas statistiquement significatives par rapport au placebo. Au total, 16 % des patients recevant NESINA 25 mg et 28 % de ceux recevant le placebo ont eu besoin d’un secours glycémique.

Les améliorations de l’HbA1c n’ont pas été affectées par le sexe, l’âge, l’IMC de départ ou la dose de glyburide de départ.

La modification moyenne du poids corporel était similaire entre NESINAet le placebo lorsqu’il était administré en association avec le glyburide.

Tableau 10 : Paramètres glycémiques dans une étude de 26 semaines,contrôlée par placebo, de NESINA comme traitement d’appoint au glyburide*

Traitement d’appoint à l’insuline

Dans une étude de 26 semaines, contrôlée par placebo, un total de 390 patients insuffisamment contrôlés par l’insuline seule (42%) ou en association avec la metformine (58%) (A1C de base moyenne = 9.3%) ont été randomisés pour recevoir NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg ou un placebo. Les patients ont été maintenus dans leur régime d’insuline (dose médiane = 55 UI) lors de la randomisation et ceux qui étaient déjà traités par l’insuline en association avec la metformine (dose médiane = 1700 mg) avant la randomisation ont continué à suivre le régime d’association pendant la période de traitement.Les patients sont entrés dans l’essai sous insuline (basale) à action courte, intermédiaire ou longue ou sous insuline prémélangée. Les patients qui n’ont pas atteint les objectifs hypoglycémiques préspécifiés pendant la période de traitement de 26 semaines ont reçu un traitement de sauvetage glycémique.

L’ajout de NESINA 25 mg une fois par jour à l’insulinothérapie a entraîné des améliorations statistiquement significatives par rapport à la ligne de base de l’A1C et de la FPG à la semaine 26, par rapport au placebo (tableau 11). Au total, 20 % des patients recevant NESINA 25 mg et 40 % de ceux recevant le placebo ont eu besoin d’un secours glycémique.

Les améliorations de l’A1C n’ont pas été affectées par le sexe, l’âge, l’IMC de départ ou la dose d’insuline de départ. Des réductions cliniquement significatives de l’A1Cont été observées avec NESINA par rapport au placebo, que les sujets reçoivent un traitement concomitant par metformine et insuline (-0,2 % placebo contre -0,8 % NESINA)ou par insuline seule (0,1 % placebo contre -0,7 % NESINA).

L’augmentation moyenne du poids corporel était similaire entreNESINA et le placebo lorsqu’il était administré en association avec l’insuline.

Tableau 11 : Paramètres glycémiques dans une étude de 26 semaines,contrôlée par placebo, de NESINA comme traitement d’appoint à l’insuline*

Essai de sécurité cardiovasculaire

Un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo sur les résultats cardiovasculaires (EXAMINE) a été mené pour évaluer le risque cardiovasculaire de NESINA. L’essai a comparé le risque d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) entre NESINA (N=2701) et le placebo (N=2679) lorsqu’ils sont ajoutés aux traitements standard pour le diabète et la maladie vasculaire athérosclérotique (ASCVD).L’essai était axé sur les événements et les patients ont été suivis jusqu’à ce qu’un nombre suffisant d’événements de résultat primaire soit accumulé.

Les patients éligibles étaient des adultes atteints de diabète de type 2 qui avaient un contrôle glycémique inadéquat au départ (par ex, HbA1c >6,5%) et qui avaient été hospitalisés pour un syndrome coronarien aigu (par exemple, un infarctus du myocarde aigu ou un angor instable nécessitant une hospitalisation) 15 à 90 jours avant la torandomisation. La dose de NESINA a été déterminée en fonction de la fonction rénale estimée au début de l’étude, conformément aux recommandations de dosage et d’administration. Le délai moyen entre l’apparition du syndrome coronarien aigu et la randomisation était d’environ 48 jours.

L’âge moyen de la population était de 61 ans. La plupart des patients étaient de sexe masculin (68 %), de race blanche (73 %) et avaient été recrutés en dehors des États-Unis (86 %). Les patients asiatiques et noirs représentaient respectivement 20 % et 4 % de la population totale. Au moment de la randomisation, les patients avaient un diagnostic de diabète sucré de type 2 depuis environ 9 ans, 87 % avaient subi un infarctus du myocarde antérieur et 14 % étaient des fumeurs actuels. L’hypertension (83 %) et l’insuffisance rénale (27 % avec un DFGe ≤60 ml/min/1,73 m²) étaient des conditions de comorbidité prévalentes. L’utilisation de médicaments pour traiter le diabète (p. ex. metformine 73 %, sulfonylurée 54 %, insuline 41 %) et les maladies cardiovasculaires (p. ex. statine 94 %, aspirine 93 %, inhibiteur du système rénine-angiotensine 88 %, bêta-bloquant 87 %) était similaire entre les patients randomisés dans le groupe NESINA et le groupe placebo au départ. Au cours de l’essai, les médicaments pour traiter le diabète et les ASCVD pouvaient être ajustés pour s’assurer que les soins pour ces conditions étaient conformes aux recommandations de soins standard établies par les directives pratiques locales.

Le critère d’évaluation principal dans EXAMINE était le temps jusqu’à la première occurrence d’un MACE défini comme le composite de décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde (MI) non fatal ou accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal. L’étude a été conçue pour exclure une marge de risque pré-spécifiée de 1,3 pour le ratio de risque de MACE. L’exposition médiane au médicament à l’étude était de 526 jours et 95 % des patients ont été suivis jusqu’à la fin de l’étude ou jusqu’au décès.

Le tableau 12 montre les résultats de l’étude pour le critère composite primaire de MACE et la contribution de chaque composante au critère primaire de MACE. La limite supérieure de l’intervalle de confiance était de 1,16 et excluait une marge de risque supérieure à 1,3.

Tableau 12 : Patients avec MACE dans EXAMINE

La probabilité cumulative d’événement basée sur Kaplan-Meier estprésentée dans la Figure 4 pour le temps jusqu’à la première occurrence du critère primaire MACEcomposite par bras de traitement. Les courbes pour le placebo et NESINA se chevauchent pendant toute la durée de l’étude. L’incidence observée de MACE est la plus élevée dans les 60 premiers jours après la randomisation dans les deux bras de traitement(14,8 MACE pour 100 AP), a diminué du 60e jour à la fin de la première année (8,4 pour 100 AP) et était la plus faible après un an de suivi (5,2 pour 100 AP).

Figure 4 : Taux cumulatif observé de MACE dans EXAMINE

Le taux de décès toutes causes confondues était similaire entre les armes de traitement avec 153 (3,6 pour 100 PY) enregistrés chez les patients randomisés à NESINA et173 (4,1 pour 100 PY) chez les patients randomisés au placebo. Un total de 112 décès (2,9 pour 100 AP) chez les patients sous NESINA et 130 chez les patients sous placebo (3,5 pour 100 AP) ont été jugés comme des décès cardiovasculaires.