そうであれば、普通の慢性膵炎にもAIPの進行期が含まれている可能性があります。 このことは、臨床的改善後も60％以上の患者で血清IgG4が上昇したままであるという観察からも支持される(19)。 そこで、通常の慢性膵炎がAIPの進行期を含むかどうかを明らかにするために、AIPの概念が最初に提唱された1995年以前に診断された慢性膵炎患者175名の血清IgG4値を測定したところ、AIPの進行期であることが判明した。 血清IgG4濃度の高値は、通常の慢性膵炎患者の7.4％に認められ、AIPの進行期が通常の慢性膵炎の発症につながる可能性が示唆されました（21）。 同様に、韓国の普通型慢性膵炎患者の血清では、11.9％に血清IgG4が上昇していた(2)。 フランスの研究では、AIP患者の1/3以上が診断後3年以内に膵臓の画像異常（萎縮、石灰化、管不整、機能不全）を発症していることが示された(28)。 最後に、AIPの剖検例では、豊富なリンパ形質細胞浸潤、IgG4保有形質細胞浸潤、閉塞性静脈炎という典型的なAIP所見ではなく、慢性膵炎に類似した病理所見を示した(25).

膵石形成

慢性膵炎の特徴としては、外分泌・内分泌機能障害の臨床所見、実質や管内の膵石症、不整脈MPD拡張の画像所見、尖圭や管細胞の消失、線維化、結石形成の病理所見などが挙げられる。 これらの所見のうち、膵石形成は特に機能的・病理的異常とよく相関する代表的な画像所見である

AIPにおける膵石形成の有病率は様々であると報告されている。 当院（信州大学医学部附属病院）では、3年以上経過観察した69例中28例（41％）で、小結石を含む結石形成の増加またはde novoがみられた。 多変量解析により、診断時のWirsung管とSantorini管の狭窄が膵石形成の独立した危険因子であり、これが膵液の停滞と結石形成につながったと推定された(30)。 長期追跡調査では、AIP患者73人中16人（22％）が慢性期の改訂日本臨床診断基準を満たす慢性膵炎に進行していた（29）。 しかし、他の研究では、長期追跡中の膵石形成の有病率は低いことが示されている(41, 42)。 最近の多施設国際的な解析では、結石症の評価が可能な追跡画像診断を行った被験者のうち、膵臓結石はわずか7％にしか発生しなかったと推定されている(8)。 これらの矛盾を説明し、結石の形成を予防することができるかどうかを理解するために、さらなる研究が必要である。 そこで、信州大学医学部附属病院で1年以上経過観察されたAIP患者84名のカルテを検討し、再発の頻度と分布を明らかにした。 84名中28名（33％）が合計60回の再発を経験し、その内訳は自己免疫性膵炎（n＝26回）、硬化性胆管炎（n＝18回）、涙腺・唾液腺病変（n＝5回）、後腹膜線維化（n＝4回）であった。 再発の72％は，副腎皮質ステロイド治療の維持期で発生した． 診断時のマーカーは再発を有意に予測するものではなかったが、非再発群に比べ再発群ではIgGと免疫複合体が上昇する傾向があった。 臨床経過観察中、膵臓結石の発生は、非再発群（13人、23％）に比べ、再発群（14人、50％）でより頻繁であった。 AIP患者の3分の1が膵臓結石を発症したことになる。 423>

既報のシリーズでは、AIPの再発率は30%から50%とほぼ同じであった(9, 16, 24, 26, 40, 43)。 再発した患者は一般的に1、2回のエピソードを経験したが、中には何度も再発を経験した患者もいた。 副腎皮質ステロイドは、AIPの寛解率を有意に高め、再発率を低下させることが報告されている(16, 26)。 従って、副腎皮質ステロイド療法は、現在、AIPの寛解導入のための標準的な治療法と考えられています(13)。 AIPの一部の患者では自然寛解がみられますが、これらの患者は通常、副腎皮質ステロイド療法の良い候補者です(9, 13, 16, 24, 26)。 日本版コンセンサス・ガイドラインでは、閉塞性黄疸、腹痛、背部痛などの症状と、症候性膵外病変の存在が、AIP患者における副腎皮質ステロイド治療の適応とされています(15)。 AIPはIgG4関連疾患の膵臓症状であるため、疾患再発時にはIgG4関連疾患の他の症状が見られることがあります（23、38）。 膵臓病変に加え、硬化性胆管炎、涙腺/唾液腺病変、後腹膜線維化、間質性肺炎などがよくみられる症状です(8, 24)。 これらの病変はまた、コルチコステロイド療法によく反応する。 我々の研究集団では、1回目、2回目、3回目の再発は、ステロイド治療後の中央値で33ヶ月、66ヶ月、122ヶ月に起こり、再発の72％は維持療法期に起こっている。 他の研究では、再発は一般的に診断後3年以内に起こることが示されています(26)。 再発を起こした人のうち、56％は1年以内に再発し、92％はステロイド治療開始から3年以内に再発した(16)。 本研究での再発は、ほとんどが副腎皮質ステロイドの維持療法中に起こっていますが、維持療法中のAIP患者の再発率は23％で、維持療法を中止した患者（34％）より有意に低くなっています（16）。 日本版AIP管理ガイドラインでは、再発予防のために維持療法（2.5〜5mg/日）が推奨されており、血清学的・放射線学的に改善した症例では少なくとも3年以内に維持療法の中止を計画すべきとされています(15)。

これまでの研究で、近位胆道への浸潤、びまん性膵腫大、黄疸、IgG4、免疫複合体、可溶性IL2受容体、補体など診断時の種々の因子が再発の予測因子として示されている（9、21、24、26、41）。 また，特異的なHLA抗原がAIPの再発を予測することが報告されており，HLA DQβ1の57位のaspartic acidの置換が自己免疫性膵炎の再発に影響すると報告されている(35)． 我々は，血清中のIgG4と免疫複合体の上昇が，再発の臨床症状に先行することを報告した（18）． したがって，経過観察期間中のIgG，IgG4，免疫複合体の連続測定は，再発の予測に有用であると考えられる（13，18，21）

膵臓外科切除後の再発

最近，Detlefsen et al. は，膵臓の外科的切除を行ったAIP患者51例中21例（41.2％）が長期追跡中に再発し，再発部位は膵臓（n＝8）および膵外胆管（n＝7）であったと報告した（3）。 再発率や部位は非切除群とほぼ同じであった。 423＞ ＜93＞膵外分泌機能＜423＞ ＜93＞AIPは急性炎症期の83％～88％に外分泌機能障害を伴う（11，13，14，34）。 副腎皮質ステロイド治療後、慢性期には、ほとんどの患者で外分泌機能障害は消失する。 しかし、一部の患者では外分泌機能障害が持続するか、長期間の経過観察中に発症することがあり、これは慢性膵炎への移行と関連している可能性がある（42）。 内分泌機能障害、特に糖尿病は外分泌機能障害と同様、副腎皮質ステロイド治療により改善することが多い(9, 31, 34, 42)。 Miyamotoらは、副腎皮質ステロイド治療3年後のAIP患者16人中10人（63％）で糖尿病が改善したと報告しており、副腎皮質ステロイド治療はAIPの糖尿病治療に有効であることが多い（31歳）。 しかし、副腎皮質ステロイド療法は、特に高齢者では血糖コントロールを悪化させることがあるため、慎重な投与が必要である(33)。 伊藤らは、インスリン治療を受けたAIP患者50人中10人が低血糖発作を経験したと報告しており、インスリン治療実施時の警戒が必要であることを示唆している(12)。 糖尿病を有するAIP患者の1/3は、AIP発症時に糖尿病を患っており、これらの患者は糖尿病の家族歴を有することが多く、栄養状態も不良であった。 AIP患者の半数はAIP発症時に糖尿病と診断されているが、副腎皮質ホルモン治療後も糖尿病が継続している患者は10％に過ぎない（12、33）。

AIPと膵臓癌や他の悪性腫瘍の合併

慢性膵炎は膵臓癌発生の危険因子と考えられている（27）。 したがって、AIPが慢性膵炎に進行すると、膵臓がんを合併する可能性もある。 日本の調査では、慢性膵炎患者の平均寿命は、男性で11年、女性で17年、一般人口より短いことが示された。 主な死因は悪性腫瘍で，胆管癌と膵臓癌の標準死亡率がそれぞれ3.44と7.84と非常に高いことが示された． 副腎皮質ホルモン療法による免疫不全や膵臓の慢性炎症が悪性腫瘍の発生に寄与している可能性がある。

膵臓癌に合併したAIPの報告は過去にいくつかある（4，5，10，32，44）。 AIPに合併した膵臓癌の特徴としては，通常の膵臓癌と比較して体部や尾部に多く発生すること(15)，慢性膵炎と比較してAIP診断後の発生時期が早いことが挙げられる。 423>

AIPは高齢者に多く発症することから、免疫監視システムの欠損が発症に関与し、それが膵臓がん以外の様々な悪性腫瘍の発症に関与している可能性がある(37)。 また、AIP以外にもIgG4関連疾患は悪性腫瘍を高度に合併することが報告されている（45）。 AIPやIgG4関連疾患の臨床経過観察においては，悪性腫瘍の発生に注意することが望ましいが，真のリスクや最も適切ながんサーベイランスの方法を明らかにするためには，さらなる研究が必要である＜423＞＜93＞2型AIPの長期予後・転帰は十分に明らかにされていない。 この2つの亜型は組織型により決定的に区別される（自己免疫性膵炎の組織型参照）。 2型AIPは1型AIPに比べ若年で、1型AIPにみられるような男性の偏りはなく、血清IgG4上昇や他臓器病変は認めにくい(39)。 多施設共同解析によると、診断時の平均年齢は1型61.4歳、2型39.9歳であり、男性の割合は1型77％、2型55％であった。 また、アジア諸国では欧米諸国と比較して2型AIPの割合が少なかった(8)。

急性期における2型AIPの画像所見は、膵腫大やMPDの不整狭窄など1型と類似しているように見えるが、2型AIPでは膵腫大やMPD狭窄は認められなかった。 1型AIPと同様に、2型AIPの患者も副腎皮質ホルモン療法に良好に反応する。 しかし、2型AIPの再発率は1型よりも有意に低く、再発部位は膵臓に限られていた。 また、2型AIPでは経過観察中に膵臓結石はほとんど発見されず、2型AIPが進行することは稀であることが示唆された(8)。 しかし、別の研究では、2型AIPの患者さんの転帰は、1型AIPで有意に高かった糖尿病を除いて、1型AIPの患者さんと差がないことが示されています(28)。 したがって、2型AIPの長期予後と転帰をより明確にするためにさらなる研究が必要である。

まとめ

1型AIPは慢性の再発性疾患である。 急性炎症期は副腎皮質ホルモン療法に非常に反応するが、いくつかの長期的な合併症が発症する可能性がある。 急性期には内分泌および外分泌の膵機能障害がより典型的にみられます。 これらは副腎皮質ステロイド療法で消失することもありますが、その後、膵臓が萎縮した時に発生します。 疾患の再発は一般的で、膵臓、胆道、またはIgG4-RDに関連する他の遠隔部位に発症することがあります。 経過観察中に前駆症状や活動性マーカーを注意深く観察し、副腎皮質ホルモン療法による早期介入を行うことで、疾患再発による罹患率を抑えることができる可能性があります。 膵管結石は、再発性疾患の患者さんで発生する可能性が高いです。 膵臓癌の発症リスクは理論的には高いとされていますが、実際のリスクは十分に解明されていません。 一方、2型AIPでは、再発や長期にわたる合併症はまれです

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