La hiperglucemia también activa específicamente el metabolismo de los polioles con la consiguiente disminución de la actividad de la Na+/K+-ATPasa en las células epiteliales del conducto pancreático . Además, Tingstedt et al. descubrieron que la proteína del gen regenerador (REG) I-alfa se expresaba preferentemente en tejidos y células cancerosas de pacientes de CP con diabetes, y que la sobreexpresión de esta proteína daba lugar a una aceleración de la proliferación celular y, en consecuencia, al crecimiento del tumor in vitro e in vivo . Además, la concentración de glucosa puede ser un factor importante en la proliferación de las células del cáncer de mama, y la prevalencia del cáncer de mama es elevada en las pacientes diabéticas. Se evaluaron los efectos de la glucosa en la proliferación de células de cáncer de mama examinando el tiempo de duplicación celular, la síntesis de ADN, el nivel de proteínas relacionadas con el ciclo celular, la expresión de la isoenzima de la proteína quinasa C (PKC) y se determinaron los subtipos de receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) tras la exposición a la glucosa en concentraciones normales (5,5 mM) y altas (25 mM) en células de cáncer de mama humano MCF-7. En las células MCF-7, la glucosa elevada estimuló la proliferación celular, como lo demuestra el aumento de la síntesis de ADN y la expresión de cdk2 y ciclina D1. Los niveles de proteína PKC-α, PPARγ y PPARα se incrementaron tras el tratamiento con glucosa elevada en las células MCF-7 sensibles a los fármacos. Estos resultados sugieren que la hiperglucemia aumenta la proliferación de las células de cáncer de mama mediante la aceleración de la progresión del ciclo celular con la regulación al alza de cdk2 y ciclina D1. Además, nuestro grupo investigó los efectos de la proliferación celular del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) y la expresión de su receptor tirosina quinasa RET en las células BxPC-3 y MIA PaCa-2 con la exposición a diferentes concentraciones de glucosa . La proliferación de las líneas celulares BxPC-3 y MIA PaCa-2 se vio afectada por la glucosa de forma dependiente de la concentración. Se detectó la expresión definitiva de GDNF y RET en ambas líneas celulares. La concentración de glucosa pudo alterar la expresión de GDNF y RET de manera dependiente de la concentración, en correspondencia con una alteración de la proliferación celular. El aumento de la interacción ligando-receptor de GDNF y RET podría participar en la progresión del cáncer inducida por la glucosa (Figura 2). Además, demostramos que la capacidad proliferativa de las células BxPC-3 y Panc-1 se vio incrementada por la glucosa alta de forma dependiente de la concentración. Además, se detectó el efecto promotor de los niveles elevados de glucosa sobre la transcripción y la secreción de EGF, pero no sobre sus receptores, en estas líneas celulares de CP mediante un anticuerpo neutralizador de EGF y RT-PCR. Además, la transactivación del EGFR es inducida por niveles elevados de glucosa de forma dependiente de la concentración y del tiempo en las células de CP en presencia de un anticuerpo neutralizador del EGF. Estos resultados sugieren que los niveles elevados de glucosa promueven la proliferación de las células de CP a través de la inducción de la expresión del EGF y la transactivación del EGFR.

3. Hiperglucemia y apoptosis de las células cancerosas

La apoptosis, un proceso regulado genéticamente que es esencial para mantener la homeostasis individual, está fuera de control en el cáncer. La resistencia a la apoptosis es uno de los sellos distintivos de la célula cancerosa . La condición de alta glucosa es fácil de inducir la apoptosis en las células normales . Sin embargo, el metabolismo de la glucosa protege a las células cancerosas de la apoptosis mediada por el citocromo C.

Estudios in vitro recientes sugieren que un mecanismo importante para el aumento del metabolismo de la glucosa en las células de carcinoma implica la sobreexpresión de transportadores transmembrana de glucosa. También se han encontrado cambios en el metabolismo de la glucosa en muchos tumores, lo que provoca un aumento de la producción de lactato . El aumento del lactato en las células cancerosas indica un cambio en el metabolismo de la glucosa, que pasa de la utilización aeróbica a la anaeróbica, descrita por primera vez por Warburg (1956). La biología molecular moderna ha llevado a un renacimiento del efecto Warburg . Un aumento permanente de la utilización anaeróbica de la glucosa en los tumores primarios es una característica de las células tumorales más agresivas . La reducción de la respiración mitocondrial y el aumento de la conversión de glucosa en lactato, junto con el aumento de la secreción de lactato, se asocian con la acidificación de un tumor y su entorno. Esta condición se convierte en una ventaja para las células tumorales con resistencia a la acidosis, tal y como se observa en el aumento de la actividad del transportador de H+ (por ejemplo, el intercambiador Na+/H+) . Sin embargo, en los tejidos no malignos, un microambiente ácido es normalmente tóxico para las células de los mamíferos, lo que suele provocar la apoptosis a través de la activación de las caspasas.

La metformina, un fármaco antidiabético oral de la clase de las biguanidas, es el fármaco de primera línea de elección para el tratamiento de la DM2. Los efectos promotores de la apoptosis de la metformina en diferentes tipos de cáncer (por ejemplo, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón) mediante el aumento de los genes apoptóticos han sido demostrados previamente . Sin embargo, la apoptosis de las células cancerosas inducida por la metformina se evitó en condiciones de alta glucosa en un modelo de tumor mamario inducido por carcinógenos en roedores. Estos datos indican que la hiperglucemia puede proteger a las células cancerosas del proceso de apoptosis y, por lo tanto, el fracaso en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa puede promover un fenotipo de cáncer más agresivo.

4. Hiperglucemia y metástasis de células cancerosas

La metástasis, que se considera un paso vital en la progresión del cáncer, plantea el mayor problema para el tratamiento del cáncer y es la principal causa de las muertes asociadas al cáncer. Los estudios epidemiológicos demostraron que la metástasis a distancia es responsable de casi el 90% de las muertes por cáncer.

Desde que se investiga la metástasis, se han sugerido modelos y conceptos sobre el funcionamiento del proceso de la enfermedad metastásica. Entre ellas se encuentra la hipótesis de la “semilla y el suelo”, en la que una población de células tumorales se concibe como semillas que requieren un microambiente orgánico adecuado, denominado “suelo”, para sobrevivir fuera del tumor primario y crecer como metástasis . En el emplazamiento del tumor primario, las células cancerosas reordenadas se transforman en un fenotipo invasivo para penetrar en el estroma tumoral y entrar en la circulación sanguínea o en el sistema linfático a través de la intravasación. En las lesiones secundarias, debe establecerse entonces un nicho premetastásico cómodo para las “semillas” viajeras que forman macrometástasis.

Estudios recientes revelaron que la hiperglucemia está asociada a la metástasis y podría contribuir a la reingeniería de las células cancerosas en las lesiones primarias. Un estudio epidemiológico demostró que, en los pacientes con cáncer con DM2 o hiperglucemia, la proporción de recidiva tumoral, metástasis o desenlace fatal es mayor que en los pacientes sin enfermedad metabólica . Además, la metformina, el fármaco antidiabético más utilizado, inhibe la migración y la invasión de las células atenuando la función de las células madre del cáncer (CSC) mediada por la desregulación de los miRNAs, incluidos let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b y miR-200c, que suelen perderse en el CP . Además, el tratamiento con metformina también regula el fenotipo de las células madre del cáncer de mama CD44+/CD24- al disminuir la expresión de factores clave de EMT, incluyendo los factores de transcripción ZEB, Twist y Slug y la citoquina TGF-beta .

Vairaktaris et al. investigaron las bases moleculares de la asociación entre el cáncer oral y la diabetes (tipo I) en un modelo de rata inducido por una única inyección intraperitoneal de estreptozotocina disuelta en tampón salino . Este grupo observó que, aunque la expresión de la transformación E26 específica-1 (ets-1) se observaba en ratas diabéticas y normales, su expresión era mayor en las ratas diabéticas que en las normales en las diferentes etapas del cáncer. Es ampliamente reconocido que ets-1 codifica un factor de transcripción que está implicado en la regulación transcripcional de varios genes implicados en la invasión tumoral y la metástasis, como la colagenasa I, la estromelisina y el activador del plasminógeno de la uroquinasa . Ets-1 ha sido implicado en el carcinoma oral de células escamosas (OSCC), y los niveles de ets-1 parecen estar bien correlacionados con el grado de invasión y metástasis.

En los últimos años, la transición epitelial-mesenquimal (EMT) ha recibido suficiente atención en la metástasis. Las células cancerosas que experimentan la EMT obtienen propiedades invasivas y se introducen en el tejido circundante, lo que conduce a la creación de un microambiente adecuado para la proliferación del cáncer y la metástasis . Se han acumulado datos y estudios que examinan la relación entre la EMT y la hiperglucemia, centrándose principalmente en la lesión renal diabética, la enfermedad vascular diabética y la diálisis peritoneal. Lamentablemente, se ha prestado poca atención al papel de la hiperglucemia en la inducción del fenotipo EMT de las células cancerosas. Nuestros resultados demostraron que la glucosa elevada podría aumentar la producción de ROS en las líneas celulares de CP BxPC-3 y Panc-1, lo que conduce además a la motilidad e invasividad celular . Nuestra hipótesis es que la hiperglucemia facilita la metástasis del CP mediante la inducción de la EMT y la destrucción vascular a través del estrés oxidativo.

5. Hiperglucemia e invasión perineural en el cáncer

La invasión perineural (IPN) se define como la presencia de células cancerosas dentro de los espacios epineural, perineural y endoneural de la hoja neuronal y alrededor de los nervios . La IPN es una entidad patológica distinta que puede observarse en ausencia de invasión linfática o vascular, y se asocia con un comportamiento tumoral agresivo y un peor resultado clínico. Estudios recientes han demostrado que la hiperglucemia podría facilitar la IPN en varios tipos de cáncer, especialmente en el carcinoma de páncreas.

El mecanismo de la IPN en el cáncer no está claro. Hay dos teorías destacadas que incluyen la “vía de baja resistencia”. Hay tres sitios deficientes alrededor del perineuro: cerca de la terminación del nervio, en el sitio invadido por los vasos sanguíneos presentes en los nervios, y en el sitio invadido por la fibra reticular . Muchos estudios anteriores suponen que las células tumorales crecen a lo largo del “camino de baja resistencia”, y el camino sirve como ruta para su migración a distancia . Otra posible explicación de la IPN en el CP son las interacciones de señalización recíproca. Más recientemente, los estudios han demostrado que la IPN puede implicar interacciones de señalización recíproca entre las células tumorales y los nervios. Estas células tumorales invasoras pueden haber adquirido la capacidad de responder a las señales proinvasivas dentro del medio nervioso periférico . La detección de un aumento de factores neurotróficos como el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), las moléculas de adhesión celular neural (NCAM), la glicoproteína asociada a la mielina (MAG) y las quimiocinas en los nervios intrapancreáticos y en las células tumorales, así como sus receptores en las células tumorales, ha llevado a prestar una mayor atención a estas moléculas en los últimos años . El NGF y su receptor TrkA son los más observados entre estos factores. El par receptor-ligando está sobreexpresado en líneas celulares de CP y en el perineuro de los nervios periféricos. La unión de NGF a TrkA conduce a la activación de la vía de señalización p44/42 MAPK, la promoción del crecimiento de las células cancerosas, el aumento de la invasividad y la metástasis y, finalmente, la mediación de la IPN.

Un estudio reciente de 61 tumores pancreáticos resecados utilizó la histopatología para investigar muchas secciones consecutivas de especímenes tumorales, y el estudio informó de una tasa de IPN del 86,9% (53/61) en los pacientes con CP. Los pacientes diabéticos, 93,75% (15/16), tenían una frecuencia significativamente mayor de IPN que los pacientes no diabéticos, 84,44% (38/45). Un amplio estudio retrospectivo de 544 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático resecados quirúrgicamente observó resultados similares. La diabetes o la alteración de la tolerancia a la glucosa suelen estar presentes en los pacientes con CP y se asocian a un peor pronóstico. La lesión nerviosa es una complicación bien conocida de la diabetes y se caracteriza por la neuroinflamación. La hiperglucemia en la diabetes puede causar un aumento de hasta 4 veces en los niveles neuronales de glucosa. Si existen episodios persistentes de hiperglucemia, el metabolismo intracelular de la glucosa provoca daños neuronales. Es concebible que, en condiciones de hiperglucemia, un mayor nivel de estrés oxidativo y de factores proinflamatorios provoque daños nerviosos y una respuesta inflamatoria , lo que facilita simultáneamente la proliferación, migración y metástasis de las células cancerosas . Li et al. revelaron que el daño nervioso y la regeneración se producen simultáneamente en el microambiente tumoral de los pacientes de CP con hiperglucemia; esta ocurrencia simultánea puede agravar el proceso de invasión perineural. La expresión anormal de NGF y p75 también puede estar implicada en este proceso y, posteriormente, conducir a una menor tasa de cirugía curativa . En estudios recientes, los investigadores descubrieron que la invasión nerviosa dependía de la secreción de GDNF y de la actividad de la proteína quinasa activada por mitógenos. Los coreceptores del GDNF RET y GFRα1 se expresaban en gran medida en los carcinomas pancreáticos humanos por la misma población de células . Las concentraciones de glucosa podían alterar la expresión de GDNF y RET de forma dependiente de la concentración, y la hiperglucemia podía regular al alza la interacción entre GDNF y el receptor del ligando RET.

En conclusión, la hiperglucemia podía promover la IPN en varios tipos de cáncer, en particular el carcinoma pancreático. La glucosa elevada provocó la desmielinización y la degeneración axonal de los nervios, lo que facilitó la invasión de las células cancerosas en los nervios y potenció las interacciones entre las células nerviosas y cancerosas al aumentar la expresión de citoquinas como el GDNF.

6. Hiperglucemia en la terapia del cáncer

Además de los efectos de la hiperglucemia en el comportamiento biológico de las células tumorales, se ha observado la prevalencia de la hiperglucemia transitoria durante la quimioterapia de inducción, y las pruebas existentes revelaron otro papel de la hiperglucemia en el tratamiento del tumor. Se ha demostrado que la hiperglucemia durante la quimioterapia para tumores hematológicos y sólidos se correlaciona con una mayor toxicidad; por lo tanto, parece que un mejor control glucémico durante la quimioterapia podría mejorar la toxicidad y el resultado de los pacientes con cáncer. Además, la hiperglucemia confiere resistencia a la quimioterapia para el cáncer de mama, pero no para las células no malignas, y esta resistencia se superó mediante la inhibición de la sintasa de ácidos grasos (FAS) o la producción de ceramida.

Se sabe que los pacientes con DM suelen ir acompañados de una alteración de la inmunidad innata celular, y la respuesta inmunitaria alterada puede contribuir a la ineficacia del tratamiento quimioterapéutico de los pacientes con cáncer. En los últimos años, las pruebas epidemiológicas y de laboratorio han demostrado que algunas farmacoterapias antidiabéticas tenían efectos extraordinarios para la prevención y el tratamiento del cáncer, como la metformina. Aunque algunos estudios han revelado diversos mecanismos moleculares de los agentes hipoglucemiantes y sus efectos anticancerígenos, no debemos descuidar sus efectos reductores de la glucosa durante el tratamiento del cáncer porque la mayoría de los tumores malignos están constituidos por células ávidas de glucosa. En conjunto, el control de la hiperglucemia puede tener importantes implicaciones terapéuticas para los pacientes con cáncer. Sin embargo, el papel de la hiperglucemia en la terapia del cáncer y el mecanismo exacto siguen sin estar claros; por lo tanto, se necesitan más estudios en este campo.

7. Conclusión y direcciones futuras

La evidencia creciente ha demostrado una alta incidencia para varias malignidades en pacientes con DM2. Aunque las asociaciones compartidas entre la DM2 mellitus y el cáncer se han observado durante mucho tiempo, los posibles factores subyacentes al riesgo de cáncer y a la mortalidad en esta población de alto riesgo siguen siendo inciertos. En esta revisión, discutimos los efectos de la hiperglucemia, la característica clave de la diabetes mellitus, en varios comportamientos biológicos del cáncer y en el tratamiento del cáncer. Además de proporcionar una rica nutrición para el crecimiento del tumor directamente, el nivel elevado de glucosa también podría inducir la activación de algunas vías de señalización, todas las cuales desempeñan papeles importantes en la progresión del cáncer. Por otra parte, la hiperglucemia provoca resistencia e intolerancia a la quimioterapia. Dado el amplio impacto de la hiperglucemia y la complejidad del microambiente, el efecto de la hiperglucemia en todo el sistema y en cada uno de los componentes de un microambiente tumoral no debe descuidarse al explorar la relación entre el cáncer y la diabetes mellitus. Sin embargo, las pruebas existentes indican que los tratamientos con hiperglucemia pueden tener importantes implicaciones terapéuticas en los pacientes con cáncer.

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses en relación con la publicación de este trabajo.

Contribución de los autores

Wanxing Duan y Xin Shen han contribuido a partes iguales a este trabajo.

Reconocimiento

Este trabajo ha sido apoyado por subvenciones de la Fundación Científica Nacional Natural de China (nº 81172360 a Qingyong Ma y nº 81201824 a Xuqi Li).