KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A vékonybélből az étkezés hatására az inkretin hormonok, mint aglukagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (GIP) fokozott koncentrációja jut a véráramba. Ezek a hormonok glükózfüggő módon inzulinfelszabadulást okoznak a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből, de a dipeptidilpeptidáz-4 (DPP-4) enzim perceken belül inaktiválja őket. A GLP-1 csökkenti a hasnyálmirigy alfa-sejtjeiből történő glükagonszekréciót is, csökkentve a máj glükóztermelését. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a GLP-1 koncentrációja csökken, de a GLP-1-re adott inzulinreakció megmarad. Az alogliptin egy DPP-4-gátló, amely lassítja az inkretin hormonok inaktiválódását, ezáltal növeli véráramkoncentrációjukat és csökkenti az éhgyomri és posztprandiális glükózkoncentrációt glükózfüggő módon 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.Az alogliptin szelektíven kötődik a DPP-4-hez, de nem gátolja a DPP-8 vagy DPP-9 aktivitást in vitro a terápiás expozíciót megközelítő koncentrációban.

Farmakodinamika

A NESINA egyszeri adagjának egészséges személyeknek történő beadása a DPP-4 csúcsgátlását eredményezte az adagolást követő két-három órán belül. 12,5 mg és 800 mg közötti adagokban a DPP-4 csúcsgátlása meghaladta a 93%-ot. 24 órán belül a DPP-4 gátlása 80% felett maradt a 25 mg-nál nagyobb vagy azzal egyenlő adagok esetén. Az aktív GLP-1 24 órás csúcs- és teljes expozíciója három-négyszer nagyobb volt a NESINA-val (25 és 200 mg közötti adagokban), mint a placebóval. Egy 16 hetes, kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban a NESINA 25 mg a posztprandiális glükagon szintjének csökkenését mutatta, miközben a posztprandiális aktív GLP-1 szintjét növelte a placebóhoz képest egy nyolcórás standardizált étkezést követő időszakban. Nem világos, hogy ezek az eredmények hogyan kapcsolódnak a 2. típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek általános glikémiás kontrolljának változásaihoz. Ebben a vizsgálatban a NESINA 25 mg a placebóhoz képest a kétórás posztprandiális glükózszint csökkenését mutatta (-30 mg/dl versus 17 mg/dl).

Az alogliptin több adagban történő adása 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknek szintén a DPP-4 csúcsgátlását eredményezte egy-két órán belül, és minden adagban (25 mg, 100 mg és 400 mg) meghaladta a 93%-ot az egyszeri adagolás után és 14 napos, napi egyszeri adagolás után. A NESINA ezen adagjainál a DPP-4 gátlása 24 órával a 14 napos adagolás után is 81% felett maradt.

Kardiális elektrofiziológia

Egy randomizált, placebokontrollált, négykarú, párhuzamos csoportos vizsgálatban 257 alany kapott vagy 50 mg alogliptint, 400 mg alogliptint, 400 mg moxifloxacint vagy placebót naponta egyszer, összesen hét napon keresztül. Az algliptin egyik dózisánál sem figyeltek meg növekedést a korrigált QT (QTc) időtartamban. A 400 mg-os adag mellett az alogliptin plazma csúcskoncentrációja 19-szer magasabb volt, mint a maximálisan ajánlott 25 mg-os klinikai adagot követő csúcskoncentráció.

Farmakokinetika

A NESINA farmakokinetikáját egészséges alanyokon és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeken vizsgálták. Egészséges alanyoknál 800 mg-ig terjedő egyszeri, orális adagok beadása után az alogliptin plazma csúcskoncentrációja (medián Tmax) egy-két órával az adagolás után következett be. A maximálisan ajánlott 25 mg-os klinikai dózis mellett a NESINA körülbelül 21 órás átlagos terminális felezési idővel (T½) eliminálódott.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél 14 napon át történő többszöri adagolás után, 400 mg-ig terjedő adagok beadása után az alogliptin felhalmozódása minimális volt, az alogliptin teljes és csúcs (azaz Cmax) expozíciójának 34%-os, illetve 9%-os növekedése mellett. Az alogliptin teljes és csúcs expozíciója arányosan nőtt az alogliptin egyszeri és többszörös adagjainál 25 mg és 400 mg között. Az alogliptin AUC intersubjektumok közötti variációs együtthatója 17% volt. A NESINA farmakokinetikája egészséges alanyok és 2-es típusú cukorbetegek esetében is hasonlónak bizonyult.

Az abszorpció

A NESINA abszolút biológiai hasznosulása körülbelül100%. A NESINA magas zsírtartalmú étkezéssel történő beadása nem eredményez jelentős változást az alogliptin teljes és csúcs expozíciójában. A NESINA ezért étkezéssel vagy anélkül is beadható.

eloszlás

Az algliptin egyszeri, 12,5 mg-os intravénás infúzióját követően egészséges alanyoknál a megoszlási térfogat a terminális fázisban 417 L volt, ami azt jelzi, hogy a gyógyszer jól eloszlik a szövetekben.

Az algliptin 20%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Metabolizmus

Alogliptin nem megy át kiterjedt metabolizmuson, és a dózis 60-71%-a változatlan hatóanyagként ürül ki a vizelettel.

Két kisebb metabolitot mutattak ki az alogliptin orális adagjának beadását követően: N-demetilált, M-I (az alapvegyület kevesebb mint 1%-a) és N-acetilált alogliptin, M-II (az alapvegyület kevesebb mint 6%-a). Az M-I egy aktív metabolit és az anyamolekulához hasonlóan a DPP-4 gátlója; az M-II nem mutat gátló aktivitást a DPP-4 vagy más DPP-hez kapcsolódó enzimekkel szemben. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 hozzájárul az alogliptin korlátozott metabolizmusához.

Az alogliptin túlnyomórészt (R)-enantiomerként létezik (több mint 99%), és in vivo kevés vagy egyáltalán nem megy át királis átalakuláson az (S)-enantiomerré.Az (S)-enantiomer nem mutatható ki a 25 mg-os dózisban.

Kiválasztás

Az alogliptin-ból származó radioaktivitás elsődleges eliminációs útvonala a vesekiválasztáson keresztül történik (76%), 13%-a a széklettel nyerhető vissza, így a beadott radioaktivitás 89%-ának teljes visszanyerése érhető el. Az alogliptin renális clearance (9,6 L/óra) némi aktív renaltubuláris szekrécióra utal, a szisztémás clearance 14,0 L/óra volt.

Speciális populációk

Veseelégtelenség

Egyszeri adagolású, nyitott vizsgálatot végeztek az alogliptin 50 mg farmakokinetikájának értékelésére krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél egészséges alanyokkal összehasonlítva.

Az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-tisztaság ≥60 és <90 ml/perc között) az alogliptin plazma AUC-jának megközelítőleg 1,2-szeres növekedését figyelték meg. Mivel az ilyen nagyságrendű növekedés klinikailag nem tekinthető relevánsnak, enyhe veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az adag módosítása nem javasolt.

Mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CrCl≥30 és <60 ml/perc között) az algliptin plazma AUC-jának megközelítőleg kétszeres növekedését figyelték meg. A NESINA normál vesefunkciójú betegekéhez hasonló szisztémás expozíciójának fenntartása érdekében a javasolt adag 12,5 mg naponta egyszer mérsékelt veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Súlyos vesekárosodásban (CrCl ≥15- <30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) (CrCl <15 ml/perc vagy dialízist igénylő) szenvedő betegeknél az alogliptin plazma AUC-jának megközelítőleg háromszoros, illetve négyszeres növekedését figyelték meg. A dialízis egy háromórás dialízis során a gyógyszer körülbelül 7%-át távolította el. A NESINA a dialízis időzítésére való tekintet nélkül adható. A NESINA normál vesefunkciójú betegekhez hasonló szisztémás expozíciójának fenntartása érdekében az ajánlott adag napi egyszer 6,25 mg súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint dialízist igénylő, ESRD-ben szenvedő betegeknél.

Májelégtelenség

Az alogliptin teljes expozíciója körülbelül 10%-kal volt alacsonyabb és a csúcs expozíció körülbelül 8%-kal volt alacsonyabb a mérsékelten májkárosodott (Child-Pugh B fokozatú) betegeknél, mint az egészséges személyeknél. E csökkenések nagysága nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket (Child-Pugh C fokozat) nem vizsgáltak. Óvatosan kell eljárni a NESINA májbetegségben szenvedő betegeknek történő alkalmazásakor.

Nemek

Nem szükséges a NESINA dózisának módosítása a nemek alapján. A nemnek nem volt klinikailag jelentős hatása az alogliptin farmakokinetikájára.

Időskorúak

A NESINA adagjának módosítása nem szükséges az életkor alapján.Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása az alogliptin farmakokinetikájára.

Pediatric

Az alogliptinin gyermekgyógyászati betegek farmakokinetikáját jellemző tanulmányokat nem végeztek.

Race

Nem szükséges a NESINA adagjának beállítása a faj alapján.A fajnak (fehér, fekete és ázsiai) nem volt klinikailag jelentős hatásaaz alogliptin farmakokinetikájára.

Kölcsönhatások

A gyógyszerkölcsönhatások in vitro értékelése

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az alogliptin nem indukálja a CYP1A2-t sem, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4, sem a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 és CYP2D6 gátlója klinikailag releváns koncentrációban.

A gyógyszerkölcsönhatások in vivo értékelése

Az alogliptin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

A klinikai vizsgálatokban az alogliptin nem növelte jelentősen az alábbi, aCYP izoenzimek által metabolizált vagy a vizelettel változatlanul kiválasztódó gyógyszerek szisztémás expozícióját (1. ábra). A leírt farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján nem javasolt aNESINA adagjának módosítása.

1. ábra: Az alogliptin hatása más gyógyszerek farmakokinetikai expozíciójára

*A warfarint naponta egyszer adták stabil, 1 mg és 10 mg közötti adagban. Az alogliptinnek nem volt jelentős hatása a protrombintime-ra (PT) vagy a nemzetközi normalizált arányra (INR).
**A koffeint (1A2 szubsztrát), tolbutamidot (2C9 szubsztrát),dextrometorfánt (2D6 szubsztrát), midazolámot (3A4 szubsztrát) és fexofenadint (P-gp szubsztrát) koktélként adták.

Más gyógyszerek hatása az alogliptin farmakokinetikájára

Nincsenek klinikailag jelentős változások az alogliptin farmakokinetikájában, ha a NESINA-t az alább leírt gyógyszerekkel egyidejűleg adják (2. ábra).

2. ábra: Egyéb gyógyszerek hatása az alogliptin farmakokinetikai expozíciójára

Klinikai vizsgálatok

A NESINA-t monoterápiaként és metforminnal kombinálva vizsgálták, szulfonilureával, tiazolidindionnal (önmagában vagy metforminnal vagy szulfonilureával kombinálva) és inzulinnal (önmagában vagy metforminnal kombinálva).

A 2. típusú cukorbetegségben szenvedő összesen 14 053 beteget randomizáltak 11 kettős vak, placebo- vagy aktív kontrollált klinikai biztonságossági és hatékonysági vizsgálatba, amelyeket a NESINA glikémiakontrollra gyakorolt hatásának értékelésére végeztek. A vizsgált gyógyszeres kezelésnek kitett betegek faji megoszlása a következő volt70% kaukázusi, 17% ázsiai, 6% fekete és 7% egyéb faji csoport. Az etnikai megoszlás 30%-ban spanyolajkú volt. A betegek átlagéletkora 57 év volt (21 és 91 év között).

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a NESINA-kezelés klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a hemoglobin A1c (A1C) tekintetében a placebóhoz képest. Mint a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló szerekkel végzett vizsgálatokra jellemző, úgy tűnik, hogy az A1C átlagos csökkenése a NESINA-val összefüggésben áll a kiindulási A1C-emelkedés mértékével.

A NESINA a szérumlipidekben a kiindulási értékhez képest hasonló változásokat mutatott, mint a placebo.

A diétára és testmozgásra nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező betegek

Összesen 1768, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteg vett részt három kettős vak vizsgálatban a NESINA hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére olyan betegeknél, akiknél a glikémiás kontroll diéta és testmozgás mellett nem megfelelő.Mindhárom vizsgálatban négyhetes, egyszeri vak, placebós bevezető időszakot követett egy 26 hetes randomizált kezelési időszak. Azok a betegek, akik a 26 hetes kezelési időszak alatt nem érték el az előre meghatározott hiperglikémiás célokat, glikémiás mentőterápiában részesültek.

Egy 26 hetes, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban összesen 329 beteget (átlagos kiindulási A1C = 8%) randomizáltak, hogy naponta egyszer NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg vagy placebót kapjanak. A NESINA 25 mg-os kezelés a 26. héten a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az A1C és a gyors plazmavízcukorszint (FPG) tekintetében a placebóhoz képest (3. táblázat). A NESINA 25 mg-ot kapó betegek 8%-a és a placebót kapó betegek 30%-a igényelt glikémiás mentőkezelést.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor vagy a kiindulási testtömegindex (BMI).

A testsúly átlagos változása a NESINA-val hasonló volt, mint a placebóval.

3. táblázat: Glikémiás paraméterek a 26. héten a NESINA*

Placebo kontrollált monoterápiás vizsgálatában*

Egy 26 hetes, kettős vak, aktívan kontrollált vizsgálatban összesen 655 beteg (átlagos kiindulási A1C = 8.8%) kaptak véletlenszerűenNESINA 25 mg-ot önmagában, pioglitazon 30 mg-ot önmagában, NESINA 12,5 mg-ot pioglitazonnal30 mg-ot vagy NESINA 25 mg-ot pioglitazonnal 30 mg-ot naponta egyszer. A NESINA25 mg és a pioglitazon 30 mg együttes alkalmazása a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az A1C és az FPG értékekben a NESINA 25 mg önmagában és a pioglitazon 30 mg önmagában történő alkalmazásához képest (4. táblázat). A pioglitazon 30 mg-mal együtt adott NESINA25 mg-ot kapó betegek 3%-a, a csak NESINA 25 mg-ot kapó betegek 11%-a és a csak pioglitazon 30 mg-ot kapó betegek 6%-a igényelt glikémiás mentést.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor vagy a kiindulási BMI.

A testsúly átlagos növekedése hasonló volt a csak pioglitazonnal együtt adott pioglitazon és a NESINA között.

4. táblázat: Glikémiás paraméterek a 26. héten a NESINA, a pioglitazon és a pioglitazonnal kombinált NESINA vizsgálatában*

A 26 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 784, önmagában diétával és testmozgással nem megfelelően kontrollált beteg (átlagos kiindulási A1C = 8.4%) randomizálták a hét kezelési csoport egyikébe: placebo;metformin HCl 500 mg vagy metformin HCl 1000 mg naponta kétszer; NESINA 12,5 mg naponta kétszer; NESINA 25 mg naponta; vagy NESINA 12,5 mg metformin HCl500 mg vagy metformin HCl 1000 mg naponta kétszer kombinálva. Mindkét együttes kezelés (NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg és NESINA 12,5 mg + metformin HCl1000 mg) statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az A1C és az FPG tekintetében, összehasonlítva a megfelelő alogliptin és metformin komponensű egyéni kezelésekkel (5. táblázat). A társkezeléses kezelési karok javulást mutattak a kétórás posztprandiális glükóz (PPG) tekintetében, összehasonlítva a NESINA-val vagy a metforminnal önmagában (5. táblázat). A NESINA 12,5 mg + metformin HCl 500 mg-ot kapó betegek 12,3%-a, a NESINA 12,5 mg + metformin HCl 1000 mg-ot kapó betegek 2,6%-a, a NESINA 12,5 mg-ot kapó betegek 17,3%-a, a metformin HCl500 mg-ot kapó betegek 22,9%-a, a metformin HCl 1000 mg-ot kapó betegek 10,8%-a és a placebót kapó betegek 38,7%-a igényelt glikémiás mentést.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor, a faj vagy a kiindulási BMI. A testsúly átlagos csökkenése hasonló volt a metformin önmagában és a NESINA metforminnal együttes alkalmazása esetén.

5. táblázat: Glikémiás paraméterek a 26. héten a NESINA és a metformin önmagában és kombinációban 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Kombinációs terápia

A metformin kiegészítő terápiája

Egyszerre 2081 2-es típusú cukorbeteg beteg vett részt két 26 hetes, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban, hogy értékeljék a NESINA hatékonyságát és biztonságosságát a metformin kiegészítő terápiájaként. Mindkét vizsgálatban a betegeket nem megfelelően szabályozták a legalább napi 1500 mg-os adagú metforminnal vagy a maximálisan tolerálható adaggal. A randomizációt megelőzően minden beteg egy négyhetes, egyszeri vak placebós betanulási időszakban vett részt. Azok a betegek, akik a 26 hetes kezelési időszak alatt nem érték el az előre meghatározott hiperglikémiás célokat, glikémiás mentőkezelésben részesültek.

Az első 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban összesen 527, már metformint szedő beteget (átlagos kiindulási A1C = 8%) randomizáltak, hogy NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg vagy placebót kapjanak. A betegek a kezelési időszak alatt stabil metformin adagot (medián adag = 1700 mg) kaptak.A NESINA 25 mg metforminnal kombinálva a 26. héten a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az A1C és az FPG értékében a placebóhoz képest (6. táblázat). A NESINA 25 mg-ot kapó betegek 8%-a és a placebót kapó betegek 24%-a igényelt glikémiás mentést.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor, a kiindulási BMI vagy a kiindulási metformin adag.

A testsúly átlagos csökkenése hasonló volt a NESINA és a placebo között, amikor metforminnal kombinálva adták.

6. táblázat: Glikémiás paraméterek a 26. héten a NESINA-nak a metformin kiegészítő terápiájaként végzett placebokontrollos vizsgálatban*

A második 26 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 1554, már metformint szedő beteg (átlagos kiindulási A1C = 8.5%)randomizálták a 12 kettős vak kezelési csoport egyikébe: placebo; 12,5 mg vagy25 mg NESINA önmagában; 15 mg, 30 mg vagy 45 mg pioglitazon önmagában; vagy 12,5 mg vagy25 mg NESINA 15 mg, 30 mg vagy 45 mg pioglitazonnal kombinálva.A betegeket a kezelési időszak alatt stabil metformin adagon tartották (medián adag = 1700 mg). A NESINA és a pioglitazon együttes alkalmazása statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az A1C és az FPG tekintetében a placebóhoz, a NESINA-hoz vagy a pioglitazonhoz képest, amikor a háttér metforminkezeléshez adták (7. táblázat, 3. ábra). Ezenkívül a 26. héten a kiindulási A1C-érték javulása összehasonlítható volt a NESINA önmagában és a pioglitazon önmagában (15 mg, 30 mg és 45 mg) között. A 25 mg NESINA-t 15 mg, 30 mg vagy 45 mg pioglitazonnal együtt kapó betegek 4%-a, 5%-a vagy 2%-a, a placebót kapó betegek 33%-a, a 25 mg NESINA-t kapó betegek 13%-a és a csak 15 mg, 30 mg vagy 45 mg pioglitazont kapó betegek 10%-a, 15%-a vagy 9%-a igényelt glikémiás mentést.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor vagy a kiindulási BMI.

A testsúly átlagos növekedése hasonló volt a pioglitazon és a pioglitazonnal együtt adott NESINA között.

7. táblázat: Glikémiás paraméterek a NESINA, a pioglitazon és a pioglitazonnal kombinált NESINA 26 hetes vizsgálatában, amikor metforminhoz adták hozzá*

3. ábra: Az A1C változás a kiindulási értékhez képest a 26. héten aNESINA és a Pioglitazon önmagában és a NESINA Pioglitazonnal kombinálva, ha Metforminhoz adják

Tiazolidindionhoz adott kiegészítő terápia

Egy 26 hetes, placebo-kontrollált vizsgálatban összesen 493 beteg, akiket tiazolidindionnal önmagában vagy metforminnal vagy szulfonil-karbamiddal (10 mg) kombinálva nem megfelelően kontrolláltak (átlagos kiindulási A1C = 8%), véletlenszerűen NESINA 12-t kaptak.5 mg, NESINA 25 mg vagy placebót kaptak. A betegeket a kezelési időszak alatt stabil adag pioglitazonon (medián adag = 30 mg) tartották; azokat, akiket a randomizációt megelőzően metforminnal (medián adag = 2000 mg) vagy szulfonil-karbamiddal (medián adag = 10 mg) is kezeltek, a kezelési időszak alatt a kombinált terápián tartották. A randomizációt megelőzően minden beteg négyhetes, egyszeri vak placebohatáson vett részt. Azok a betegek, akik nem érték el az előre meghatározott hiperglikémiás célokat a 26 hetes kezelési időszak alatt, glikémiás mentőkezelésben részesültek.

A NESINA 25 mg napi egyszeri adagolása a pioglitazonterápiához a 26. héten a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az A1C és az FPG értékében a placebóhoz képest (8. táblázat). A NESINA 25 mg-ot kapó betegek 9%-a és a placebót kapó betegek 12%-a igényelt glikémiás mentést.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor, a kiindulási BMI vagy a pioglitazon kiindulási adagja.

A NESINA-val a placebóhoz képest klinikailag jelentős A1C-csökkenést figyeltek meg, függetlenül attól, hogy a vizsgálati alanyok egyidejűleg metformint vagy szulfonilureát (-0,2% placebo versus – 0,9% NESINA)terápiát kaptak, vagy csak pioglitazont (0% placebo versus -0,52% NESINA).

A testsúly átlagos növekedése hasonló volt aNESINA és a placebo között, amikor pioglitazonnal együtt adták.

8. táblázat: Glikémiás paraméterek a NESINA-nak a pioglitazon kiegészítő terápiájaként végzett 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban*

Pioglitazon és metformin kiegészítő kombinációs terápiája

Az 52 hetes, aktív összehasonlító vizsgálatban összesen 803 beteg nem megfelelően kontrollált (átlagos kiindulási A1C = 8.2%), akik a jelenlegi 30 mg pioglitazont és legalább napi 1500 mg metformint vagy a maximálisan tolerálható dózist kapták, randomizálták, hogy egy négyhetes, egyszeri vak placebo bevezetési időszakot követően vagy NESINA25 mg-ot kapjanak, vagy a 30 mg pioglitazon 45 mg-ra történő titrálását. A betegeket stabil metformin adagban tartották (medián adag = 1700 mg). Azok a betegek, akik az 52 hetes kezelési időszak alatt nem érték el az előre meghatározott hiperglikémiás célokat, glikémiás mentőkezelésben részesültek.

A NESINA 25 mg pioglitazonnal és metforminnal kombinálva statisztikailag jobbnak bizonyult az A1C és az FPG csökkentésében, mint a pioglitazon 30 mg-ról 45 mg-ra történő titrálása a 26. héten és az 52. héten (9. táblázat; az eredmények csak az 52. hétre vonatkoznak). A NESINA 25 mg-os kezelési csoportban a betegek 11%-a, a pioglitazon-titrálási csoportban pedig a betegek 22%-a szorult glikémiás mentésre.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor, a faj vagy a kiindulási BMI.

A testsúly átlagos növekedése hasonló volt mindkét kezelési ágban.

9. táblázat: Glikémiás paraméterek a NESINA 52 hetes, aktívan kontrollált vizsgálatában a metformin és a pioglitazon kiegészítő kombinációs terápiájaként*

A szulfonilurea kiegészítő terápiája

A 26 hetes, placebokontrollált vizsgálatban összesen 500, szulfonilureával nem megfelelően kontrollált beteg (átlagos kiindulási A1C = 8.1%) randomizálták, hogy 12,5 mg NESINA-t, 25 mg NESINA-t vagy placebót kapjanak. A betegeket a kezelési időszak alatt stabil gliburiddózison tartották (medián dózis = 10 mg). A randomizációt megelőzően minden beteg négyhetes, egyszeri vak, placeborun-in-időszakban vett részt. Azok a betegek, akik nem érték el az előre meghatározott hiperglikémiás célokat a 26 hetes kezelési időszak alatt, glikémiás mentőkezelésben részesültek.

A 25 mg NESINA hozzáadása a gliburidterápiához statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a kiindulási értékhez képest az A1C-ben a 26. héten a placebóhoz képest (10. táblázat). A NESINA 25 mg-nál megfigyelt javulás az FPG-ben nem volt statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest. A NESINA 25 mg-ot kapó betegek 16%-a és a placebót kapó betegek 28%-a igényelt glikémiás mentést.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor, a kiindulási BMI vagy a kiindulási gliburidadag.

A testsúly átlagos változása hasonló volt a NESINA és a placebo között, ha gliburiddal együtt adták.

10. táblázat: Glikémiás paraméterek egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban a NESINA-nak a gliburid kiegészítő terápiájaként*

Inzulin kiegészítő terápiája

Egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatban összesen 390 olyan betegnél, akiket nem megfelelően szabályozott az inzulin önmagában (42%) vagy metforminnal kombinálva (58%) (átlagos kiindulási A1C = 9.3%) randomizálták, hogy NESINA12,5 mg, NESINA 25 mg vagy placebót kapjanak. A betegek az inzulinkezelést (medián adag = 55 NE) a randomizáláskor is megtartották, és azok, akiket a randomizálás előtt metforminnal kombinált inzulinnal (medián adag = 1700 mg) kezeltek, a kezelési időszak alatt a kombinált kezelést folytatták.A betegek rövid, közepes vagy hosszú hatású (bazális) inzulinnal vagy előkevert inzulinnal léptek be a vizsgálatba. Azok a betegek, akik nem érték el az előre meghatározott hiperglikémiás célokat a 26 hetes kezelési időszak alatt, glikémiás mentőkezelésben részesültek.

A NESINA 25 mg napi egyszeri adagolása az inzulinterápiához a 26. héten a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az A1C és az FPG értékében a kiindulási értékhez képest (11. táblázat). A NESINA 25 mg-ot kapó betegek 20%-a és a placebót kapó betegek 40%-a igényelt glikémiás mentést.

Az A1C javulását nem befolyásolta a nem, az életkor, a kiindulási BMI vagy a kiindulási inzulinadag. Az A1C klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg a NESINA-val a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy az alanyok egyidejűleg metformint és inzulint (-0,2% placebo versus -0,8% NESINA) vagy csak inzulint (0,1% placebo versus -0,7% NESINA) kaptak.

A testsúly átlagos növekedése hasonló volt a NESINA és a placebo között, amikor inzulinnal együtt adták.

11. táblázat: Glikémiás paraméterek egy 26 hetes,placebo-kontrollált vizsgálatban a NESINA inzulin kiegészítő terápiájaként*

Kardiovaszkuláris biztonsági vizsgálat

A NESINA kardiovaszkuláris kockázatának értékelésére randomizált, kettős vak, placebo-kontrollált kardiovaszkuláris eredményvizsgálatot (EXAMINE) végeztek. A vizsgálat összehasonlította a súlyos nemkívánatos kardiovaszkuláris események (MACE) kockázatát a NESINA (N=2701) és a placebo (N=2679) között, amikor azt a cukorbetegség és az ateroszklerotikus érbetegség (ASCVD) standard terápiájához adták hozzá.A vizsgálat eseményvezérelt volt, és a betegeket addig követték, amíg elegendő számú elsődleges kimeneti esemény nem keletkezett.

A jogosult betegek olyan 2. típusú cukorbeteg felnőttek voltak, akiknek a kiinduláskor nem volt megfelelő a glikémiás kontrolljuk (pl., HbA1c >6,5%) és akut koszorúér-szindrómás esemény (pl. akut szívinfarktus vagy kórházi kezelést igénylő instabil angina pectoris) miatt kórházba kerültek 15-90 nappal a randomizálás előtt. A NESINA dózisa a becsült vesefunkció alapján került meghatározásra az adagolási és adagolási ajánlások szerint. Az akut koronária szindróma és a randomizálás közötti átlagos idő körülbelül 48 nap volt.

A populáció átlagéletkora 61 év volt. A legtöbb beteg férfi volt (68%), fehér bőrű (73%), és az Egyesült Államokon kívülről toborozták őket (86%). Az ázsiai és fekete betegek az összpopuláció 20%-át, illetve 4%-át tették ki. A randomizálás idején a betegeknél körülbelül 9 éve diagnosztizálták a 2-es típusú cukorbetegséget, 87%-uknak volt korábbi szívinfarktusa, és 14%-uk dohányzott. A magas vérnyomás (83%) és a veseelégtelenség (27%, eGFR ≤60 ml/min/1,73 m²) volt a leggyakoribb társbetegség. A cukorbetegség (pl. metformin73%, szulfonil-karbamid 54%, inzulin 41%) és az ASCVD (pl. sztatin 94%, aszpirin 93%, renin-angiotenzin rendszer blokkoló 88%, béta-blokkoló 87%) kezelésére szolgáló gyógyszerek használata hasonló volt a NESINA-ra és a placebóra randomizált betegek között a kiinduláskor. A vizsgálat során a cukorbetegség és az ASCVD kezelésére szolgáló gyógyszereket be lehetett állítani annak érdekében, hogy az ezen állapotok kezelése megfeleljen a helyi gyakorlati irányelvek által meghatározott standard ellátási ajánlásoknak.

Az EXAMINE elsődleges végpontja a kardiovaszkuláris halál, a nem halálos szívinfarktus (MI) vagy a nem halálos stroke együtteseként meghatározott MACE első megjelenéséig eltelt idő volt. A vizsgálatot úgy tervezték, hogy a MACE kockázati arányának előre meghatározott 1,3-as kockázati sávját kizárják. A vizsgált gyógyszerrel való átlagos expozíció 526 nap volt, és a betegek 95%-át követték a vizsgálat befejezéséig vagy haláláig.

A 12. táblázat mutatja a vizsgálat eredményeit az elsődleges MACEkompozit végpontra és az egyes komponensek hozzájárulását az elsődleges MACE végponthoz. A konfidenciaintervallum felső határa 1,16 volt, és kizárta az 1,3-nál nagyobb kockázati margót.

12. táblázat: Az EXAMINE

A Kaplan-Meier-alapú kumulatív eseményvalószínűséget a 4. ábra mutatja be az elsődleges MACEkompozit végpont első megjelenéséig eltelt időre vonatkozóan kezelési áganként. A placebóra és a NESINA-ra vonatkozó görbék a vizsgálat időtartama alatt átfedik egymást. A MACE megfigyelt előfordulása a randomizálást követő első 60 napon belül volt a legmagasabb mindkét kezelési ágban (14,8 MACE/100 PY), a 60. naptól az első év végéig csökkent (8,4/100 PY), és egy év után volt a legalacsonyabb (5,2/100 PY).

4. ábra: A MACE megfigyelt kumulatív aránya az EXAMINE-ban

A kezelési karok között hasonló volt az összes halálok aránya: a NESINA-ra randomizált betegeknél 153 (3,6/100 PY), a placebóra randomizált betegeknél173 (4,1/100 PY) halálozást regisztráltak. A NESINA-t kapó betegek körében összesen 112 halálesetet (2,9/100 PY), a placebót kapó betegek körében pedig 130-at (3,5/100 PY) minősítettek kardiovaszkuláris halálesetnek.

A NESINA-t kapó betegek körében összesen 112 halálesetet (2,9/100 PY) minősítettek kardiovaszkuláris halálesetnek.