Abstract

Episodios de candidiasis recogidos prospectivamente a través de un programa de vigilancia de hemocultivos en una única institución. El estudio se dividió en dos periodos de tiempo, 1994-2003 (A) y 2004-2008 (B), según la introducción del tratamiento con equinocandinas. Se utilizaron métodos de regresión logística no condicional con la mortalidad como variable dependiente.

Se analizaron 430 (3%) candidaemias de 15 628 episodios de infección del torrente sanguíneo. Candida albicans fue la especie más frecuente (211; 49%). Se observó mortalidad en 132 casos (30%). Se notificaron un total de 262 y 171 candidaemias en el periodo A y B, respectivamente. Hubo 94 muertes en el periodo A (36%) y 38 en el periodo B (22%, P = 0,03). El tratamiento en el periodo A fue anfotericina B en 89 pacientes (41 muertos, 46%) y fluconazol en 151 (41 muertos, 27%, P = 0,003). En el periodo B, 113 pacientes recibieron un triazol (26 muertos, 23%), 30 una equinocandina (3 muertos, 10%, P = 0,08) y 9 (0 muertos) fueron tratados con una terapia combinada (equinocandina y triazol). La mortalidad fue mayor en el periodo A (94 muertos, 36%) que en el periodo B (38 muertos, 27%), P = 0,03. Los factores de riesgo independientes asociados a la mortalidad en el periodo B fueron: la edad, la insuficiencia renal crónica, el pronóstico final o rápidamente mortal de la enfermedad subyacente y el shock. La equinocandina sola o en terapia combinada se asoció con un mejor resultado (odds ratio = 0,22, intervalo de confianza del 95% = 0,06-0,81, P = 0,02).

En pacientes con candidemia, el tratamiento con equinocandinas produce un mejor resultado.

Introducción

La candidiasis invasiva es una causa importante de complicaciones y muerte en pacientes hospitalizados. La anfotericina B ha servido como tratamiento estándar durante cinco décadas, pero los efectos tóxicos suelen limitar su uso. El fluconazol tiene un papel en el tratamiento de la candidemia en pacientes sin neutropenia.1 Sin embargo, algunas especies de Candida, como Candida krusei o Candida glabrata, son frecuentemente resistentes al fluconazol. Este hecho y la actividad fungistática de los triazoles constituyen las principales limitaciones del fluconazol como tratamiento de primera línea en la candidemia. Tras los estudios de Mora Duarte et al2 , Reboli et al3 y Kuse et al4 , las equinocandinas han surgido como agentes importantes para el tratamiento de la candidiasis invasiva. La actividad de las equinocandinas es fungicida y su espectro incluye a todas las Candida spp. Recientemente, las directrices para el tratamiento de los pacientes con candidiasis invasiva y candidiasis de las mucosas recomendaron fluconazol o una equinocandina como terapia inicial para la mayoría de los pacientes adultos.5

Realizamos el presente estudio con el objetivo de analizar la influencia del tratamiento antifúngico en el resultado de la infección del torrente sanguíneo por Candida spp. en una única institución durante dos períodos de tiempo: antes y después de la introducción de la equinocandina en la práctica clínica.

Pacientes y métodos

Establecimiento y recogida de datos

El entorno fue el Hospital Clínic de Barcelona, un centro terciario universitario de 700 camas que proporciona atención médica, quirúrgica e intensiva especializada y amplia a una población urbana de 500 000 personas. Desde enero de 1991 se llevó a cabo un programa de vigilancia de hemocultivos. Brevemente, un especialista en enfermedades infecciosas y un microbiólogo revisan los historiales de los pacientes con hemocultivos positivos. Según el contexto clínico y los resultados del hemocultivo, la identificación del organismo y las susceptibilidades, recomendaban una terapia antimicrobiana específica. Se observó a los pacientes desde el diagnóstico de candidemia hasta los 30 días de seguimiento, la muerte o el alta. Así, los datos relativos al episodio de candidemia se recogen de forma prospectiva y se introducen en una base de datos diseñada específicamente para el programa de vigilancia de hemocultivos.

Diseño del estudio y criterios de inclusión

El tipo de estudio fue un análisis de los casos de infecciones del torrente sanguíneo por Candida spp. monomicrobiana recogidos de forma prospectiva a través del programa de vigilancia de hemocultivos previamente descrito desde enero de 1994 hasta diciembre de 2008. El Comité de Ética del hospital aprobó el estudio.

Métodos microbiológicos

Entre 1994 y 1997, las muestras de sangre se procesaron con el sistema BACTEC NR-730 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) y se mantuvieron de forma rutinaria durante 7 días. Desde 1998, utilizamos el sistema BACTEC 9240 (Becton-Dickinson Microbiology Systems) con un periodo de incubación de 5 días. Los aislados se identificaron mediante técnicas estándar, incluyendo métodos comercializados cuando estaban disponibles (Api 20 C AUX, bioMérieux; Auxacolor, Bio-Rad; y placas Chromagar, Becton Dickinson). Las CIM se determinaron mediante un método de microdilución utilizando las recomendaciones establecidas en los documentos del CLSI publicados desde 1997 (M27-A-M27-A3).6

Características de los pacientes

Se obtuvieron los siguientes datos de todos los pacientes: edad, sexo, comorbilidades preexistentes, pronóstico de la enfermedad subyacente, terapia antimicrobiana previa, cirugía previa (en el último mes), administración actual de ≥20 mg de corticosteroides cada día, origen de la candidiasis, recuento de leucocitos, origen de la infección (adquirida en la comunidad o nosocomial, incluyendo la última hospitalización convencional o visita ambulatoria), duración de la hospitalización antes del diagnóstico de la candidemia, ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI), necesidad de ventilación mecánica, tratamiento antifúngico empírico y definitivo, presencia de shock y mortalidad.

Definición de términos

La candidemia significativa se definió como uno o más hemocultivos positivos para Candida spp. y signos y síntomas clínicamente aparentes de sepsis (como se ha descrito previamente).7 Se consideró que un episodio de candidemia era nosocomial si tenía lugar ≥72 h después del ingreso, o si el paciente había sido hospitalizado en las 2 semanas anteriores al ingreso actual o había recibido asistencia sanitaria de larga duración (relacionada con la asistencia sanitaria); en caso contrario, se consideró que la candidemia era adquirida en la comunidad. El origen de la infección fue determinado por un especialista en enfermedades infecciosas de alto nivel, que tuvo en cuenta la historia clínica del paciente, la exploración física y los resultados de otras pruebas microbiológicas y de la exploración de imagen complementaria. Se consideraba que un catéter intravenoso era el origen de la candidiasis cuando, en ausencia de otro foco clínicamente aparente, se daba alguno de los siguientes criterios: signos inflamatorios locales o supuración en el lugar de inserción o un cultivo positivo de la punta del catéter en el que se cultivaba la misma Candida spp. que la aislada en sangre periférica. A partir de enero de 2000, se incluyó el siguiente criterio en la definición de infección del torrente sanguíneo relacionada con el catéter: al menos 2 h antes, el mismo crecimiento del microorganismo en el cultivo de sangre extraído del catéter que en el de la venopunción.8,9 Se definió un origen abdominal cuando la candidiasis era simultánea con la peritonitis o con el aislamiento de Candida spp. en un drenaje abdominal. Cuando no se pudo demostrar la existencia de una infección focal, la fuente se clasificó como desconocida.

La comorbilidad se definió como una enfermedad o terapia que podía predisponer a los pacientes a la infección, alterar los mecanismos de defensa o causar un deterioro funcional, como las siguientes: diabetes; cirrosis hepática; insuficiencia renal; alcoholismo (>100 g de alcohol cada día); usuarios de drogas inyectables; enfermedad neoplásica activa; enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; enfermedad cardíaca grave con insuficiencia cardíaca sintomática; demencia grave; y administración de fármacos inmunosupresores (≥20 mg de corticosteroides cada día de forma regular). El pronóstico de la enfermedad subyacente se clasificó, según los criterios de McCabe y Jackson, como rápidamente mortal (cuando se esperaba la muerte en un plazo de ≤3 meses), finalmente mortal (cuando se esperaba la muerte en un periodo de >3 meses pero <5 años) y no mortal (cuando la esperanza de vida era ≥5 años).10

El tratamiento antifúngico, empírico o definitivo (antes o después de conocerse los resultados microbiológicos y las susceptibilidades, respectivamente), se consideró apropiado si al menos uno de los fármacos antifúngicos implicados tenía actividad in vitro contra un aislado de Candida spp. y la dosis y la vía de administración eran adecuadas. El shock se definió como una presión sistólica de <90 mmHg que no respondía al tratamiento con líquidos o que requería un tratamiento con fármacos vasoactivos.7 Se consideró que la muerte estaba relacionada con la infección del torrente sanguíneo si se producía antes de la resolución de los síntomas o signos o en los 7 días siguientes al inicio de la candidiasis, y si no había otra explicación; de lo contrario, se consideró que la muerte en los 30 días siguientes al inicio de la candidiasis no estaba relacionada con el episodio.

Seguimiento

Los pacientes fueron observados desde el diagnóstico de candidemia hasta 30 días después, hasta la muerte en el hospital o hasta el alta hospitalaria.

Análisis estadístico

Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS (versión 14.0; SPSS, Chicago, IL, USA). Las variables continuas se expresan como media ± DE o mediana (rango) según su homogeneidad. Las variables categóricas se compararon mediante la prueba de la χ2 o la prueba exacta de Fisher (cuando fue necesario). Las variables cuantitativas se compararon mediante la prueba t de Student-Fisher o el análisis de la varianza (ANOVA). Se utilizaron pruebas no paramétricas cuando las condiciones de aplicación no eran aplicables. La significación estadística se definió como un valor P de dos colas <0,05.

Las variables con P ≤ 0,2 en el análisis univariante se analizaron además mediante un análisis multivariante no condicional (regresión logística) por pasos para averiguar los factores independientes asociados a la mortalidad. Para el análisis, se consideró la mortalidad relacionada y no relacionada (dentro de los 30 días de la infección del torrente sanguíneo) de forma conjunta y el tiempo de estudio se dividió en dos periodos según la introducción de la equinocandina en la práctica clínica (periodo A, 1994-2003; y periodo B, 2004-2008).

Resultados

Durante los 15 años de estudio, se notificaron 433 infecciones monomicrobianas del torrente sanguíneo por Candida spp. de 15 628 (3%) episodios de hemocultivos positivos. La tabla 1 muestra las características epidemiológicas y clínicas de los episodios de candidemia incluidos en el estudio. La neoplasia hematológica y el cáncer de órgano sólido fueron las comorbilidades más frecuentes. Hubo 399 (92%) casos de adquisición nosocomial. Los focos desconocidos y los relacionados con catéteres fueron las fuentes de candidosis más frecuentes (55% y 35%, respectivamente). Un total de 262 (61%) episodios de candidemia se registraron en el primer periodo de estudio (periodo A: 1994-2003) mientras que 171 (39%) episodios se incluyeron en el segundo periodo (periodo B: 2004-2008). La mortalidad se observó en 132 casos (30%) en toda la serie. Hubo 94 (36%) muertes en el periodo A y 38 (22%) en el periodo B (P = 0,03). Candida albicans fue la especie más frecuente (211; 49% de los casos), seguida de Candida parapsilosis (77; 18%), Candida tropicalis (62; 14%), C. glabrata (50; 12%), C. krusei (20; 5%) y otras especies (13; 3%).

La tabla 2 muestra el análisis univariante y multivariante de los factores asociados a la mortalidad en los episodios de candidemia del periodo A. La edad, la cirrosis hepática, la insuficiencia renal crónica, el pronóstico final o rápidamente mortal de la enfermedad subyacente, el foco abdominal, la ventilación mecánica invasiva (VMI) y el shock se asociaron a la mortalidad en el análisis univariante. Trece casos (5%) no recibieron tratamiento antifúngico. Nueve de estos 13 casos murieron en las primeras 24 horas tras el aislamiento de la candidiasis, mientras que los 4 pacientes restantes sobrevivieron tras la retirada del catéter venoso central. Ciento cincuenta y un (58%) pacientes recibieron fluconazol como terapia antifúngica y 89 (34%) casos fueron tratados con anfotericina B. Hubo 41 muertes entre los pacientes tratados con fluconazol (27%) y 41 (46%) entre los pacientes tratados con anfotericina B (P = 0,003). En el análisis multivariante, los factores de riesgo independientes asociados a la mortalidad en el periodo A fueron: la edad, la cirrosis hepática, el pronóstico final o rápidamente mortal de la enfermedad subyacente y el shock. La infección del torrente sanguíneo relacionada con el catéter y el uso de fluconazol como tratamiento antifúngico definitivo (OR = 0,31; IC del 95% = 0,16-0,60; p = 0,001) se asociaron significativamente con un mejor resultado.

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