CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

食事に反応して小腸からグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）、グルコース依存性インスリンポリペプチド（GIP）などのインクリチンが血中に濃く放出され、このインクリチンの濃度は増加します。 これらのホルモンは、グルコース依存的に膵臓β細胞からインスリンを放出させますが、数分以内にジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）酵素によって不活性化されます。 GLP-1はまた、膵臓α細胞からのグルカゴン分泌を低下させ、肝性グルコース産生を抑制する。 2型糖尿病患者においては、GLP-1の濃度は低下するが、GLP-1に対するインスリン応答性は維持される。 アログリプチンは、DPP-4阻害剤であり、インクレチンホルモンの不活性化を遅らせ、血流濃度を高め、2型糖尿病患者のグルコース依存的に空腹時および食後グルコース濃度を低下させる。

薬力学

健常者にネシーナを単回投与した場合、投与後2～3時間でDPP-4阻害のピークを示した。12.5mgから800mgの用量でDPP-4のピーク阻害率は93％を超え、25mg以上の用量では24時間で80％以上の阻害率が維持された。 また、活性型GLP-1への24時間当たりの曝露量は、ネシーナ（25～200mg投与時）においてプラセボの3～4倍であった。 16週間の二重盲検プラセボ対照試験において、ネシーナ25mgは、標準化された食事後の8時間において、食後グルカゴンが減少し、食後活性GLP-1レベルがプラセボと比較して増加することが示されました。 これらの知見が、2型糖尿病患者における全般的な血糖コントロールの変化とどのように関連しているかは不明である。 本試験において、ネシーナ25mgは、プラセボと比較して食後2時間の血糖値の低下（それぞれ-30mg/dLと17mg/dL）を示しました。

2型糖尿病患者へのアログリプチンの反復投与においても、DPP-4の阻害は1～2時間以内にピークを示し、1回の投与および14日間の一日投与ではすべての用量（25mg、100mgおよび400mg）で93%を超える阻害率を達成しました。

心臓電気生理学

無作為化プラセボ対照4群並行群間試験において、257人の被験者にalogliptin 50 mg、alogliptin 400 mg、moxifloxacin 400 mgまたはプラセボを1日1回、計7日間投与した結果、DPP-4阻害率は1,2時間以内に93％となった。 いずれの用量においても補正QT（QTc）の上昇は認められなかった。 400mg投与時のアログリプチン血漿中ピーク濃度は、臨床推奨最大用量である25mg投与時のピーク濃度の19倍であった

薬物動態

ネシーナの薬物動態は、健康人および2型糖尿病患者で検討されています。 健常人において800mgまでの単回経口投与では、血漿中アログリプチン濃度のピーク（Tmax中央値）は投与後1～2時間後に発現した。

2型糖尿病患者に400mgまで14日間反復投与した結果、アログリプチンの蓄積は少なく、アログリプチンの総輸送量及びピーク（Cmax）の増加はそれぞれ34％及び9％であった。 また、25mgから400mgまでの単回投与および複数回投与において、アログリプチン総量およびピーク値は比例的に増加した。 また、アログリプチンAUCの被験者間変動係数は17％であった。 また、健常者と2型糖尿病患者におけるネシーナの薬物動態は同様であることが示されました。 高脂肪食との併用により、アログリプチンの総輸送量及びピーク暴露量に有意な変動は認められなかった。

分布

健常者にアログリプチン12.5mgを単回静脈内投与したときの終末期の分布量は417Lであり、組織への分布が良好であることが示された。

代謝

アログリプチンは広範な代謝を受けず、投与量の60～71％が未変化体として尿中に排泄される。

アログリプチンの経口投与後に、N脱メチル化アログリプチン(親化合物中1％未満)とN-アセチル化アログリプチン（同6％未満）のマイナー代謝物2種類が検出された。 M-Iは活性代謝物であり、親分子と同様にDPP-4阻害作用を示し、M-IIはDPP-4および他のDPP関連酵素に対する阻害作用は示さない。 In vitroのデータでは、CYP2D6とCYP3A4がアログリプチンの限られた代謝に寄与していることが示されている。

アログリプチンは主に（R）-エナンチオマーとして存在し（99％以上）、生体内で（S）-エナンチオマーへのキラル変換はほとんど行われない。S）-エナンチオマーは25mg投与時には検出されない。

排泄

アログリプチン由来の放射能の主な排泄経路は腎排泄（76%）で、13%が糞中に回収され、投与した放射能の89%が回収されることになった。 アログリプチンの腎クリアランス（9.6 L/hr）は、腎尿細管分泌が活発であることを示し、全身クリアランスは14.0 L/hrであった。

特別集団

腎障害

慢性腎障害者におけるアログリプチン50 mgの薬物動態について健康者と比較して評価するために単一用量、オープンラベル試験が実施されました。

軽度腎障害者（クレアチニンクリアランス≧60～<90mL/min）では、アログリプチンの血漿中AUCが約1.2倍増加しました。 この程度の増加は臨床的に重要ではないと考えられるため、軽度の腎機能障害患者に対する用量調節は推奨されません。

中等度の腎機能障害（CrCl≧30～<60mL/min）患者では、アログリプチンの血漿中AUCが約2倍増加することが観察されました。 腎機能正常者と同等の全身曝露を維持するため、中等度腎機能障害患者における推奨用量は1日1回12.5mgとなります。

重度腎障害（CrCl≧15～<30mL/min）および末期腎不全（CrCl<15mL/minまたは透析が必要）患者では、アログリプチンの血漿中AUCがそれぞれ約3倍および4倍に増加することが確認されました。 また、3時間の透析で約7％の薬剤が除去された。 ネシーナは透析のタイミングを考慮せずに投与することが可能です。 腎機能が正常な患者と同等の全身曝露量を維持するため、重度の腎機能障害患者および透析を必要とするESRD患者では1日1回6.25mgを推奨用量とする

肝障害

アログリプチンの総曝露量は健康者と比較して約10％少なく、ピーク曝露量は約8％少なかった。 これらの減少の大きさは、臨床的に意味があるとは考えられません。 重度肝障害者（Child-Pugh Grade C）については、試験を行っていません。 肝疾患のある患者へのネシーナの投与には注意が必要です。

Gender

ネシーナの性別による用量調節は必要ありません。 性別はアログリプチンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。

老人

年齢に基づくネシーナの用量調節は必要ない。年齢はアログリプチンの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった。

小児

小児患者におけるアログリプチンの薬物動態を特徴付ける研究は実施されていません。

人種

人種によるネシーナの用量調節は必要ありません。人種（白、黒、アジア）はアログリプチンの薬物動態に対して臨床的に意味のある影響を与えませんでした。

薬物相互作用

薬物相互作用の試験管内評価

In vitro試験において、アログリプチンはCYP1A2の誘導因子ではないことが示されています。 CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6に対する阻害剤。

In Vivo 薬物相互作用評価

Effects Of Alogliptin On The Pharmacokinetics Of OtherDrugs

臨床試験では、CYPアイソザイムで代謝される以下の薬剤および尿中に未変化体で排泄される薬剤に対してアログリプチンにより全身曝露量が意味なく増大することはありませんでした(図1参照)。 図1: アログリプチンが他の薬剤の体内動態に及ぼす影響

*ワルファリンは1mgから10mgの範囲で安定用量を1日1回投与としました。 カフェイン（1A2基質）、トルブタミド（2C9基質）、デキストロメトルファン（2D6基質）、ミダゾラム（3A4基質）、フェキソフェナジン（Pgp基質）はカクテルとして投与された。

アログリプチンの薬物動態に対する他剤の影響

ネシーナと下記の薬剤を併用した場合、アログリプチンの薬物動態に臨床的に意味のある変化は認められなかった(図2)。

図2: アログリプチンの薬物動態に及ぼす他薬剤の影響

臨床試験

ネシーナは単独療法およびメトホルミンとの併用で検討されています。 スルホニルウレア系薬剤、チアゾリジン系薬剤（単独またはメトホルミン、スルホニルウレアと併用）およびインスリン（単独またはメトホルミンと併用）です。

合計14,053人の2型糖尿病患者を対象に、ネシーナの血糖コントロールに対する効果を評価するために、11の二重盲検プラセボまたはアクティブコントロール臨床安全性および有効性試験が無作為に実施されました。 試験薬物を投与された患者の人種分布は、白人70％、アジア人17％、黒人6％、その他の人種7％であった。 民族分布は、30％がヒスパニック系であった。

2型糖尿病患者において、ネシーナはプラセボと比較してヘモグロビンA1c（A1C）に臨床的に有意かつ統計学的に有意な改善をもたらしました。 2型糖尿病治療薬の試験によく見られるように、NESINAによるA1Cの平均的な低下は、ベースラインのA1C上昇の程度に関連しているようです。

NESINAは、プラセボと比較して、血清脂質のベースラインからの変化が同様でした。

食事と運動で血糖コントロールが不十分な患者

合計1768人の2型糖尿病患者が、食事と運動で血糖コントロールが不十分な患者におけるNESINAの有効性と安全性を評価するために3つの二重盲検試験に参加しました。

26週間の二重盲検プラセボ対照試験において、329名の患者（平均ベースラインA1C = 8%）をNESINA 12.5 mg、NESINA 25 mgまたはプラセボに1日1回無作為に割り付けました。 NESINA 25mg投与により、投与26週目にはA1Cおよび空腹時血糖値（FPG）がプラセボと比較してベースラインから統計学的に有意に改善された（表3）。 A1Cの改善は性別、年齢、ベースラインの肥満度（BMI）に影響されませんでした。

NESINAによる体重の平均変化はプラセボと同様でした。

表3: NESINA*のプラセボ対照単剤試験における26週目の血糖値パラメーター

26週間の二重盲検アクティブコントロール試験において、合計655名の患者（ベースライン平均A1C=8.8.8％）を、NESINA 25 mg単独、ピオグリタゾン30 mg単独、NESINA 12.5 mgとピオグリタゾン30 mg、NESINA 25 mgとピオグリタゾン30 mgを1日1回投与する群に無作為に割り付け、投与量を比較しました。 NESINA25 mgとピオグリタゾン30 mgの併用投与により、A1CおよびFPGはNESINA25 mg単独投与およびトピオグリタゾン30 mg単独投与と比較してベースラインから統計的に有意に改善されました（表4）。 ピオグリタゾン30mgと併用したNESINA25mg投与患者の3％、NESINA25mg単独投与患者の11％、ピオグリタゾン30mg単独投与患者の6％が血糖値改善を必要とした。

A1Cの改善は性別、年齢、ベースラインBMIに影響を受けなかった。

表4：NESINA、ピオグリタゾン、NESINAとピオグリタゾンの併用投与に関するアクティブコントロール試験における26週目の血糖値パラメーター*

26週間の二重盲検プラセボ対照試験において、食事と運動のみでコントロール不十分な患者計784人（平均ベースラインA1C = 8.8）を対象とし、NESINA、ピオグリタゾンと併用した場合の血糖値パラメーターと、平均ベースラインA1C = 8.8、ピオグリタゾンと併用している場合の血糖値パラメーターを比較した結果です。プラセボ、メトホルミン塩酸塩500mgまたはメトホルミン塩酸塩1000mg 1日2回、NESINA 12.5 mg 1日2回、NESINA 25 mg 1日1回、NESINA 12.5 mgとMetformin HCl500mgまたはMetformin HCl1000mg 1日2回の7群から1つに無作為に選択された。 両併用療法群（NESINA 12.5 mg + metformin HCl 500 mgおよびNESINA 12.5 mg + metformin HCl1000mg）では、A1CおよびFPGは、アログリプチンおよびメトホルミンを含むそれぞれの個別レジメンと比較して統計的に有意な改善を示した（Table 5）。 また、食後2時間グルコース（PPG）については、ネシーナ単独投与群およびメトホルミン単独投与群と比較して、併用投与群では改善がみられた（表5）。 NESINA 12.5 mg + metformin HCl 500 mg投与群の12.3%、NESINA 12.5 mg + metformin HCl 1000 mg投与群の2.6%、NESINA 12.5 mg投与群の17.3%、metformin HCl 500 mg投与群の22.9%、metformin HCl 1000 mg投与群の10.8%、およびプラセボ投与群の38.7%がグリセミックレスを必要としました。

表5: 2型糖尿病患者におけるNESINAとメトホルミン単剤および併用療法の26週目の血糖値パラメーター

併用療法

メトホルミンへのアドオン療法

合計2081人の2型糖尿病の患者が2つの26週間の二重盲検プラセボ対照試験に参加し、NESINAの有効性と安全性について検証した。 両試験とも、メトホルミン1日1500mg以上または最大耐容量の投与で十分なコントロールが得られない患者を対象としました。 全例に4週間の単盲検プラセボランイン期間を設けた後、無作為化割付を行った。

最初の26週間のプラセボ対照試験では、すでにメトホルミンを服用している患者（平均ベースラインA1C = 8%）527人が、NESINA 12.5 mg、NESINA 25 mgまたはプラセボに無作為に割り付けられました。 NESINA 25mgとメトホルミンの併用により、投与後26週目のA1CおよびFPGはプラセボと比較して統計学的に有意に改善されました（表6）。 A1Cの改善は、性別、年齢、ベースラインのBMI、ベースラインのメトホルミン投与量に影響されませんでした。

表6：メトホルミンにネシーナを追加投与するプラセボ対照試験における26週目の血糖値*

26週間の二重盲検プラセボ対照試験において、すでにメトホルミン投与中の患者1554名（平均ベースラインA1C=8.0）が対象となり、ネシーナはメトホルミンに追加投与することで血糖値を上昇させることに成功しました（表6）。プラセボ、NESINA 12.5 mgまたは25 mg単独、ピオグリタゾン15 mg、30 mgまたは45 mg単独、NESINA 12.5 mgまたは25 mgとピオグリタゾン15 mg、30 mgまたは45 mgとの併用。 ネシーナとピオグリタゾンの併用により、メトホルミン投与に追加した場合、A1CとFPGはプラセボ、ネシーナ単独、ピオグリタゾン単独と比較して統計学的に有意に改善されました（表7、図3）。 また、投与26週目におけるベースラインからのA1Cの改善は、NESINA単剤とピオグリタゾン単剤（15mg、30mg、45mg）間で同等であった。 ピオグリタゾン15mg、30mg、45mgと併用したNESINA 25mg投与患者の4%、5%、2%、プラセボ投与患者の33%、NESINA 25mg投与患者の13%、ピオグリタゾン15mg、30mg、45mg単独投与患者の10%、15%、9%が血糖降下を必要とし、NESINA 25mg投与患者は血糖値上昇を抑制しました。

A1Cの改善は性別、年齢、ベースラインBMIの影響を受けませんでした。

体重の平均増加量はピオグリタゾン単独投与とNESINA併用投与の間で同程度でした。

表7：NESINA、ピオグリタゾン、NESINAとピオグリタゾンを併用した26週間投与の試験におけるメトホルミン*

図3: ネシーナとピオグリタゾン単剤およびネシーナとピオグリタゾンの併用によるメトホルミンへの添加時の26週目のA1Cのベースラインからの変化

Add-On Therapy To A Thiazolidinedione

26週間の試験で、NesinaとPioglitazone単剤とNESINAとPioglitazone併用時の26週目のA1Cは、ベースラインからの変化となった。 プラセボ対照試験において、チアゾリジン系薬剤単独またはメトホルミンやスルホニル尿素（10mg）との併用でコントロール不良の患者493名（ベースラインの平均A1C＝8％）を対象に、NESINA 12.0を無作為に割り付け投与しました。5mg、NESINA 25mgまたはプラセボを投与した。 無作為化前にメトホルミン（中央値：2000mg）またはスルホニル尿素（中央値：10mg）による治療を受けていた患者には、治療期間中、ピオグリタゾンの安定量（中央値：30mg）が維持された。 無作為化に先立ち、全例に4週間の単盲検プラセボランイン期間を設けた。

ピオグリタゾン療法にネシーナ25mg1日1回を追加したところ、26週目のA1CおよびFPGはプラセボと比較してベースラインから統計的に有意に改善されました（表8）。 A1Cの改善は、性別、年齢、ベースラインのBMI、ベースラインのピオグリタゾン投与量に影響されませんでした。

メトホルミンまたはスルホニル尿素の併用療法（プラセボ-0.2%対NESINA-0.9%）またはピオグリタゾンの単独療法（プラセボ0%対NESINA-0.52%）にかかわらず、NESINAでは臨床的に意味のあるA1C低下がプラセボと比較し観察されました。

表8：ピオグリタゾンのアドオン療法としてのネシーナの26週間プラセボ対照試験における血糖値パラメーター*

ピオグリタゾンとメトフォルミンのアドオン併用療法

52週間のアクティブコンパレータ試験において、コントロール不十分（ベースライン平均A1C = 8.)の患者803名が、プラセボとネシーナを併用し、血糖値パラメーターを測定しました。2%）の患者を対象に、4週間の単盲検プラセボランイン期間の後、ネシーナ25mgの追加投与またはピオグリタゾン30mgから45mgへの漸増投与のいずれかに無作為に割り付けた。 患者は安定した用量のメトホルミン（中央値＝1700mg）を投与されたまま維持された。 ピオグリタゾンおよびメトホルミンとの併用療法において、ネシーナ25mgは、第26週および第52週において、ピオグリタゾンの30mgから45mgへの漸増と比較してA1CおよびFPGの低下において統計的に優れていた（表9、52週のみ結果を示す）。 A1Cの改善は、性別、年齢、人種、ベースラインのBMIによる影響を受けませんでした。

表9：メトホルミンとピオグリタゾンの併用療法としてのネシーナの52週間有効性対照試験における血糖値パラメーター*

スルホニル尿素へのアドオン療法

26週間のプラセボ対照試験において、合計500人のスルホニル尿素で十分にコントロールできない患者（平均ベースラインA1C = 8.)が、NESINAでコントロールすることにより、血糖値は改善されました。1%）をNESINA 12.5mg、NESINA 25mgまたはプラセボ群に無作為に割り付けた。 治療期間中、患者はグリブリドの安定した用量（中央値＝10mg）を維持した。 無作為化前に4週間の単盲検プラセボ投与が行われた。 治療期間26週間において、事前に設定した高血糖目標を達成できなかった患者には血糖降下療法が行われました。

グリブリド療法にNESINA 25mgを追加したところ、プラセボと比較して26週目のA1Cがベースラインから統計的に有意に改善しました（Table 10）。 FPGの改善は、プラセボと比較して統計的に有意ではありませんでした。 A1Cの改善は性別、年齢、ベースラインのBMI、ベースラインのグリブリド量に影響されませんでした。

グリブリドとの併用投与時の平均体重変化はNESINAとプラセボの間で同様でした。

表10: NESINAをグリブリドにアドオンする26週間のプラセボ対照試験における血糖値パラメーター*

インスリンにアドオン

26週間のプラセボ対照試験において、インスリン単独（42％）またはメトホルミンとの併用（58％）でコントロール不十分な患者計390人（ベースラインの平均A1C = 9.)が、NESINAをグリブリドにアドオンすることで血糖値が低下することが示されました。3％）を、NESINA12.5mg、NESINA25mgまたはプラセボ群に無作為に割り付けた。 患者は無作為化後もインスリン治療（中央値＝55IU）を継続し、無作為化前にインスリンとメトホルミンの併用治療（中央値＝1700mg）を受けていた患者は治療期間中も併用療法を継続しました。 26週間の治療期間中、事前に設定した高血糖目標を達成できなかった患者には血糖降下療法が行われました。

インスリン療法にNESINA 25mg1日1回を追加したところ、26週目のA1CとFPGはプラセボと比較してベースラインから統計的に有意に改善しました(表11)。 A1Cの改善は、性別、年齢、ベースラインBMI、ベースラインインスリン量に影響されませんでした。 メトホルミンとインスリンの併用療法（プラセボ：-0.2%、ネシーナ：-0.8%）、インスリン単独療法（プラセボ：0.1%、ネシーナ：-0.7%）のいずれにおいても、ネシーナはプラセボと比較して臨床的に意義あるA1C低下を観察された

インスリンとネシーナが同時に投与されても平均体重増加率は同等であり、ネシーナとプラセボでは、インスリンの併用によりA1Cの低下が見られた。

表11: ネシナをインスリンに追加投与する26週間のプラセボ対照試験における血糖値パラメーター*

Cardiovascular Safety Trial

ネシナの心血管リスクを評価するために無作為二重盲検、プラセボ対照心血管アウトカム試験（EXAMINE）が実施されました。 本試験では、糖尿病および動脈硬化性血管疾患（ASCVD）の標準治療薬にNESINA（N=2701）とプラセボ（N=2679）を追加した場合の主要有害心血管イベント（MACE）リスクが比較されました。 ベースライン時に血糖コントロールが不十分で（例：HbA1c＜7731＞6.5％）、ランダム化の15～90日前に急性冠症候群イベント（例：入院を要する急性心筋梗塞または不安定狭心症）による入院歴のある成人2型糖尿病患者を対象としました。 NESINAの投与量は、用法・用量に関する勧告に基づき、ベースライン時の推定腎機能に基づいて決定されました。 急性冠症候群の発生から無作為化までの平均期間は約48日であった

対象者の平均年齢は61歳であった。 ほとんどの患者は男性（68％）、白人（73％）であり、米国外から募集された（86％）。 アジア人と黒人の患者数はそれぞれ20％と4％であった。 無作為化時点で、患者は約9年間2型糖尿病と診断されており、87％が心筋梗塞の既往があり、14％が現在喫煙者であった。 高血圧（83％）および腎障害（27％、eGFR 60 ml/min/1.73 m²以下）が併存していた。 糖尿病治療薬（例：メトホルミン73％、スルホニル尿素54％、インスリン41％）およびASCVD治療薬（例：スタチン94％、アスピリン93％、レニン-アンジオテンシン系遮断薬88％、β遮断薬87％）はベースラインでNESINAとプラセボで差がみられなかった。 EXAMINEの主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の複合と定義されるMACEが初めて発生するまでの時間でした。 本試験は、MACEのハザード比のリスクマージンを1.3として事前に規定した上で、除外するようにデザインされている。

表12は、主要評価項目であるMACE複合エンドポイントおよび各要素の主要評価項目への寄与を示したものである。 表12：EXAMINEでMACEを発症した患者

治療群別の主要MACE複合エンドポイント初回発症までのKaplan-Meier法による累積イベント確率は図4に示すとおりであった。 プラセボとNESINAの曲線は、試験期間を通じて重複している。 MACEの発生率は、両群とも無作為化後最初の60日間で最も高く（100PY当たり14.8MACE）、60日目から最初の年の終わりまで減少し（100PY当たり8.4）、追跡1年後に最も低く（100PY当たり5.2）なっていることが確認された。

図4: EXAMINEにおけるMACEの観察累積率

全死因死亡率は治療群間で同様で、NESINAに無作為に割り付けられた患者では153人（100PY当たり3.6人）が、プラセボに割り付けられた患者では173人（100PY当たり4.1人）が報告されました。 NESINA投与群では112例（100PY当たり2.9例）、プラセボ投与群では130例（100PY当たり3.5例）の死亡が心血管死と判定された

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