Una conversación con Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD
Por Caroline Helwick
El 10 de marzo, 2017
La relación riesgo-beneficio del tratamiento adyuvante debe sopesarse para cada individuo.
– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhDTweet this quote
Los gliomas difusos infiltrantes de bajo grado incluyen los oligodendrogliomas y los astrocitomas y representan alrededor del 5% de todos los tumores cerebrales primarios. Las estrategias de tratamiento para estos gliomas de bajo grado en adultos han cambiado recientemente, como se detalla en una revisión reciente en el Journal of Oncology Practice.1 La primera autora del artículo fue Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD, profesora adjunta de Cirugía Neurológica en la Universidad de California, San Francisco (UCSF). Como miembro de la División de Neuro-Oncología de la UCSF, ha participado en estudios iniciados por investigadores, patrocinados y de consorcio multiinstitucional, y sus intereses de investigación específicos se centran en el desarrollo de ensayos clínicos de fase I que prueban nuevas estrategias de tratamiento para pacientes con tumores cerebrales. The ASCO Post pidió a la Dra. Bush que informara a nuestros lectores sobre temas como la caracterización molecular de los gliomas de bajo grado, el ensayo RTOG 9802, el papel de la resección quirúrgica y la elección de la quimioterapia.
Caracterización molecular de los gliomas de bajo grado
¿Cuál es el impulso para que escriba sobre los gliomas de bajo grado en este momento? Cómo está cambiando el campo?
El campo está cambiando realmente. La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 ha actualizado la definición de estos tumores para incluir su caracterización molecular, incluyendo la presencia de la mutación de la isocitrato deshidrogenasa (IDH) y la codeleción 1p/19p.2 En esta nueva clasificación, también se ha eliminado el subtipo histológico de oligoastrocitoma mixto de grado II. Ahora, utilizamos el genotipo más el fenotipo para definir estos tumores, y eso ha sido un cambio importante.
Otro avance reciente es la maduración de los datos del Grupo de Oncología de Radioterapia (RTOG) 9802, que muestra que los pacientes con gliomas de bajo grado de alto riesgo tienen un beneficio de supervivencia significativo cuando son tratados con radioterapia y quimioterapia por adelantado, frente a la radioterapia sola.3 Creo que los especialistas en neurooncología se han familiarizado con estos avances, pero no estoy seguro de cuánto se ha difundido esta información en la comunidad oncológica general.
Actualización del RTOG 9802
¿Cuáles fueron las diferencias de supervivencia en el RTOG 9802?
El ensayo RTOG 9802 comparó 54 Gy de radioterapia con y sin quimioterapia adyuvante con procarbazina, lomustina y vincristina (PCV) en gliomas de alto riesgo de bajo grado.3 El seguimiento a largo plazo (mediana, 12 años) mostró que con el enfoque combinado, la mediana de la supervivencia global aumentó de 7,8 años con la radioterapia sola a 13,3 años, lo que supone una reducción del 41% de la mortalidad (P = 0,002). Este aumento de la supervivencia se observó a pesar de que el 77% de los pacientes que progresaron tras la radioterapia sola recibieron quimioterapia de rescate. Con estos resultados, la radioterapia más quimioterapia se convirtió en el estándar de atención para el glioma de bajo grado que requiere tratamiento adyuvante posquirúrgico.
Resección quirúrgica
¿Sigue siendo la resección quirúrgica extensa el componente más importante de la atención? Parece que, entre las modalidades de tratamiento, es la única área sin controversia.
Sí. La cirugía sigue siendo el pilar de la terapia para la mayoría de los gliomas de bajo grado. Los mejores resultados se asocian a una resección quirúrgica óptima. Un estudio prospectivo encontró una tasa de supervivencia global a 5 años del 97% cuando la extensión de la resección superaba el 90%, frente al 76% de los tumores con una resección menor.4
La viabilidad de la resección completa depende de la localización del tumor. En la UCSF, a menudo vemos pacientes que se someten a la resección en la comunidad y luego vienen aquí para la resección definitiva. Cuando el tumor se encuentra en la corteza elocuente, es importante que los pacientes sean tratados en centros expertos, donde se les puede realizar un “mapeo despierto” o una resonancia magnética (RM) intraoperatoria especializada.
Decisiones sobre el tratamiento posterior
Después de la resección, ¿qué ayuda a los oncólogos a predecir el pronóstico y a decidir el tratamiento posterior?
En general, los pacientes con gliomas de bajo grado de alto riesgo se tratan ahora por adelantado tanto con radiación como con quimioterapia, y no sólo con radiación, en gran parte debido a los resultados del RTOG 9802. Los médicos deben conversar con sus pacientes sobre los riesgos y beneficios de este enfoque combinado. Los pacientes con glioma de bajo grado pueden vivir mucho tiempo con su enfermedad, y la radioterapia supone un riesgo de problemas cognitivos a largo plazo.
Aunque habrá matices en este enfoque, aún no tenemos datos para identificar subconjuntos de pacientes que no necesitan ambas modalidades. Es posible que ciertos subconjuntos de pacientes deseen aplazar la radioterapia hasta que el tumor crezca. Además, el RTOG 9802 comparó la radioterapia sola con la radioterapia más quimioterapia; no tenía un brazo de quimioterapia sola. Es posible que haya pacientes a los que podamos tratar sólo con quimioterapia, y este tema se está investigando actualmente.
Terapia adyuvante
¿Qué pacientes pueden renunciar a la terapia adyuvante y cómo se les controla?
El tratamiento óptimo preciso de los pacientes con glioma de bajo grado después de la resección aún está por determinar. La relación riesgo-beneficio del tratamiento adyuvante debe sopesarse para cada individuo. Es una opción atractiva renunciar al tratamiento adicional después de la resección y, en su lugar, someterse a una RMN periódica, y esto es posible para algunos pacientes. Los pacientes menores de 40 años con resección macroscópica pueden entrar en este grupo.
La cuestión de la frecuencia del seguimiento es difícil. No queremos hacer un seguimiento demasiado estrecho de los pacientes, porque estos tumores crecen lentamente y vemos que los cambios se producen a lo largo de muchos meses o años. La clave es evaluar y comparar las resonancias magnéticas a lo largo de periodos prolongados, ya que, de lo contrario, podrían pasarse por alto los indicios de crecimiento lento del tumor.
¿Qué pacientes suelen necesitar un tratamiento completo por adelantado?
En general, si se considera que un paciente tiene un riesgo elevado -mayor de 40 años o ha sufrido una resección subtotal- debe considerarse firmemente la posibilidad de un tratamiento coadyuvante con radioterapia y quimioterapia después de la cirugía. La posible excepción es el paciente con un oligodendroglioma, que tiende a tener un mejor pronóstico que un astrocitoma.
Elección de la quimioterapia
¿Es la PCV siempre la mejor opción para la quimioterapia?
La elección de la quimioterapia también se está investigando activamente. La PCV se utilizó en los primeros ensayos basándose en su eficacia en los tumores de mayor grado, pero ha sido sustituida en gran medida por la temozolomida, que tiene un mejor perfil de toxicidad. Aunque no se han comparado directamente los dos enfoques quimioterapéuticos, los primeros datos del RTOG 0424 sugieren que la temozolomida puede estar asociada a una mayor supervivencia.5
Enfoques futuros
¿Cuáles son los enfoques futuros más prometedores?
Debido a que no hay cura para los gliomas de bajo grado, se están explorando activamente nuevas terapias, incluyendo fármacos que se dirigen a moléculas o vías que son aberrantes en las células cancerosas. Una diana que se considera especialmente atractiva es la diana de rapamicina de los mamíferos (mTOR), por lo que el inhibidor de mTOR disponible everolimus (Afinitor) es un candidato. También se está estudiando el bevacizumab (Avastin) en combinación con la quimioterapia. El complejo IDH, frecuentemente mutado, puede ser otro objetivo digno.
Creemos que la inmunoterapia también puede resultar eficaz en los gliomas de bajo grado. Una vía es la terapia con vacunas, que es especialmente atractiva para los tumores de bajo grado, porque crecen lentamente, lo que permite múltiples inmunizaciones y presumiblemente mayores niveles de inmunidad antiglioma. En la UCSF tenemos varios ensayos de vacunas en marcha o en desarrollo. Los inhibidores del punto de control inmunitario, que están cambiando el panorama del tratamiento de otros tumores, también se están evaluando en esta enfermedad. ■
Divulgación: El Dr. Bush no informó de ningún conflicto de intereses potencial.
1. Oberheim Bush NA, Chang S: Estrategias de tratamiento para el glioma de bajo grado en adultos. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.
2. Louis DN, et al: Clasificación de los tumores del sistema nervioso central de la Organización Mundial de la Salud de 2016. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.
3. Buckner JC, et al: Radiación más procarbazina, CCNU y vincristina en el glioma de bajo grado. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.
4. Smith JS, et al: Papel de la extensión de la resección en el resultado a largo plazo de los gliomas hemisféricos de bajo grado. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.
5. Fisher BJ, et al: Estudio de fase 2 de quimiorradioterapia basada en temozolomida para gliomas de bajo grado de alto riesgo. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.