En este número de Diabetes Care, el Dr. Mayer Davidson propone que la prescripción de metformina para los pacientes con prediabetes es inapropiada (1). Respetuosamente, no estamos de acuerdo. La hiperglucemia es un factor de riesgo continuo de resultados adversos para la salud. Tanto el grado como la duración de la hiperglucemia se asocian con el desarrollo y la progresión de las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes (2), y el tratamiento agresivo y temprano de la hiperglucemia, tanto en la diabetes de tipo 1 como en la de tipo 2, confiere beneficios para la salud a lo largo de toda la vida (3,4). Creemos que el planteamiento de la Dra. Davidson sobre la espera vigilante, “hacer un seguimiento estrecho e introducir inmediatamente la metformina cuando su glucemia cumpla los criterios de diabetes…”, es inadecuado. Numerosos estudios han demostrado que existe un retraso de 3 a 8 años entre la aparición y el diagnóstico de la diabetes de tipo 2 (5), y que en el momento del diagnóstico hasta el 8-16% de los pacientes tienen retinopatía diabética, el 17-22% tienen microalbuminuria, y el 14-48% tienen polineuropatía periférica (6,7). Un reciente análisis epidemiológico de la diabetes de nueva aparición en el Reino Unido demostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de complicaciones microvasculares en el momento del diagnóstico entre los individuos identificados previamente con prediabetes en comparación con los que tenían una tolerancia a la glucosa normal (odds ratio ajustada de 1,76 para la retinopatía y 1,14 para la nefropatía) (8). Por lo tanto, no hay ninguna razón para negar la metformina, un tratamiento seguro, eficaz y económico para retrasar o prevenir el desarrollo de la diabetes de tipo 2, a las personas de alto riesgo. Dicho esto, hay que hacer una serie de advertencias.

En primer lugar, el Programa de Prevención de la Diabetes (DPP) y, de hecho, la mayoría de los demás ensayos importantes de prevención de la diabetes estudiaron a individuos con un riesgo extremadamente alto de progresión hacia la diabetes de tipo 2 (9). La elegibilidad requería que los sujetos tuvieran sobrepeso u obesidad y alteración de la tolerancia a la glucosa (glucosa en 2 horas tras una carga de glucosa oral de 75 g de 140-199 mg/dL) e hiperglucemia en ayunas (glucosa en ayunas de 95-125 mg/dL). Como señaló el Dr. Davidson, una serie de paneles de consenso tomaron decisiones pragmáticas para alinear criterios diagnósticos más simples y más comúnmente utilizados (HbA1c, glucosa en ayunas) con la tolerancia alterada a la glucosa definida por la prueba de tolerancia a la glucosa oral de 2 horas (1). Aunque quizás se identifique un número comparable de individuos con “prediabetes”, está bien documentado que los criterios de glucosa en ayunas y de HbA1c de la Asociación Americana de Diabetes no identifican a los mismos individuos que los criterios utilizados para la inscripción en el DPP. En comparación con el criterio estándar de oro de glucosa en 2 horas de 140-199 mg/dL, la glucosa en ayunas de 100-125 mg/dL carece de especificidad y da lugar a muchos diagnósticos falsos positivos, mientras que la HbA1c de 5,7-6,4% carece de sensibilidad y da lugar a muchos diagnósticos falsos negativos (10,11). La aplicación de un tratamiento basado en el estilo de vida o en la metformina a los individuos con menor riesgo de padecer diabetes de tipo 2 reducirá la eficacia y la rentabilidad del tratamiento y, en el caso de la metformina, puede disminuir la relación beneficio-riesgo. Un enfoque de medicina de precisión, con la terapia de metformina reservada para los individuos con alto riesgo de progresión a la diabetes tipo 2, es óptimo.

En segundo lugar, incluso dentro de la población aparentemente homogénea del estudio DPP, hubo una heterogeneidad sustancial del efecto del tratamiento. El Grupo de Investigación del DPP informó de que la metformina era más eficaz en los participantes de <60 años de edad, con un IMC ≥35 kg/m2, con mayores grados de hiperglucemia en ayunas y en mujeres con antecedentes de diabetes mellitus gestacional (12,13). Los individuos seleccionados para el tratamiento con metformina deben tener una alta probabilidad de beneficiarse. Este enfoque de la medicina de precisión, denominado “tratamiento a medida basado en el beneficio”, calcula la reducción del riesgo absoluto de un individuo como la diferencia entre el riesgo del individuo sin tratamiento y con tratamiento (14). El Grupo de Investigación del DPP desarrolló ecuaciones de riesgo que utilizan variables clínicas medidas al inicio del DPP para predecir el riesgo de progresión a diabetes y demostró que los beneficios del tratamiento con metformina se limitaban a aproximadamente la mitad del grupo de tratamiento con metformina que tenía un mayor riesgo de progresión a diabetes tipo 2 (15). Así, aunque el DPP demostró que el tratamiento con metformina funciona, centrarse únicamente en los resultados agregados del tratamiento puede llevar a la inferencia errónea de que el tratamiento con metformina proporciona los mismos beneficios a todos los que lo reciben. La medicina personalizada exige comprender la heterogeneidad de los efectos del tratamiento, lo que permite cuantificar los beneficios y los riesgos para facilitar un tratamiento a medida basado en los beneficios y garantizar que las personas seleccionadas para el tratamiento con metformina tengan probabilidades de beneficiarse.

En tercer lugar, el Dr. Davidson utiliza los datos del estudio de lavado de metformina del DPP y del Estudio de Resultados del Programa de Prevención de la Diabetes (DPPOS) para argumentar que, dado que la metformina puede no causar cambios duraderos en la fisiopatología de la prediabetes, no debería utilizarse para la prevención de la diabetes. No estamos de acuerdo con este argumento. El tratamiento antihipertensivo y el hipolipemiante son eficaces sólo mientras se mantienen. Nadie argumentaría que no deberían utilizarse porque sus efectos sobre la presión arterial y el colesterol desaparecen cuando se interrumpe el tratamiento. Las complicaciones y comorbilidades de la diabetes se producen en función del grado y la duración de la hiperglucemia. Los modelos de simulación por ordenador han demostrado que la metformina retrasa la aparición de la diabetes en 3,4 años y proporciona potencialmente una reducción absoluta del 8% en el riesgo de desarrollo de la diabetes de tipo 2 a lo largo de 30 años, reduciendo así la exposición glucémica acumulada a lo largo de la vida y, al hacerlo, retrasando o previniendo el desarrollo de complicaciones y su consiguiente disminución de la calidad de vida relacionada con la salud (16).

En cuarto lugar, el argumento del Dr. Davidson de que “el uso de la metformina… aumentaría considerablemente los costes de los medicamentos tanto para los pagadores como para muchos individuos” no está respaldado por las pruebas. La metformina es barata, y los análisis económicos del DPP y el DPPOS han demostrado que, en un análisis por intención de tratar durante 10 años, el tratamiento con metformina ahorra costes en comparación con el placebo, es decir, reduce los costes y mejora los resultados sanitarios (15). Es razonable esperar que el uso selectivo de metformina en los individuos con mayor probabilidad de beneficio produzca un ahorro de costes aún mayor.

Por último, señalamos que existe una demanda nacional de farmacoterapia para mejorar la salud. En 2018, el 70% de la población estadounidense de todos los grupos de edad declaró haber utilizado suplementos dietéticos por sus beneficios para la salud y el bienestar (17). Los ingresos de la producción de suplementos vitamínicos y nutricionales en Estados Unidos superaron los 32.000 millones de dólares en 2019 (18). Muchos de estos suplementos, incluidos la canela, el cromo, el ácido α-lipoico y el melón amargo, se comercializan específicamente para la diabetes y su prevención. Permitir la comercialización y venta de estas terapias no probadas para la prevención de la diabetes y negar a los individuos de alto riesgo la metformina, un tratamiento probado como seguro, eficaz y que ahorra costes, es un error.

En conclusión, creemos que la metformina debe utilizarse para tratar la prediabetes de forma selectiva. La eficacia, seguridad y rentabilidad del tratamiento con metformina se demostró entre individuos de muy alto riesgo. La garantía de conseguir los mismos efectos beneficiosos es más segura cuando el tratamiento con metformina se prescribe a individuos que cumplen los criterios de elegibilidad para el DPP. Reconociendo la heterogeneidad del efecto del tratamiento, el tratamiento con metformina también debería limitarse a los individuos de mayor riesgo y con más probabilidades de beneficiarse, incluidos los más jóvenes, los más obesos, los más hiperglucémicos o los que tienen antecedentes de diabetes mellitus gestacional. Rechazamos el argumento del Dr. Davidson de que no hay ningún beneficio en el tratamiento agresivo temprano de la prediabetes en personas con un riesgo muy alto de desarrollar diabetes si no se altera el proceso fisiopatológico subyacente. El uso temprano de metformina puede retrasar la aparición de una hiperglucemia manifiesta, pero a menudo no reconocida, que causa complicaciones microvasculares y neuropáticas y se asocia a un mayor riesgo cardiovascular. Al retrasar o prevenir la aparición de la diabetes, es probable que el tratamiento con metformina tenga beneficios directos sobre las complicaciones a largo plazo y la calidad de vida relacionada con la salud.

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