FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Un aumento delle concentrazioni degli ormoni incretinici come il peptide glucagone-simile-1 (GLP-1) e l’insulinotropicpolypeptide glucosio-dipendente (GIP) vengono rilasciati nel flusso sanguigno dall’intestino tenue in risposta ai pasti. Questi ormoni causano il rilascio di insulina dalle cellule pancreatiche beta in modo dipendente dal glucosio, ma sono inattivati dall’enzima dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4) entro pochi minuti. GLP-1 abbassa anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, riducendo la produzione epatica di glucosio. Nei pazienti con diabete di tipo 2, le concentrazioni di GLP-1 sono ridotte ma la risposta insulinica al GLP-1 è conservata. Alogliptin è un inibitore di DPP-4 che rallenta l’inattivazione degli ormoni incretinici, aumentando così le loro concentrazioni nel flusso sanguigno e riducendo le concentrazioni di glucosio a digiuno e postprandiale in un modo glucosio-dipendente in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Alogliptin si lega selettivamente a e inibisce DPP-4 ma non DPP-8 o DPP-9 attività in vitro a concentrazioni che approssimano le esposizioni terapeutiche.

Farmacodinamica

La somministrazione di una singola dose di NESINA a soggetti sani ha prodotto un picco di inibizione della DPP-4 entro due o tre ore dalla somministrazione. Il picco e l’esposizione totale nelle 24 ore al GLP-1 attivo erano da tre a quattro volte maggiori con NESINA (a dosi da 25 a 200 mg) rispetto aplacebo. In uno studio di 16 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, NESINA 25 mg ha dimostrato una diminuzione del glucagone postprandiale mentre aumentava i livelli di GLP-1 postprandiale attivo rispetto al placebo in un periodo di otto ore dopo un pasto standardizzato. Non è chiaro come questi risultati si riferiscono ai cambiamenti nel controllo glicemico complessivo in pazienti con diabete mellito di tipo 2. In questo studio, NESINA 25 mg ha dimostrato una diminuzione del glucosio postprandiale a due ore rispetto al placebo (-30 mg/dL contro 17 mg/dL, rispettivamente).

La somministrazione di dosi multiple di alogliptin a pazienti con diabete di tipo 2 ha anche portato a un picco di inibizione della DPP-4 entro una o due ore e ha superato il 93% in tutte le dosi (25 mg, 100 mg e 400 mg) dopo una singola dose e dopo 14 giorni di dosaggio giornaliero. A queste dosi di NESINA, l’inibizione di DPP-4 è rimasta superiore all’81% a 24 ore dopo 14 giorni di dosaggio.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato, controllato con placebo, a quattro bracci, a gruppi paralleli, a 257 soggetti è stato somministrato alogliptin 50 mg, alogliptin 400 mg, moxifloxacin 400 mg o placebo una volta al giorno per un totale di sette giorni. Nessun aumento del QT corretto (QTc) è stato osservato con entrambe le dosi di alogliptin. Alla dose di 400 mg, le concentrazioni plasmatiche di picco di alogliptin erano 19 volte superiori alle concentrazioni di picco dopo la massima dose clinica raccomandata di 25 mg.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di NESINA è stata studiata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione di singole dosi orali fino a 800 mg in soggetti sani, il picco di concentrazione plasmatica di alogliptin (Tmax mediano) si è verificato da una a due ore dopo la somministrazione. Alla dose clinica massima raccomandata di 25 mg, NESINA è stata eliminata con un’emivita terminale media (T½) di circa 21 ore.

Dopo la somministrazione di dosi multiple fino a 400 mg per 14 giorni in pazienti con diabete di tipo 2, l’accumulo di alogliptin era minimo con un aumento dell’esposizione totale e di picco (cioè, Cmax) di alogliptin del 34% e 9%, rispettivamente. L’esposizione totale e di picco all’alogliptin è aumentata proporzionalmente attraverso dosi singole e dosi multiple di alogliptin che vanno da 25 mg a 400 mg. Il coefficiente di variazione intersoggetto per l’AUC di alogliptin era del 17%. La farmacocinetica di NESINA ha anche dimostrato di essere simile in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di NESINA è circa il 100%. La somministrazione di NESINA con un pasto ad alto contenuto di grassi non comporta alcun cambiamento significativo nell’esposizione totale e di picco ad alogliptin. NESINA può quindi essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Dopo una singola infusione endovenosa di 12,5 mg di alogliptin a soggetti sani, il volume di distribuzione durante la fase terminale era di 417 L, indicando che il farmaco è ben distribuito nei tessuti.

Alogliptin è legato al 20% alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Alogliptin non subisce un esteso metabolismo e il 60% al 71% della dose viene escreto come farmaco invariato nelle urine.

Due metaboliti minori sono stati rilevati dopo la somministrazione di una dose orale di alogliptin, Ndemethylated, M-I (meno dell’1% del composto genitore), e N-acetilato alogliptin, M-II (meno del 6% del composto padre). M-I è un metabolita attivo ed è un inibitore di DPP-4 simile alla molecola madre; M-II non mostra alcuna attività inibitoria verso DPP-4 o altri enzimi correlati a DPP. I dati in vitro indicano che CYP2D6 e CYP3A4 contribuiscono al limitato metabolismo di alogliptin.

Alogliptin esiste prevalentemente come (R)-enantiomero (più del 99%) e subisce poca o nessuna conversione chirale in vivo nel (S)-enantiomero.L’enantiomero (S)- non è rilevabile alla dose di 25 mg.

Escrezione

La via principale di eliminazione della radioattività derivata da alogliptin avviene tramite escrezione renale (76%) con il 13% recuperato nelle feci, raggiungendo un recupero totale dell’89% del radioattivedose somministrato. La clearance renale di alogliptin (9.6 L/hr) indica una certa secrezione renaltubulare attiva e la clearance sistemica era 14.0 L/hr.

Popolazioni speciali

Malattia renale

Una singola dose, studio in aperto è stata condotta per valutare la farmacocinetica di alogliptin 50 mg in pazienti con insufficienza renale cronica rispetto ai soggetti sani.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina ≥60 a <90 mL/min), è stato osservato un aumento di circa 1,2 volte dell’AUC plasmatica di alogliptin. Poiché aumenti di questa grandezza non sono considerati clinicamente rilevanti, l’aggiustamento della dose per i pazienti con insufficienza renale lieve non è raccomandato.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (CrCl≥30 a <60 mL/min), è stato osservato un aumento di circa due volte dell’AUC plasmatica di alogliptin. Per mantenere un’esposizione sistemica di NESINA simile a quella dei pazienti con funzione renale normale, la dose raccomandata è di 12,5 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza renale moderata.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl ≥15 a <30 mL/min) e malattia renale allo stadio finale (ESRD) (CrCl <15 mL/min o che richiedono la dialisi), è stato osservato un aumento di circa tre e quattro volte dell’AUC plasmatica di alogliptin, rispettivamente. La dialisi ha rimosso circa il 7% del farmaco durante una sessione di dialisi di tre ore. NESINA può essere somministrato senza tener conto dei tempi della dialisi. Per mantenere esposizioni sistemiche di NESINA simili a quelle dei pazienti con funzione renale normale, la dose raccomandata è di 6,25 mg una volta al giorno nei pazienti con insufficienza renale grave, così come nei pazienti con ESRD che richiedono la dialisi.

Inadeguatezza epatica

L’esposizione totale ad alogliptin era approssimativamente del 10% più bassa e l’esposizione di picco era approssimativamente dell’8% più bassa nei pazienti con moderata insufficienza epatica (Child-Pugh grado B) rispetto ai soggetti sani. La grandezza di queste riduzioni non è considerata clinicamente significativa. I pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Grado C) non sono stati studiati. Usare cautela nella somministrazione di NESINA a pazienti con malattia epatica.

Gender

Nessun aggiustamento della dose di NESINA è necessario in base al genere. Il genere non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di alogliptin.

Geriatrico

Nessun aggiustamento della dose di NESINA è necessario in base all’età.L’età non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di alogliptin.

Pediatrico

Non sono stati eseguiti studi che caratterizzano la farmacocinetica di alogliptinin pazienti pediatrici.

Ragazza

Nessun aggiustamento della dose di NESINA è necessario in base alla razza.La razza (bianca, nera e asiatica) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di alogliptin.

Interazioni farmacologiche

Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche

Studi in vitro indicano che l’alogliptin non è un induttore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4, né un inibitore di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Valutazione in vivo delle interazioni farmacologiche

Effetti di alogliptin sulla farmacocinetica di altri farmaci

Negli studi clinici, alogliptin non ha aumentato significativamente l’esposizione sistemica ai seguenti farmaci che sono metabolizzati dagli isozimi CYP o escreti invariati nelle urine (Figura 1). Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di NESINA sulla base dei risultati degli studi farmacocinetici descritti.

Figura 1: Effetto di Alogliptin sull’esposizione farmacocinetica ad altri farmaci

*Warfarin è stato dato una volta al giorno ad una dose stabile nell’intervallo da 1 mg a 10 mg. Alogliptin non ha avuto alcun effetto significativo sul tempo di protrombina (PT) o sul rapporto internazionale normalizzato (INR).
**Caffeina (substrato 1A2), tolbutamide (substrato 2C9), destrometorfano (substrato 2D6), midazolam (substrato 3A4) e fexofenadina (substrato P-gp) sono stati somministrati come cocktail.

Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’alogliptin

Non ci sono cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica dell’alogliptin quando NESINA viene somministrato in concomitanza con i farmaci descritti sotto (Figura 2).

Figura 2: Effetto di altri farmaci sull’esposizione farmacocinetica di alogliptin

Studi clinici

NESINA è stato studiato come monoterapia e in combinazione con metformina, una sulfonilurea, un tiazolidinedione (da solo o in combinazione con metformina o sulfonilurea) e insulina (da solo o in combinazione con metformina).

Un totale di 14.053 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati randomizzati in 11 studi clinici di sicurezza ed efficacia in doppio cieco, controllati con placebo o attivi, condotti per valutare gli effetti di NESINA sul controllo glicemico. La distribuzione razziale dei pazienti esposti ai farmaci dello studio è stata del 70% caucasica, del 17% asiatica, del 6% nera e del 7% di altri gruppi razziali. La distribuzione etnica era del 30% ispanica. I pazienti avevano un’età media complessiva di 57 anni (da 21 a 91 anni).

Nei pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con NESINA ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi e statisticamente significativi in emoglobina A1c (A1C) rispetto al placebo. Come è tipico per gli studi di agenti per il trattamento del diabete di tipo 2, la riduzione media di A1C con NESINA sembra essere correlata al grado di elevazione di A1C al basale.

NESINA ha avuto cambiamenti simili dal basale nei lipidi del siero rispetto al placebo.

Pazienti con inadeguato controllo glicemico sulla dieta ed esercizio fisico

Un totale di 1768 pazienti con tipo 2 diabetesparticipated in tre studi in doppio cieco per valutare l’efficacia e safetyof NESINA in pazienti con inadeguato controllo glicemico sulla dieta ed esercizio fisico. I pazienti che non sono riusciti a meetprespecified obiettivi iperglicemici durante i periodi di trattamento 26 settimane receivedglycemic terapia di salvataggio.

In un 26 settimane, in doppio cieco, studio controllato con placebo, atotal di 329 pazienti (media A1C basale = 8%) sono stati randomizzati a ricevereNESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg o placebo una volta al giorno. Il trattamento con NESINA 25 mg ha portato a miglioramenti statisticamente significativi dal basale nell’A1C e nel glucosio plasmatico rapido (FPG) rispetto al placebo alla settimana 26 (tabella 3). Un totale dell’8% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA 25 mg e il 30% di quelli che hanno ricevuto il placebo hanno richiesto una terapia di salvataggio glicemica.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati dal sesso, dall’età o dall’indice di massa corporea di base (BMI).

Il cambiamento medio nel peso corporeo con NESINA era simile a quello del placebo.

Tabella 3: Parametri glicemici alla settimana 26 in uno studio di monoterapia controllata con placebo di NESINA*

In uno studio di 26 settimane, in doppio cieco, controllato attivamente, un totale di 655 pazienti (A1C medio al basale = 8.8%) sono stati randomizzati a ricevere NESINA 25 mg da sola, pioglitazone 30 mg da sola, NESINA 12.5 mg con pioglitazone30 mg o NESINA 25 mg con pioglitazone 30 mg una volta al giorno. La co-somministrazione di NESINA25 mg con pioglitazone 30 mg ha portato a miglioramenti statisticamente significativi dal basale in A1C e FPG rispetto a NESINA 25 mg da solo e topioglitazone 30 mg da solo (Tabella 4). Un totale del 3% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA25 mg co-somministrato con pioglitazone 30 mg, l’11% di quelli che hanno ricevuto NESINA 25 mg da solo e il 6% di quelli che hanno ricevuto pioglitazone 30 mg da solo hanno richiesto un salvataggio glicemico.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati da sesso, età o BMI basale.

L’aumento medio del peso corporeo era simile tra il pioglitazone da solo e NESINA quando co-somministrato con pioglitazone.

Tabella 4: Parametri glicemici alla settimana 26 in uno studio controllato di NESINA, Pioglitazone e NESINA in combinazione con Pioglitazone*

In uno studio di 26 settimane, in doppio cieco e controllato con placebo, un totale di 784 pazienti non adeguatamente controllati con la sola dieta ed esercizio fisico (A1C medio iniziale = 8.4%) sono stati randomizzati a uno dei sette gruppi di trattamento: placebo; metformina HCl 500 mg o metformina HCl 1000 mg due volte al giorno; NESINA 12.5 mg twicedaily; NESINA 25 mg al giorno; o NESINA 12.5 mg in combinazione con metformina HCl500 mg o metformina HCl 1000 mg due volte al giorno. Entrambi i bracci di trattamento in co-somministrazione (NESINA 12,5 mg + metformina HCl 500 mg e NESINA 12,5 mg + metformina HCl1000 mg) hanno portato a miglioramenti statisticamente significativi di A1C e FPG rispetto ai rispettivi regimi individuali di alogliptin e metformina (Tabella 5). I bracci di trattamento in co-somministrazione hanno dimostrato miglioramenti nel glucosio postprandiale a due ore (PPG) rispetto alla sola NESINA o alla sola metformina (Tabella 5). Un totale del 12,3% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA 12,5 mg + metformina HCl 500 mg, il 2,6% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA 12,5 mg + metformina HCl 1000 mg, il 17,3% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA 12,5 mg, il 22,9% dei pazienti che hanno ricevuto metformina HCl 500 mg, il 10,8% dei pazienti che hanno ricevuto metformina HCl 1000 mg e il 38,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo hanno richiesto un salvataggio glicemico.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati da sesso, età, razza o BMI di base. La diminuzione media del peso corporeo era simile tra la metformina da sola e NESINA quando co-somministrata con metformina.

Tabella 5: Parametri glicemici alla settimana 26 per NESINAe Metformina da sola e in combinazione in pazienti con diabete di tipo 2

Terapia combinata

Terapia aggiuntiva alla metformina

Un totale di 2081 pazienti con diabete di tipo 2 ha partecipato a due studi di 26 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di NESINA come terapia aggiuntiva alla metformina. In entrambi gli studi, i pazienti non erano adeguatamente controllati con metformina ad una dose di almeno 1500 mg al giorno o alla dose massima tollerata. Tutti i pazienti sono entrati in un periodo di rodaggio di quattro settimane in cieco con placebo prima della randomizzazione. I pazienti che non sono riusciti a soddisfare gli obiettivi iperglicemici prespecificati durante i periodi di trattamento di 26 settimane hanno ricevuto una terapia di salvataggio glicemica.

Nel primo studio controllato con placebo di 26 settimane, un totale di 527 pazienti già in metformina (A1C medio al basale = 8%) sono stati randomizzati a ricevere NESINA 12,5 mg, NESINA 25 mg o placebo. I pazienti sono stati mantenuti ad una dose stabile di metformina (dose mediana = 1700 mg) durante il periodo di trattamento. NESINA 25 mg in combinazione con metformina ha portato a miglioramenti statisticamente significativi dal basale in A1C e FPG alla settimana 26, rispetto al placebo (Tabella 6). Un totale dell’8% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA 25 mg e il 24% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo ha richiesto il salvataggio glicemico.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati dal sesso, dall’età, dall’IMC di base o dalla dose di metformina di base.

La diminuzione media del peso corporeo è stata simile tra NESINA e placebo quando somministrato in combinazione con metformina.

Tabella 6: Parametri glicemici alla settimana 26 in uno studio controllato con placebo di NESINA come terapia aggiuntiva alla metformina*

Nel secondo studio di 26 settimane, in doppio cieco e controllato con placebo, un totale di 1554 pazienti già in metformina (A1C medio al basale = 8. 5%) sono stati randomizzati a un trattamento con NESINA.5%) sono stati randomizzati a uno dei 12 gruppi di trattamento in doppio cieco: placebo; 12,5 mg o 25 mg di NESINA da solo; 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone da solo; o 12,5 mg o 25 mg di NESINA in combinazione con 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone. La co-somministrazione di NESINA e pioglitazone ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in A1C e FPG rispetto a toplacebo, a NESINA da solo o a pioglitazone da solo quando aggiunto alla metformina di fondo (Tabella 7, Figura 3). Inoltre, i miglioramenti dal basale A1C werecomparable tra NESINA da solo e pioglitazone da solo (15 mg, 30 mg e 45 mg) alla settimana 26. Un totale del 4%, 5% o 2% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA 25 mg con 15 mg, 30 mg o 45 mg di pioglitazone, il 33% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo, il 13% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA 25 mg e il 10%, 15% o 9% dei pazienti che hanno ricevuto pioglitazone15 mg, 30 mg o 45 mg da soli hanno richiesto un salvataggio glicemico.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati dal sesso, dall’età o dal BMI di base.

L’aumento medio del peso corporeo è stato simile tra il pioglitazone da solo e NESINA quando co-somministrato con pioglitazone.

Tabella 7: Parametri glicemici in uno studio di 26 settimane di NESINA, Pioglitazone e NESINA in combinazione con Pioglitazone quando aggiunto a Metformina*

Figura 3: Cambiamento dal basale in A1C alla settimana 26 con NESINA e Pioglitazone da soli e NESINA in combinazione con Pioglitazone quando aggiunto a Metformina

Terapia aggiuntiva a un tiazolidinedione

In uno studio di 26 settimane, studio controllato con placebo, un totale di 493 pazienti non adeguatamente controllati con un tiazolidinedione da solo o in combinazione con metformina o una sulfonilurea (10 mg) (A1C medio al basale = 8%) sono stati randomizzati a ricevere NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg o placebo. I pazienti sono stati mantenuti ad una dose stabile di pioglitazone (dose mediana = 30 mg) durante il periodo di trattamento; quelli che erano anche precedentemente trattati con metformina (dose mediana = 2000 mg) o sulfonilurea (dose mediana = 10 mg) prima della randomizzazione sono stati mantenuti sulla terapia combinata durante il periodo di trattamento. Tutti i pazienti sono entrati in un periodo di rodaggio di quattro settimane con placebo in singolo cieco prima della randomizzazione. I pazienti che non sono riusciti a soddisfare gli obiettivi iperglicemici prespecificati durante il periodo di trattamento di 26 settimane hanno ricevuto una terapia di salvataggio glicemica.

L’aggiunta di NESINA 25 mg una volta al giorno alla terapia con pioglitazon ha portato a miglioramenti statisticamente significativi dal basale in A1C e FPG alla settimana 26, rispetto al placebo (Tabella 8). Un totale del 9% dei pazienti che stavano ricevendo NESINA 25 mg e il 12% dei pazienti che ricevevano il placebo ha richiesto il salvataggio glicemico.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati da sesso, età, BMI al basale o dose di pioglitazone al basale.

Riduzioni clinicamente significative di A1C sono state osservate con NESINA rispetto al placebo, indipendentemente dal fatto che i soggetti ricevessero una terapia concomitante con metformina o sulfonilurea (-0,2% placebo contro – 0,9% NESINA) o pioglitazone da solo (0% placebo contro -0,52% NESINA).

L’aumento medio del peso corporeo era simile tra NESINA e placebo quando somministrato in combinazione con pioglitazone.

Tabella 8: Parametri glicemici in uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, di NESINA come terapia aggiuntiva al pioglitazone*

Terapia aggiuntiva di combinazione con pioglitazone e metformina

In uno studio di 52 settimane, attivo-comparatore, un totale di 803 pazienti non adeguatamente controllati (A1C medio al basale = 8.2%) con un currenttregimen di pioglitazone 30 mg e metformina almeno 1500 mg al giorno o alla dose massima tollerata sono stati randomizzati a ricevere l’aggiunta di NESINA25 mg o la titolazione del pioglitazone 30 mg a 45 mg dopo un periodo di rodaggio di quattro settimane con placebo in singolo cieco. I pazienti sono stati mantenuti ad una dose stabile di metformina (dose mediana = 1700 mg). I pazienti che non sono riusciti a soddisfare gli obiettivi iperglicemici prespecificati durante il periodo di trattamento di 52 settimane hanno ricevuto una terapia di salvataggio glicemico.

In combinazione con pioglitazone e metformina, NESINA 25 mg ha dimostrato di essere statisticamente superiore nell’abbassamento di A1C e FPG rispetto alla titolazione del pioglitazone da 30 mg a 45 mg alla settimana 26 e alla settimana 52 (tabella 9; risultati mostrati solo per la settimana 52). Un totale dell’11% dei pazienti nel gruppo di trattamento NESINA 25 mg e il 22% dei pazienti nel gruppo di up-titolazione del pioglitazone ha richiesto un salvataggio glicemico.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati dal sesso, dall’età, dalla razza o dal BMI di base.

L’aumento medio del peso corporeo era simile nei bracci di trattamento.

Tabella 9: Parametri glicemici in uno studio attivo e controllato di 52 settimane di NESINA come terapia combinata aggiuntiva a Metformina e Pioglitazone*

Terapia aggiuntiva a una sulfonilurea

In uno studio controllato con placebo di 26 settimane, un totale di 500 pazienti non adeguatamente controllati con una sulfonilurea (A1C medio al basale = 8.1%) sono stati randomizzati a ricevere NESINA 12.5 mg, NESINA 25 mg o placebo. I pazienti sono stati mantenuti ad una dose stabile di gliburide (dose mediana = 10 mg) durante il periodo di trattamento. Tutti i pazienti sono entrati in un periodo di quattro settimane, in singolo cieco, placeborun-in prima della randomizzazione. I pazienti che non sono riusciti a soddisfare gli obiettivi iperglicemici prespecificati durante il periodo di trattamento di 26 settimane hanno ricevuto la terapia di salvataggio glicemico.

L’aggiunta di NESINA 25 mg a glyburide therapyresulted in miglioramenti statisticamente significativi dal basale in A1C alla settimana 26 rispetto al placebo (Tabella 10). I miglioramenti in FPG osservati con NESINA 25 mg non erano statisticamente significativi rispetto al placebo. Un totale del 16% dei pazienti che hanno ricevuto NESINA 25 mg e il 28% di quelli che hanno ricevuto il placebo hanno richiesto un salvataggio glicemico.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati dal sesso, dall’età, dal BMI basale o dalla dose basale di gliburide.

Il cambiamento medio nel peso corporeo è stato simile tra NESINAe placebo quando somministrato in combinazione con gliburide.

Tabella 10: Parametri glicemici in uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, di NESINA come terapia aggiuntiva a Glyburide*

Terapia aggiuntiva all’insulina

In uno studio di 26 settimane, controllato con placebo, un totale di 390 pazienti non adeguatamente controllati con la sola insulina (42%) o in combinazione con metformina (58%) (A1C medio al basale = 9.3%) sono stati randomizzati a ricevere NESINA12.5 mg, NESINA 25 mg o placebo. I pazienti sono stati mantenuti sul loro regime di insulina (dose mediana = 55 UI) al momento della randomizzazione e quelli precedentemente trattati con insulina in combinazione con metformina (dose mediana = 1700 mg) prima della randomizzazione hanno continuato il regime di combinazione durante il periodo di trattamento. I pazienti che non sono riusciti a soddisfare gli obiettivi iperglicemici prespecificati durante il periodo di trattamento di 26 settimane hanno ricevuto la terapia di salvataggio glicemico.

L’aggiunta di NESINA 25 mg una volta al giorno alla terapia insulinica ha portato a miglioramenti statisticamente significativi dal basale in A1C e FPG alla settimana 26, rispetto al placebo (Tabella 11). Un totale del 20% dei pazienti che ricevono NESINA 25 mg e il 40% di quelli che ricevono il placebo ha richiesto il salvataggio glicemico.

I miglioramenti in A1C non sono stati influenzati dal sesso, dall’età, dall’IMC di base o dalla dose di insulina di base. Riduzioni clinicamente significative di A1C sono state osservate con NESINA rispetto al placebo, indipendentemente dal fatto che i soggetti ricevessero una terapia concomitante di metformina e insulina (-0,2% placebo contro -0,8% NESINA) o insulina da sola (0,1% placebo contro -0,7% NESINA).

L’aumento medio del peso corporeo è stato simile tra NESINA e placebo quando somministrato in combinazione con insulina.

Tabella 11: Parametri glicemici in uno studio controllato con placebo di 26 settimane di NESINA come terapia aggiuntiva all’insulina*

Studio sulla sicurezza cardiovascolare

E’ stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sugli esiti cardiovascolari (EXAMINE) per valutare il rischio cardiovascolare di NESINA. Lo studio ha confrontato il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) tra NESINA (N=2701) e placebo (N=2679) quando aggiunto alle terapie standardof care per il diabete e la malattia vascolare aterosclerotica (ASCVD).Lo studio è stato guidato dagli eventi e i pazienti sono stati seguiti fino alla maturazione di un numero sufficiente di eventi di esito primario.

I pazienti ammissibili erano adulti con diabete di tipo 2 che avevano un controllo glicemico inadeguato al basale (es, HbA1c >6.5%) ed erano stati ricoverati per un evento di sindrome coronarica acuta (ad esempio, infarto miocardico acuto o angina instabile che richiede l’ospedalizzazione) da 15 a 90 giorni prima della randomizzazione. La dose di NESINA era basata sulla funzione renale stimata al basale secondo il dosaggio e le raccomandazioni di somministrazione. Il tempo medio tra un evento di sindrome coronarica acuta e la randomizzazione era di circa 48 giorni.

L’età media della popolazione era di 61 anni. La maggior parte dei pazienti erano maschi (68%), caucasici (73%) e sono stati reclutati fuori dagli Stati Uniti (86%). I pazienti asiatici e neri hanno contribuito al 20% e al 4% della popolazione totale, rispettivamente. Al momento della randomizzazione i pazienti avevano una diagnosi di diabete mellito di tipo 2 da circa 9 anni, l’87% aveva un infarto miocardico precedente e il 14% era un fumatore. L’ipertensione (83%) e l’insufficienza renale (27% con un eGFR ≤60 ml/min/1.73 m²) erano condizioni co-morbide prevalenti. L’uso di farmaci per il trattamento del diabete (ad esempio, metformina 73%, sulfonilurea 54%, insulina 41%), e ASCVD (ad esempio, statina 94%, aspirina 93%, bloccante del sistema renina-angiotensina 88%, beta-bloccante 87%) era simile tra i pazienti randomizzati a NESINA e placebo al basale. Durante lo studio, i farmaci per trattare il diabete e ASCVD potrebbero essere regolati per garantire che la cura per le condizioni aderisse alle raccomandazioni standard di cura impostate dalle linee guida pratiche locali.

L’endpoint primario in EXAMINE era il tempo al primo verificarsi di un MACE definito come il composto di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale (MI) o ictus non fatale. Lo studio è stato progettato per escludere un margine di rischio pre-specificato di 1,3 per l’hazard ratio di MACE. L’esposizione media al farmaco in studio è stata di 526 giorni e il 95% dei pazienti è stato seguito fino al completamento dello studio o alla morte.

La tabella 12 mostra i risultati dello studio per l’endpoint primario MACEcomposto e il contributo di ogni componente all’endpoint primario MACE. Il limite superiore dell’intervallo di confidenza era 1,16 ed escludeva un margine di rischio maggiore di 1,3.

Tabella 12: Pazienti con MACE in EXAMINE

La probabilità cumulativa di evento basata su Kaplan-Meier è presentata nella Figura 4 per il tempo al primo verificarsi dell’endpoint primario MACEcomposito per braccio di trattamento. Le curve per placebo e NESINA si sovrappongono per tutta la durata dello studio. L’incidenza osservata di MACE è stata massima entro i primi 60 giorni dopo la randomizzazione in entrambi i bracci di trattamento (14,8 MACE per 100 PY), è diminuita dal giorno 60 alla fine del primo anno (8,4 per 100 PY) ed è stata minima dopo un anno di follow-up (5,2 per 100 PY).

Figura 4: Tasso cumulativo osservato di MACE in EXAMINE

Il tasso di morte per tutte le cause era simile tra i trattamenti con 153 (3,6 per 100 anni) registrati tra i pazienti randomizzati a NESINA e 173 (4,1 per 100 anni) tra i pazienti randomizzati a placebo. Un totale di 112 decessi (2,9 per 100 anni) tra i pazienti con NESINA e 130 tra i pazienti con placebo (3,5 per 100 anni) sono stati giudicati come morti cardiovascolari.